Precizní psychiatrie – reálná možnost?

Súhrn

V současnosti psychiatr klasifikuje dle platné fenomenologické klasifikace a léčbu volí na základě diagnózy; to je však spojeno s velkou heterogenitou z hlediska etiopatogeneze. Vznik psychických poruch je dán interakcí genetické predispozice a nepříznivých zevních faktorů. Vzájemná interakce je regulována epigenetickými ději. které určují, zda bude příslušný gen přepsán a přeložen do odpovídajícího proteinu. Při volbě optimálního léku z aktuálně dostupných se snažíme o personalizovaný přístup na základě klinických charakteristik nemocného. Precizní medicína včetně psychiatrie bere v úvahu objektivně měřitelné indikátory patogenních procesů (biomarkery) umožňující identifikaci nemocných se společnými biologickými změnami.

Personalizovaná a precizní medicína (respektive psychiatrie) jsou pojmy často zaměňované, popisují však dva rozdílné přístupy. Personalizovaná psychiatrie se týká přístupu k jednotlivému nemocnému, precizní psychiatrie přidává k rozhodovacímu procesu objektivní indikátory a stává se nepostradatelným nástrojem pro skutečně personalizovanou léčbu. Příkladem je schizofrenie, nejzávažnější psychická porucha a prototyp psychotického onemocnění. Její současná definice však postrádá biologickou validitu, což stimuluje snahu najít alternativní definici pomocí biomarkerů. Cílem využití znalostí z oblasti biomedicínského výzkumu v klinické praxi je přesnější diagnostika a volba optimální léčby pro každého individuálního pacienta.

Klíčová slova:

personalizovaná medicína – precizní psychiatrie – biomarkery – schizofrenie – genetika – epigenetika.

SOUČASNÝ STAV DIAGNOSTIKY A LÉČBY V PSYCHIATRII

Personalizovaná medicína je model, ve kterém využíváme pacientovy jedinečné charakteristiky pro volbu léčby a prevence (1). Medicína se vždy snažila o personalizovaný přístup, ale nebyl precizní. Aktuálně platné diagnostické systémy DSM-V (Diagnostický a statistický manuál duševních poruch Americké psychiatrické asociace, 5. vydání) a MKN-10 (Mezinárodní klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů Světové zdravotnické organizace, 10. revize) spoléhají na prezentaci příznaků. Zatím se však nepodařilo spojit příznaky s nálezy z oblasti genetiky a klinických neurověd (2).

Psychiatr diagnostikuje dle platné klasifikace a volí léčbu na základě stanovené diagnózy. Při volbě optimální léčby pro daného jedince by měl vycházet z dominujících příznaků, dynamiky onemocnění, pacientovy individuální snášenlivosti a bezpečnosti, jeho předchozích zkušeností a preferencí, včetně preferencí jeho nejbližších. Léčebný proces je však současně závislý na znalostech a zkušenostech psychiatra a volba léčby je do značné míry náhodný a inkonzistentní proces. Psychiatři v klinické praxi vylučují některou léčbu kvůli nižší bezpečnosti, vybírají svoji oblíbenou, jiní se řídí doporučenými postupy, nejnižší cenou nebo preferencemi pacienta (3).

PRECIZNÍ MEDICÍNA

Precizní medicína využívá znalostí z oblasti biomedicínského výzkumu v klinické praxi s cílem zlepšit diagnostiku a léčbu pro konkrétního nemocného. Realizaci precizní medicíny umožňují nové, relativně dostupné technologie, které se soustředí na sběr a analýzu velkého množství dat v reálném čase. Patří sem stále výkonnější počítače využívající umělou inteligenci, sociální sítě, elektronizace (elektronická zdravotní dokumentace), digitalizace (chytré telefony, mobilní aplikace), dostupnost přenosných analytických zařízení (biosenzorů).

