Inhibítory PCSK9 v manažmente pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom – efektívna liečba na dosah

PCSK9 inhibitors in the management of patients with high cardiovascular risk – effective treatment to reach

First-line therapy in secondary prevention and also in primary prevention (in keeping with lifestyle management) are statins with wide range of evidence. The current standards for the prevention of cardio-cerebrovascular diseases emphasize the importance of achieving target levels for LDL-cholesterol. Despite everything statins in clinical practice can’t meet all the goals. It is therefore no wonder that in the lipid-lowering agents still evolve new medication. The latest promise for high-risk patients (with high or very high cardiovascular risk, with homozygous or heterozygous familial hypercholesterolaemia, intolerant of statins or higher doses of statins) are human monoclonal antibodies against PCSK 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9). The results of clinical trials from large-scale programs are groundbreaking. Their importance is comparable to the results of 4S study with simvastatin, which was the first in 1994 demonstrated the benefit of statins in secondary prevention. In the near future we will have in clinical practice available alirocumab (Praluent) and evolocumab (Repatha). Despite all this enthusiasm, however, we have to wait for the results of long term studies with morbidity-mortality endpoints (ODYSSEY- OUTCOMES and FOURIER).

Key words:
alirocumab – evolocumab – ODYSSEY – PCSK9-i – PROFICIO

Autori: Ľubomíra Fábryová
Pôsobisko autorov: Špecializovaná lipidologická ambulancia, MED PED centrum, Bratislava ; Metabol KLINIK s. r. o., Ambulancia pre diabetológiu, poruchy látkovej premeny a výživy
Vyšlo v časopise: AtheroRev 2016; 1(1): 42-48
Kategória: Přehledové práce

Súhrn

Súčasné štandardy prevencie kardio-cerebrovaskulárnych ochorení zdôrazňujú dôležitosť dosahovania cieľových hodnôt pre LDL-cholesterol. Liečbou prvej línie, popri dodržiavaní režimových opatrení, v sekundárnej prevencii, ale aj primárnej prevencii, sú statíny so širokou škálou dôkazov. Napriek uvedenému statíny v klinickej praxi nedokážu splniť všetky ciele. Nie je preto divom, že v oblasti hypolipidemík stále dochádza k vývoju nových medikamentov. Najnovším prísľubom pre vysokorizikových pacientov (s vysokým alebo veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom, s homozygotnou alebo heterozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie, netolerujúcich statíny alebo vyššie dávky statínov) sú humánne monoklonálne protilátky proti PCSK 9 (proprotein konvertáza subtilizin/kexin typ 9). Výsledky klinických štúdií z rozsiahlych programov sú prelomové. Ich význam je porovnateľný s významom výsledkov štúdie 4S so simvastatínom, ktorá ako prvá v roku 1994 preukázala benefit statínov v sekundárnej prevencii. V blízkej budúcnosti budeme mať v klinickej praxi k dispozícii alirokumab (Praluent) a evolokumab (Repatha). Napriek všetkému entuziazmu si však budeme musieť počkať na výsledky dlhodobých štúdií zameraných na morbiditno-mortalitné endpointy (ODYSSEY-OUTCOMES a FOURIER).

Kľúčové slová:
alirokumab – evolokumab – ODYSSEY – PCSK9-i – PROFICIO

Úvod

Výsledky epidemiologických intervenčných štúdií jednoznačne dokázali, že zníženie LDL-cholesterolu (LDL-C) vedie k poklesu výskytu kardiovaskulárnych (KV) príhod, KV-mortality a dokonca aj celkovej mortality. Základom liečby dyslipidémií stále ostáva zmena životných návykov (diétne opatrenia, zvýšenie fyzickej aktivity, nefajčenie). Prvolíniovou liečbou sa stali statíny (inhibítory 3-HMG-CoA reduktázy), ktoré dramaticky zmenili terapeutické postupy, ale najmä prognózu, kvalitu a aj dĺžku života našich pacientov [1–4]. Klinická prax nám však ukazuje, že prevenciu aterosklerózy a kardio-cerebrovaskulárnych ochorení nemôžeme pri liečbe porúch metabolizmu lipidov zjednodušovať iba na podanie najvyššej dávky statínov (alebo najvyššej tolerovanej dávky statínov) [5].

