Management pacientky s karcinomem prsu diagnostikovaným v těhotenství

Súhrn

Cíl studie: Podat aktuální komplexní přehled problematiky diagnostiky a léčby karcinomu prsu v těhotenství, demonstrovaný na konkrétní kazuistice.

Typ studie: Kazuistika, souhrnný přehled.

Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady; Radio­terapeutická a onkologická klinika 3. LF UK a FN Králov­ské Vinohrady, Praha.

Kazuistika: V článku předkládáme kazuistiku pacientky s karcinomem prsu diagnostikovaným v počátku gravidity a její onkologickou léčbu. Vedlejším nálezem byla endometrióza rektovaginálního septa a poporodní dehiscence jizvy uterotomie.

Diskuse: Na případu demonstrujeme důležitost včasného záchytu onemocnění, nepodcenění příznaků pacientky, včasné provedení patřičných vyšetření a zahájení plnohodnotné terapie již v průběhu těhotenství.

Závěr: Výsledky léčby karcinomu prsu se neliší u pacientek těhotných a netěhotných, pokud porovnáme pacientky stejného věku, s nádorem ve stejném stadiu a se stejnou biologickou charakteristikou. Kamenem úrazu je v graviditě často opožděná diagnóza, která způsobuje větší rozměry nádoru i častější postižení většího počtu spádových uzlin v době zahájení léčby.

Klíčová slova:

nádor prsu – těhotenství – Endometrióza

ÚVOD

V článku předkládáme kazuistiku pacientky s karcinomem prsu diagnostikovaným v počátku gravidity a její onkologickou léčbu. Vedlejším nálezem byla endometrióza rektovaginálního septa a poporodní dehiscence jizvy uterotomie. Na případu demonstrujeme důležitost včasného záchytu onemocnění, nepodcenění jeho příznaků u pacientky, včasné provedení patřičných vyšetření choroby a zahájení plnohodnotné terapie již v průběhu těhotenství.

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

Jednatřicetiletá pacientka, nulipara, vysokoškolačka s anamnézou bez pozoruhodností navštívila svého gynekologa v červenci 2016 pro hmatnou bulku v levém prsu a amenoreu. Byla diagnostikována žádoucí gravidita. Zároveň pacientka udávala delší dobu trvající dyspareunii a dyschezii. Pacientka byla odeslána na ultrazvukové vyšetření prsu, kde byla provedena core-cut biopsie. V září 2016 byla referována na Gynekologicko-porodnickou kliniku 3. LF UK a FNKV ve 12. týdnu těhotenství s diagnostikovaným karcinomem prsu – podle UZ laločnaté ložisko 22×12 mm, z biopsie duktální karcinom (NST), G3, ER neg, PR neg, Ki67: 50 %, Her2 neu: 1+. Při vstupním gynekologickém vyšetření byla diagnostikována endometrióza v rektovaginálním septu. Byla doplněna stagingová vyšetření (celotělová MRI, UZ jater) s negativním nálezem, zároveň byla potvrzena endometroidní cysta levého ovaria a ložisko endometriózy velikosti 38×23×30 mm v rektovaginálním septu. Vzhledem k přání pacientky zachovat graviditu bylo mamárním týmem rozhodnuto o provedení primárního chirurgického výkonu. V 16. týdnu gravidity pacientka podstoupila levostrannou radikální modifikovanou mastektomii a exstirpaci sentinelové uzliny značené techneciem. Výkon a pooperační průběh byl bez komplikací. Histologie potvrdila duktální invazivní karcinom, tripple negativní, ER 7 %, PR 5 %, HER2 neg., KI 50m%, ložisko 16×10×7 mm, od spodiny 2 mm pT1c (16)pN0 (SN) G3. Následně byla indikována adjuvantní chemoterapie čtyřikrát adriamycin + cyklofosfamid a čtyřikrát paklitaxel v třítýdenním režimu.