Údaje získané pomocí nových technologií jsou stále více využívány pro preciznější screening a detekci onemocnění ještě před klinickými příznaky, pro klasifikaci chorobných stavů (diagnostické testy) a predikci dalšího vývoje (prognostické testy) včetně predikce efektu léčby (4). V současnosti precizní medicína individualizuje léčbu hlavně pomocí genomických testů a její zavedení do rutinní klinické praxe záleží hlavně na dostupnosti molekulární diagnostiky (5).

Nejdále pokročila onkologie. Souhrnný genomický profil identifikuje molekulární alteraci u pacienta s malignitou a přiřazuje k němu cílenou léčbu. Klasifikace nádorových onemocnění na základě primární lokalizace nádoru a histologie bude zřejmě postupně nahrazena diagnostikou na molekulární úrovní umožňující cílenou léčbu u vybraných skupin nemocných se specifickými molekulárními změnami na úrovni DNA napříč různými typy nádorů (6). V současné době je validován a schválen Oncotype DX využitelný pro predikci rekurence v časných stadiích karcinomu prsu a rozhodování o dalším postupu terapie u solidních tumorů (7).

PRECIZNÍ PSYCHIATRIE

V cestě k precizní psychiatrii jsme zatím na začátku. Řadu nových technologií však již lze využít v klinické praxi.

Klasifikace na základě příznaků je komplikována velkou heterogenitou etiopatogeneze. Precizní psychiatrie bere v úvahu objektivně měřitelné indikátory patogenních procesů (biomarkery) umožňující identifikaci nemocných se společnými biologickými změnami. Lze očekávat, že v blízké budoucnosti nahradí klasifikaci fenomenologickou klasifikace na bázi biologických fenotypů (8). Bude tak možná stratifikace nemocných do homogenních subpopulací, jež budou sdílet biologický základ, vulnerabilitu a reakci na specifickou léčbu.

Dalším významným aspektem precizní psychiatrie je vývoj nových psychofarmak. Aktuálně vývoj nových léků v oblasti CNS zaostává za jinými lékařskými obory (9). Na rozdíl od některých dalších onemocnění (srdečních, onkologických) se mortalita nemocných se závažnými psychickými poruchami nesnížila a prevalence zůstala nezměněná. Úspěšnost psychofarmak může být rozdílná i při stejné diagnóze dle platné klasifikace (mají stejné příznaky). Chybí nám důkladná znalost mechanismů, jež vedou k rozvoji onemocnění a mohly by být léčebným cílem. Inovační index (počet mechanismů účinku/počet registrovaných léků) činí v psychiatrii přibližně 20 %, tj. 4–5 léků na mechanismus, a tento trend je zatím nadále sestupný (10).

Personalizovaná a precizní medicína, respektive psychiatrie, jsou pojmy často zaměňované, technicky však popisují dva rozdílné přístupy. Precizní psychiatrie využívá objektivní měření odvozená z genetického profilování, zobrazování mozku a neuropsychologických testů (2). Personalizovaná psychiatrie se týká přístupu k jednotlivému nemocnému, bere v úvahu klinické projevy, genetickou predispozici, jeho preference, postoje, znalosti a sociální kontext. Precizní psychiatrie přidává k rozhodovacímu procesu objektivní indikátory a stává se nepostradatelným nástrojem pro skutečně personalizovanou léčbu.

Uvedené trendy lze demonstrovat na nejzávažnějších psychických poruchách, k nimž patří nepochybně schizofrenie.

SOUČASNÝ POHLED NA SCHIZOFRENII

Z dnešního pohledu schizofrenie představuje dědičnou neurovývojovou poruchu. Heritabilita schizofrenie se odhaduje na 80 %. Dědičnost je klasicky kalkulována ze srovnání konkordance ve výskytu onemocnění mezi monozygotickými a dizygotickými dvojčaty (11).