Donedávna nám chýbali „tvrdé údaje“, ktoré by potvrdzovali schopnosť nestatínových hypolipidemík pozitívne ovplyvniť výskyt KV-príhod s poklesom KV-rizika. Dnes máme k dispozícii výsledky výnimočnej štúdie IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Výsledky potvrdili hypotézu a dôveru v logický priebeh, že ďalšie znižovanie LDL-C pri kombinačnej hypolipidemickej liečbe (statín s nestatínovým hypolipidemikom) vedie k ďalšiemu poklesu LDL-C s ďalším poklesom KV-rizika. Výsledky štúdie podporili LDL-hypotézu rozvoja aterosklerózy ako aj platnosť „čím nižšie, tým lepšie“ [6].

Avšak v súčasnosti až tri štvrtiny vysokorizikových pacientov (napriek intenzifikovanej statínovej liečbe alebo kombinačnej liečbe statínu s nestatínovým hypolipidemikom) dostanú a zomrú na závažnú kardio-cerebrovaskulárnu príhodu aj vtedy, keď u nich dosiahneme požadované cieľové hodnoty pre LDL-C. Tento fakt bol pomenovaný ako reziduálne kardiovaskulárne riziko a predstavuje závažný problém v súčasnosti, nakoľko aj napriek modernej farmakoterapii je stále neúmerne vysoké [7,8].

Z tohoto dôvodu sa neustále hľadajú ďalšie nové účinnejšie hypolipidemiká s možnosťou ďalej ovplyvniť hladiny LDL-C, či už v kombinačnej liečbe so statínom, nestatínovými hypolipidemikami alebo aj v monoterapii.

Vzhľadom na vyššie uvedené nie je divom, že v tejto oblasti stále dochádza k vývoju nových medikamentov. Najnovším prísľubom pre vysokorizikových pacientov (s vysokým alebo veľmi vysokým KV-rizikom, s homozygotnou alebo heterozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie (FH), pacientov netolerujúcich statíny alebo vyššie dávky statínov) sú humánne monoklonálne protilátky (mAbs) proti PCSK 9 (proprotein konvertáza subtilizin/kexin typ 9), nazývané aj inhibítory PCSK9 (PCSK9-i) [9,10].

V Európe aj v USA prešli registračnými konaniami liekových agentúr prvé dva inhibítory PCSK9: alirokumab (Praluent, Sanofi) i evolokumab (Repatha, Amgen).

Vzťah PCSK9 ku hladinám LDL-cholesterolu

Vzťah PCSK9 ku metabolizmu cholesterolu bol objavený na základe súhry viacerých náhod. Abidafel et al zistili, že mutácie PCSK9 zohrávajú dôležitú úlohu v ovplyvnení hladín LDL-C a následne aj v ovplyvnení KV-rizika [11].

Proteín PCSK9 je kódovaný génom PCSK9, v klinickej praxi rozoznávame 2 typy mutácií v tomto gene. Mutácie so zvýšenou aktivitou PCSK9 tzv. gain of function (GOF) mutácie spojené s vysokými hladinami LDL-C a mutácie so zníženou aktivitou PCSK9, tzv. loss of function (LOF). LOF mutácie sa vyskytujú asi v 1–3 % populácie a sú spojené s nízkymi plazmatickými koncentráciami LDL-C a nízkou incidenciou koronárnych príhod [11,12].

Pečeňové bunky syntetizujú solubilný zymogén, ktorý je po autokatalýze v endoplazmatickom retikule sekreovaný do plazmy ako funkčný PCSK9. PCSK9 sa viaže na EGF-A (epidermal growth factor-like repeat A) doménu LDL-receptora (LDL-R) na povrchu hepatocytu. Následne dochádza ku internalizácii komplexu LDL-častica/LDL-receptor/PCSK9 do pečeňovej bunky. V hepatocyte po disociácii LDL-častice, komplex LDL-R/PCSK9 vstupuje do lyzosómu, čo znemožní jeho recykláciu na povrch pečeňovej bunky. PCSK9 redukuje koncentráciu LDL-R na povrchu hepatocytov, to vedie k zníženému vychytávaniu LDL-častíc z plazmy, čím zohráva kritickú úlohu v regulácii plazmatických hladín LDL-C. V prípade zvýšenej aktivity PCSK9 dochádza k poklesu počtu LDL-R na povrchu pečeňovej bunky a ku nárastu LDL-C a naopak, pri zníženej koncentrácii PCSK9 je na povrchu pečeňovej bunky vyšší početLDL-R, čo vedie ku poklesu plazmatických hladín LDL-C obr. 1. [13,14].