Celogenomové asociační studie (GWAS), jež srovnávají genotypy DNA zdravých a nemocných, ukázaly, že schizofrenie je polygenní syndrom, tj. ke vzniku onemocnění přispívá množství genů, ale každý jen malým dílem (12). Genotypizace milionů běžných sekvenčních variant, nazývaných jednonukleotidové polymorfismy (SNP) napříč 3 miliardami nukleotidů lidského genomu je již finančně dostupná. Běžné genetické varianty (prevalence ˃ 1 % v obecně populaci) hrají významnou roli, ale mají malý efekt na rozdíl od vzácných genetických variant. Na základě srovnání několika desítek tisíc nemocných se schizofrenií a kontrol ve více než 50 centrech v Evropě a USA se odhaduje, že s rizikem schizofrenie může souviset 6–12 tisíc SNP rizikových genů, které prezentují zhruba 7 % celkového rizika (5, 13). Nedávno formulovaná provokativní omnigenní hypotéza vychází z předpokladu, že k riziku rozvoje schizofrenní poruchy může přispívat variace kteréhokoli genu. Dále hrají roli vzácné genomové variace, tzv. CNV (copy number variants), které zahrnují nejčastěji deleci a duplikaci různě velkých segmentů DNA. Mohou vznikat de novo a postihují 2–3 % schizofreniků. Jsou více penetrantní, např. velokardiofaciální syndrom zvyšuje riziko schizofrenie až 30násobně (14,12). V současnosti se pracuje s tzv. skóre polygenního rizika (PRS), které je sumarizací všech alel (vážených dle jejich poměru šancí onemocnět) spojených s nemocí. Představuje míru rizika rozvoje onemocnění a vysvětluje až 15 % dědičnosti (15).

Vznik psychických poruch je dán interakcí genetické predispozice a nepříznivých zevních faktorů. K zevním faktorům, jež jsou spojovány s rizikem schizofrenní poruchy, patří řada událostí (problémy v těhotenství matky, komplikace při porodu, traumatické události v dětském věku a další), jež mohou na geneticky zranitelném terénu vést k narušení neurovývojového procesu a rozvoji onemocnění schizofrenního spektra. Geny spojené se schizofrenií způsobují subtilní poruchy funkcí na molekulární či celulární úrovni s následnou poruchou přenosu signálu v neuronových sítích vyvíjejícího se mozku a behaviorálními projevy. Ve svém konečném projevu odráží skutečnost, že mozek špatně zpracovává informace z okolí, což je již na systémové úrovni, daleko od vlivu genů v buňce (16).

Interakce genetické predispozice a zevních faktorů je regulována epigenetickými ději, které určují, zda bude příslušný gen přepsán a přeložen do odpovídajícího proteinu. Zahrnuje modifikace některých bází DNA (methylace a demethylace DNA), histonů, promotorů a mikroRNA (miRNA, nekódující RNA – tj. nenese genetikou informaci, ale reguluje translaci). Epigenetické modifikace hrají klíčovou roli v normálním vývoji stejně jako v nemoci. Epigenetické změny jsou dědičné, alespoň do určité míry však ovlivnitelné a v mnoha případech vratné (17).

Schizofrenie je dnes z hlediska etiopatogenetických faktorů velmi heterogenní skupina, která postrádá biologickou validitu, což stimuluje snahu alternativně definovat psychózy pomocí biomarkerů (9, 18).

MARKERY

Marker je objektivně měřitelný a hodnotitelný indikátor normálních a patogenních procesů a/nebo reakce na terapii (19). Může být definován na úrovni molekulární, buněčné, orgánové (strukturální, funkční) nebo systémové. Rozvoj nových technologií vedl k vzniku řady nových vědních (pod)oborů zabývajících se charakterizací a kvantifikací souborů molekul v biologickém systému (proteomika, metabolomika) v danou dobu, tedy na molekulární úrovni.

Měření jednoho parametru nemá u komplexních onemocnění jako schizofrenie dostatečnou výpovědní hodnotu, a proto používáme kombinace parametrů, jež nám umožní zkoumat vztahy mezi genetikou, biologickými procesy, strukturálními a funkčními změnami mozku (20, 14, 12).