**Obr. 1. Mechanizmus účinku PCSK9 a inhibície PCSK9**

Genetické varianty mutácií PCSK9 viedli ku lepšiemu pochopeniu úlohy PCSK9 v regulácii hladín LDL-C. Práve toto zistenie v roku 2003 naštartovalo veľmi intenzívny výskum zameraný na prerušenie interakcie medzi PCSK9 a LDL-R s cieľom zvýšiť koncentráciu LDL-R na povrchu pečeňovej bunky a tak znížiť hladiny LDL-C [15,16]. Od tohto zistenia až po súčasnosť, kedy sa prvé inhibítory PCSK9 chystajú do reálneho klinického života, ubehlo iba 13 rokov (tab. 1). Obidva PCSK9-i, alirokumab aj evolokumab, majú za sebou významný program klinického skúšania [10].

Alirokumab (Praluent) v programe klinického skúšania ODYSSEY

ODYSSEY je rozsiahly program 3. fázy klinického skúšania s alirokumabom [10], zahŕňa 12 globálnych štúdií s počtom približne 23 000 pacientov. 3. fáza klinického skúšania je primárne rozdelená do 3 kategórií: štúdie u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou (FH) [17,18], štúdie u pacientov s hypercholesterolémiou a s vysokým KV-rizikom [19,20] a dodatočné štúdie zamerané na monoterapiu alirokumabom [21], na podávanie alirokumabu u pacientov s intoleranciou statínov [22] a porovnanie podávania alirokumabu u pacientov na atorvastatíne alebo rosuvastatíne s podávaním alebo bez podávania ezetimibu [23,24].

Klinické štúdie zamerané na pacientov s FH (prevažne u pacientov s heterozygotnou formou FH – HeFH) trvali 18 mesiacov, štúdie zamerané na pacientov s vysokým KV-rizikom mali dĺžku 12 až 24 mesiacov a dodatočné štúdie mali plánovanú dĺžku 6 mesiacov.

Najväčšia štúdia ODYSSEY-OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab SAR236553 (REGN727) s 18 000 pacientami s anamnézou akútneho koronárneho syndrómu bude trvať minimálne 24 mesiacov, ale pravdepodobná dĺžka štúdie bude prinajmenšom 5 rokov. Cieľom štúdie je overiť schopnosť alirokumabu ovplyvniť KV-morbiditu a mortalitu. V roku 2015 boli publikované výsledky ročného podávania alirokumabu, ktoré ukázali, že dochádza nielen k ovplyvneniu lipidového spektra, ale najmä k poklesu KV-príhod o 54 % [25]. Avšak treba si počkať na definitívne morbiditno-mortalitné údaje, ktoré očakávame v rokoch 2017–2018.

Sumarizácia štúdií v 3. fáze klinického skúšania pre alirokumab je uvedená v tab. 2.

**Tab. 2. Sumarizácia klinických štúdií v 3. fáze klinického skúšania v programe ODYSSEY s alirokumabom**

Publikované klinické štúdie u rôznych typov pacientov priniesli jednoznačné výsledky týkajúce sa ovplyvnenia lipidov: 50 až > 60% pokles LDL-C, 40–50% pokles apoB, pokles nonHDL-C približne o 50 %, pokles Lp (a) vo väčšine štúdií o 30 %, s pozitívnym ovplyvnením HDL-C a hladín triacylglycerolov (TAG). Účinok alirokumabu nastupuje rýchlo, už po niekoľkých týždňoch liečby, a má pretrvávajúci charakter. Až 80 % zaradených vysokorizikových pacientov pri liečbe alirokumabom v kombinácii so zavedenou terapiou dosahovalo cieľové hodnoty pre LDL-C. Alirokumab bol veľmi dobre tolerovaný, s veľmi nízkym výskytom nežiaducich udalostí, pričom boli špeciálne sledovaní najmä pacienti s výrazným poklesom LDL-C.

V klinickej praxi bude Praluent k dispozícii v podobe predplnených aplikátorov (podobne ako predplnené inzulínové perá). Pacienti budú aplikovať alirokumab v 1 ml subkutánnej injekcii (75 alebo 150 mg) raz za dva týždne. V klinických štúdiách pacienti prijímali prvú hypolipidemickú parenterálnu liečbu veľmi pozitívne, aplikáciu hodnotili ako veľmi jednoduchú, lokálne reakcie v mieste aplikácie boli veľmi vzácne [26].

Evolokumab (Repatha) v programe klinického skúšania PROFICIO

PROFICIO (Program to Reduce LDL-C and Cardiovascular Outcomes Following Inhibition of PCSK9 In Different Populations) je komplexný program 20 klinických štúdií hodnotiaci podávanie evolokumabu u približne 30 000 pacientov (tab. 3).

**Tab. 3. Sumarizácia klinických štúdií v 3 (2/3) fáze klinického skúšania v programe PROFICIO s evolokumabom**

Evolokumab bol podávaný v rôznych populáciách pacientov [10]:

evolokumab v kombinácii so statínmi u pacientov s hypecholesterolémiou: štúdia LAPLACE-2 (LDL-C Assessment with PCSK9 MonoclonaL Antibody Inhibition Combined With Statin ThErapy-2) [27] a YUKAWA-2 (StudY of LDL-Cholesterol Reduction Using a Monoclonal PCSK9 Antibody in Japanese Patients With Advanced Cardiovascular Risk
evolokumab u pacientov s hypercholesterolémiou netolerujúcich liečbu statínmi: štúdie GAUSS-2 a GAUSS-3 (Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects -2/3) [28]
evolokumab podávaný v monoterapii u pacientov s hypercholesterolémiou: štúdia MENDEL-2 (Monoclonal Antibody Against PCSK9 to Reduce Elevated LDL-C in Subjects Currently Not Receiving Drug Therapy for Easing Lipid Levels-2) [29]
evolokumab u pacientov so zvýšenými hodnotami cholesterolu zapríčineného heterozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie: štúdia RUTHERFORD-2 (RedUction of LDL-C With PCSK9 InhibiTion in HEteRozygous Familial HyperchOlesteRolemia Disorder Study-2) [30] a štúdia TAUSSIG (Trial Assessing Long Term USe of PCSK9 Inhibition in Subjects with Genetic LDL Disorders)
evolokumab u pacientov s homozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie: štúdia TESLA (Trial Evaluating PCSK9 Antibody in Subjects With LDL Receptor Abnormalities) [31] a štúdia TAUSSIG
aplikačné techniky podávania evolokumabu skúmajú štúdie THOMAS 1 a THOMAS 2 (Trial for HOMe-use of prefilled Auto-injector pen and 3.5 mL Personal Injector in AMG 145 administrationS)
účinok evolokumabu na metabolizmus lipoproteínov testuje štúdia FLOREY

Dlhodobé údaje o účinnosti a bezpečnosti evolokumabu poskytne 5 prebiehajúcich štúdií v 3. fáze klinického skúšania: FOURIER (Further Cardiovascular OUtcomes Research Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), DESCARTES (Durable Effect of PCSK9 Antibody CompARed wiTh PlacEbo Study) [32], OSLER (Open Label Study of Long TERm Evaluation Against LDL-C Trial) [33], skúma efekt evolokumabu u pacientov s vysokým cholesterolom, ktorý ukončili ktorúkoľvek zo štúdií 2. (OSLER-1) a 3. fázy (OSLER-2) klinického skúšania, GLAGOV (GLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound) určí efekt evolokumabu na koronárnu aterosklerózu (zmena % objemu aterómu) približne u 950 pacientov pomocou intravaskulárnej sonografie (IVUS). TAUSSIG (Trial Assessing Long Term USe of PCSK9 Inhibition in Subjects with Genetic LDL Disorders) posúdi dlhodobú bezpečnosť evolokumabu u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou.