Praktické je dělení markerů dle účelu (diagnostické, predikující rozvoj onemocnění a predikující efekt léčby). Z hlediska diagnostického jsou v současnosti u schizofrenní poruchy intenzivně zkoumány epigenetické markery (methylace DNA a mikroRNA), které jsou dostupné v krvi a krevních elementech. Další nadějnou oblastí je multimodální diagnostika integrující funkční a strukturální zobrazování v kombinaci s dalšími markery (21).

Prediktivní markery by měly sloužit k časné identifikaci a intervenci u prodromálního stadia, což by mohlo pomoci zabránit rozvoji psychózy nebo jej oddálit. V popředí zájmu je sledování vysoce rizikových jedinců (děti rodičů s psychózou).

Pro klinickou praxi je nejdůležitější predikce efektu léčby. Genetické faktory hrají centrální roli v odpovědi na farmakoterapii. Rozsáhlá literatura poukázala na spojení genetických markerů s metabolismem, lékovou odpovědí a nežádoucími účinky antipsychotik. Antipsychotika metabolizující enzymy (systém cytochromu P450) do značné míry určují množství látky, které dosáhne cíle v CNS. Nejvíce je studován polymorfismus CYP2D6. AmpliChip CYP450 (první farmakogenetický test schválený FDA) stanovuje genotyp spojený s metabolizačními fenotypy genů pro izoenzymy CYP2D6 a CYP2C19. Nebylo nalezeno významné spojení polymorfismů genů pro monoaminové neurotransmitery a jejich receptory, což není vzhledem ke komplexnosti onemocnění překvapující. Bylo však zjištěno významné spojení s nežádoucími účinky antipsychotik: zvýšení hmotnosti s polymorfismem serotoninových receptorů typu 5-HT_2C, klozapinem navozené agranulocytózy s HLA a tardivní dyskineze s polymorfismem dopaminových receptorů typu D₂ a D₃ (22, 18).

ZÁVĚR

Precizní psychiatrie se stává v posledních letech žhavých tématem a reálnou možností s dostupností masivních dat získaných pomocí fyziologických měření, zobrazování mozku a panomických technologií.

Její aplikace s velkou pravděpodobností povede k definici psychických poruch na bázi sdílené neurobiologie (biotypy). Umožní daleko přesněji predikovat další vývoj onemocnění a reakci na léčbu u konkrétního jedince. Lze očekávat, že posune strategie zdravotní péče z oblasti akutní intervence k protektivním opatřením ve fázi rizika a k prevenci. Vizí budoucnosti je koncepce zdravotní péče, která by měla být prediktivní, preventivní, personalizovaná a participační (s aktivní účastí poskytovatele a jedinců, kterým je nabízena). Neměla by se zabývat pouze nemocí, ale vším, co jejímu rozvoji může zabránit a posilovat známé protektivní faktory (zdravý životní styl zahrnující správnou výživu, tělesné a sociální aktivity).

Psychiatrie je nedílnou součástí medicíny 21. století. Nejlepší cesta jak predikovat budoucnost je vytvořit ji. Psychiatrie dostává příležitost změnit nozologii, porozumět tomu, co v současnosti nazýváme psychickými poruchami a nalézt nové přístupy, jež zlepší život postižených jedinců.  

Seznam použitých zkratek

• CNV      variabilita počtu kopií
• DSM-V Diagnostický a statistický manuál duševních poruch Americké psychiatrické asociace, 5. vydání
• FDA        Úřad pro kontrolu léčiv a potravin (USA)
• GWAS   celogenomové asociační studie
• HLA      lidský leukocytový antigen
• MKN-10  Mezinárodní klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů Světové zdravotnické organizace, 10. revize
• PRS       skóre polygenního rizika
• SNP       jednonukleotidový polymorfismus
•  

Poděkování

Podpořeno projektem CEITEC (CZ.1.05/1.1.00/02.0068), výzkumný projekt MŠMT ČR (0021622404).

Čestné prohlášení

Autorka práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Eva Češková, CSc.

Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno

Jihlavská 20, 625 00  Brno

Tel.: 603 164 610

e-mail: eva.ceskova@gmail.com