Na jeseň 2015 bola počas kongresu Európskej kardiologickej spoločnosti publikovaná subanalýza údajov od 3 146 pacientov zo 4 vybraných klinických štúdií (MENDEL-2, LAPLACE-2, GAUSS-2 a RUTHERFORD-2). Pacienti si podávali evolokumab subkutánne v dávke 140 mg raz za 2 týždne alebo v dávke 420 mg raz za mesiac. Hladiny LDL-C sa po podaní evolokumabu znížili v jednotlivých štúdiách o 56,5–74,9 % v porovnaní s placebom a o 36,9–44,9 % oproti ezetimibu. Na základe publikovaných údajov, obidva dávkovacie režimy (1-krát za 2 týždne a 1-krát za mesiac) vedú k porovnateľnej redukcii LDL-C v porovnaní s placebo aj s ezetimibom. Účinok evolokumabu bol porovnateľný naprieč celým rizikovým spektrom, na výsledky nemali vplyv ani geografické rozdiely, ani etnický pôvod.

Evolokumab ovplyvňoval priaznivo aj ostatné lipidové parametre, vrátane nonHDL-C, triacylglycerolov a lipoproteínu (a). Liečba bola veľmi dobre tolerovaná, nežiaduce udalosti boli veľmi zriedkavé (vrátane lokálnej reakcie v mieste aplikácie) [34]. V roku 2015 boli publikované aj údaje, že liečba evolokumabom je účinná a bezpečná aj v skupine 65–75 ročných pacientov [35].

Po ročnej liečbe evolokumabom došlo (podobne ako pri terapii alirokumabom) k poklesu KV-príhod o viac ako 50 %, avšak je potrebné trpezlivo počkať na výsledky štúdie FOURIER v roku 2018, ktorá je dizajnovaná na získanie morbiditých a mortalitných údajov [36].

V klinickej praxi bude Repatha taktiež k dispozícii v podobe predplnených aplikátorov. Pacienti budú aplikovať evolokumab subkutánne v dávke 140 mg (1 ml) 1-krát za 2 týždne alebo v dávke 420 mg (3-krát 1 ml) raz za mesiac.

Obidva PCSK9-i (Praluent i Repatha) sú podľa EMA (Európska lieková agentúra) schválené pre liečbu dospelých pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotna familiárna hypercholesterolémia), alebo s kombinovanou dyslipoproteinémiou na diéte:

v kombinácii so statínmi alebo v kombinácii so statínmi a ďalšími hypolipidemikami u pacientov, ktorí nedosahujú cieľové hodnoty pre LDL-C pri maximálnej tolerovanej dávke statínu alebo
v monoterapii alebo kombinácii s ďalšími (nestatínovými) hypolipidemikami u pacientov, ktorí netolerujú statíny alebo sú u nich statíny kontraindikované
ďalšou indikáciou je liečba dospelých a adolescentov (viac ako 12-ročných) s homozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie v kombinácii s ďalšími hypolipidemikami

Záver

V súčasnosti máme jednoznačné dôkazy na to, že zníženie LDL-C vedie ku redukcii aterotrombotických príhod. To, že vieme zlepšiť prognózu našich pacientov kombináciou statínovej a nestatínovej hypolipidemickej liečby, bolo dokázané iba nedávno. Ďalšiu významnú úlohu v redukcii vysokého kardio-cerebrovaskulárneho rizika splní nová skupina PCSK9-i.

V ostatnom období bolo publikovaných nesmierne veľa prehľadových článkov ako aj aj výsledkov randomizovaných klinických štúdií s PCSK9-i (alirokumab, evolokumab). Cieľovou skupinou pre liečbu touto novou skupinou hypolipidemík sú zatiaľ najrizikovejší pacienti. Spoločnými vlastnosťami liečby alirokumabom a evolokumabom sú: parenterálna aplikácia (1-krát za 2 týždne alebo 1-krát za mesiac) s podstatne lepšou adherenciou, vysoká účinnosť (redukcia LDL-C, apoB, Lp(a), vysoké percento pacientov vo vysokom riziku dosahuje stanovené cieľové hodnoty pre LDL-C) a bezpečnosť. Liečba PCSK9-i neprináša riziko nárastu vzniku nového diabetes mellitus, ani nevedie k zhoršeniu celkového metabolického (glykemického) profilu.

Hoci už máme k dispozícii výsledky ročného podávania PCSK9i na pokles KV-morbidity, musíme si trpezlivo počkať na tzv. tvrdé (mortalitné) údaje, ktoré nám onedlho prinesú prebiehajúce štúdie ODYSSEY-OUTCOMES s alirokumabom a FOURIER s evolokumabom.

MUDr. Ľubomíra Fábryová, PhD.

lfabryova@metabolklinik.sk

Metabol KLINIK s.r.o.

Ambulancia pre diabetológiu, poruchy látkovej premeny a výživy

Špecializovaná lipidologická ambulancia MED PED centrum, Bratislava

www.metabolklinik.sk

Doručeno do redakce 11. 1. 2016

Přijato po recenzi 23. 1. 2016

Zdroje

1. Catapano AL, Reiner Z, De Backer G et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis 2011; 217(1): 3–46.

2. Expert Dyslipidemia Panel, Grundy SM. An International Atherosclerosis Society Position Paper: global recommendations for the management of dyslipidemia. J Clin Lipidol 2013; 7(6): 561–565.

3. Baigent C, Blackwell L, Emberson J et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376(9753): 1670–1681.

4. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380(9841): 581–90.

5. EUROASPIRE IV reveals success and challenges in secondary prevention of CVD across Europe. ESC: 2013. Dostupné z WWW: http://www.escardio.org/about/press/press-releases/esc13-amsterdam/Pages/euroaspire-iv-success-challenges-secondary-prevention-CVD-europe.aspx.

6. Cannon CP, Blazing MA, Giuglino RP et al. Ezetimibe added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015; 372(25): 2387–2397.

7. Dukát A. Reziduálne kardiovaskulárne riziko – závažný problém, ktorý si bude vyžadovať nové liečebné prístupy. Cardiol 2008; 17(6): 229–233.

8. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP et al. Residual macrovascular risk in 2013: what have we learned? Cardiovasc Diabetol 2014;13:26. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/1475–2840–13–26>.

9. Ridker PM. Lipids and cardiovascular disease 1: LDL cholesterol: controversies and future therapeutic directions. Lancet 2014; 384(9943): 607–617.

10. Fábryová Ľ. Monoklonálne protilátky proti PCSK9 – nová nádejj pre pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Interná Med 2014; 14(10): 408–416.

11. Abifadel M, Varret M, Rabès JP et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003; 34(2): 154–156.

12. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH et al. Sequence Variations in PCSK9, Low LDL, and Protection against Coronary Heart Disease. N Engl J Med 2006; 354(12): 1264–1272.

13. Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism. J Lipid Res 2009; 50(Suppl): S172-S177.

14. Mousavi SA, Berge KE, Leren TP. The unique role of proprotein convertase subtilisin⁄kexin 9 in cholesterol homeostasis. J Intern Med 2009; 266(6): 507–519.

15. Dadu RT, Ballantyne CM. Lipid lowering with PCSK9 inhibitors. Nat Rev Cardiol 2014; 11(10): 563–575.

16. Reichert JM. Which are the antibodies to wath in 2013? Mabs 2013; 5(1): 1–4.

17. Kastelein JJP, Ginsberg H, Langslet G et al. Efficacy and safety of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia not adequately controlled with current lipid lowering therapy: results of ODYSSEY FH I and FH II studies. Presented on August 31, 2014 at the 2014 European Society of Cardiology (ESC) Congress, Barcelona, Spain, August 30-September 3, 2014. Dostupné z WWW: http://www.escardio.org/Congresses-&-Events/Congress-resources/ESC-Congress-365/ESC-Congress/Session-Reports/Efficacy-and-safety-of-alirocumab-Results-from-the-ODYSSEY-COMBO-II-study-and-r#presenter2.

18. Ginsberg HN, Rader DJ, Raal FJ. ODYSSEY HIGH FH: efficacy and safety of alirocumab in patients with severe heterozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 2014; 130(Suppl 2 – Abstracts from the American Heart Association's 2014 Scientific Sessions and Resuscitation Science Symposium): 2119.

19. Kereiakes DJ, Robinson JG, Cannon CP et al. Efficacy and safety of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, inhibitor alirocumab among high cardiovascular risk patients on maximally tolerated statin therapy: the ODYSSEY COMBO I study. Am Heart J 2015; 169(6): 906–915.

20. Cannon CP, Cariou B, Blom D et al. Efficay and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolaemia on maximally tolerated doses of statins: the ODYSSEY COMBO II randomized controlled trial. Eur Heart J 2015; 36(19): 1186–1194.

21. Roth EM, Taskinen MR, Ginsberg et al. Monotherapy with the PCSK9 inhibitor alirocumab versus ezetimibe in patients with hypercholesterolemia: results of a 24 week, double-blind, randomized Phase 3 trial. Int J Cardiol 2014; 176(1): 55–61.

22. Moriarty PM, Thompson PD, Canon CP et al. ODYSSEY ALTERNATIVE: efficacy and safety of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 monoclonal antibody, alirocumab, versus ezetimibe, in patients with statin intolerance as defined by a placebo run-in and statin rechallenge arm. Circulation 2014; 130(Suppl 2 – Abstracts from the American Heart Association's 2014 Scientific Sessions and Resuscitation Science Symposium): 2108–2109.

23. Bays H, Farnier M, Weiss R et al. Alirocumab as add-on to atorvastatin versus other lipid trreatment strategies: ODYSSEY OPTIONS I randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100(8): 3140–3148.

24. Bays H, Farnier M, Gaudet D et al. Efficacy and safety of combining alirocumab with atorvastatin rosuvastatin versus statin intensificaion or adding ezetimibe in high cardiovascular risk patients: ODYSSEY OPTION I and II. Circulation 2014; 130(Suppl 2 – Abstracts from the American Heart Association's 2014 Scientific Sessions and Resuscitation Science Symposium): 2118–2119.

25. Robinson JG, Farnier M, Krempf M. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med. 2015; 372(16): 1489–1499.

26. Regeneron Pharmaceuticals Inc, Sanofi-Aventis. PRALUENT (alirocumab): US precribing Information 2015. Dostupné z WWW: http://www.regeneron.com/Praluent/Praluent-fpi.

27. Robinson JG, Rogers W, Nedergaard BS et al. Rationale and Design of LAPLACE-2: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo- and Ezetimibe-Controlled Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Evolocumab in Subjects With Hypercholesterolemia on Background Statin Therapy. Clin Cardiol 2014; 37(4): 195–203.

28. Stroes E, Colquhoun D, Sullivan D et al. GAUSS-2 Investigators. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patiensts with statin intolerance. The GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol 2014; 63(23): 2541–2548.

29. Koren MJ, Lundquist P, Bolognese M et al. MENDEL-2 Investigators. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolaemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol 2014; 63(23): 2531–2540.

30. Raal FJ, Stein EA, Dufour R et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385(9965): 341–350.

31. Raal FJ, Honarpour N, Blom DJ et al. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385: 341–350.

32. Blom DJ, Hala T, Bolognese M et al (for the DESCARTES Investigators). A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidaemia. N Engl J Med 2014; 370(19): 1809–1819.

33. Koren MJ, Giugliano RP, Raal FJ et al. Efficacy and Safety of Longer-Term Administration of Evolocumab (AMG 145) in Patients With Hypercholesterolaemia: 52 –Week Results from the Open-Label Study of Ong-Term Evaluation Against LDL-C (OSLER) Randomized Trial. Circulation 2014; 129(2): 234–243.

34. Stroes E, Robinson J, Raal F et al. Clinical equivalence of evolocumab among patient subgroups in PROFICIO: A pooled analysis of 3146 patients from phase 3 Studies. European Society of Cardiology 19.8. – 2.9.2015. London. Abstract P1756. Poster Presentation.

35. Koren M, Rosenson R, Khan B et al. LDL cholesterol reduction in elderly patients with the PCSK9 monoclonal antibody evolocumab (AMG145): a pooled analysis of 1779 patients in phase 2,3 and open label extension studies. ACC 2015 Scientific Sessions, San Diego 14–16 March 2015.Abstract 1107–101.

36. Sabatine MS, Giugliano RP, Wioviott SD et al. Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015; 372(16): 1500–1509.