Podány byly tři série režimu AC v 17., 20. a 23. týdnu gravidity (doxorubicin 1080 mg + cyklofosfamid 108 mg). Podání proběhlo bez komplikací, pacientka byla zajištěna magnezioterapií v dávce třikrát 2 tbl. p.o. denně. Jedenáct dní po podání třetí série in grav. hebd. 25+1 byla pacientka vyšetřena pro nepravidelné kontrakce, doporučen klidový režim, nadále Magnesii lactici, Utrogestan glob. vag. a Dalacin crm vag. a v dalším cyklu chemoterapie doporučeno již podání paklitaxelu.

Ve 26. týdnu gravidity byla podána čtvrtá série chemoterapie – paklitaxel 319 mg i.v., kdy těsně po podání pacientka kontrahovala po dvou minutách, proto byla zajištěna akutní tokolýzou, kortikoterapií a akutně přeložena na pracoviště se zázemím neonatologické JIP. Během následujícího dne došlo k ústupu kontrakcí a zklidnění nálezu. Pro tento závažný nežádoucí účinek paklitaxelu bylo v dalších, tedy v páté a šesté sérii přistoupeno opět k podání v režimu AC a chemoterapie byla ukončena ve 33. týdnu gravidity. Těhotenství bylo pravidelně monitorováno pomocí prenatálního ultrazvukového vyšetření, biometrie a měření peak systolic velocity (PSV) vždy pvní a desátý den po podání chemoterapie za účelem detekce anémie plodu.

Po ukončení šesté série chemoterapie byla pacientka týdně sledována a ve 37. týdnu gravidity přijata k preventivní hospitalizaci k rozhodnutí o vedení porodu. Nebyly shledány kontraindikace k vaginálnímu vedení porodu, ložisko endometriózy v rektovaginálním septu nebylo patrné. Po spontánním nástupu děložní činnosti byl porod ukončen císařským řezem pro nepostupující porod in grav. hebd. 38+2, kdy byl porozen chlapec 3000 g, 49 centimetrů, Apgar skóre 9–9–9. Při operaci nebyla viditelná žádná ložiska endometriózy ani na ovariích, ani v Douglasově prostoru. Pooperační průběh byl bez komplikací.

Při kontrole po šestinedělí byla pacientka subjektivně bez větších obtíží, udávala jen občasné pobolívání v oblasti laterální poloviny jizvy po mastektomii, kojila plně z pravého prsu. Dále udávala urgence. Při gynekologickém vyšetření bylo v zadní klenbě opět patrné drobné ložisko endometriózy.

Při kontrole za půl roku po porodu (listopad 2017) udávala pacientka jen mírné zlepšení urgencí, výtok, bolesti v pánvi při menstruaci a dyspareunie. Z gynekologického vyšetření bylo patrno opětovné zvětšení ložiska endometriózy v rektovaginálním septu – podle UZ 4×2×1,5 cm a nově byla diagnostikována částečná dehiscence uterotomie. Mamologicky bez známek recidivy – MMG, UZ jater, RTG plic s negativním nálezem, CA 15-3 14, CEA neg. Bylo doplněno genetické vyšetření s negativním výsledkem.

O další dva měsíce později byla vzhledem k horšícím se obtížím pacientky (dysmenorea, dyschezie) doplněna hysteroskopická a MRI verifikace rozsahu dehiscence sutury po uterotomii a rozsahu endometriózy. U pacientky nebyla možná kombinovaná hormonální terapie endometriózy kvůli základnímu onemocnění, zároveň si pacientka přála další graviditu, proto bylo indikováno operační řešení.

V únoru 2018 byla provedena laparovaginální exstirpace endometriózy rektovaginálního septa, resekce a přešití dehiscence uterotomie. Operace i pooperační průběh byly bez komplikací, za hospitalizace byl aplikován medroxyprogesteron acetát (DepoProvera). Při kontrole za šest měsíců po operaci byla pacientka bez větších obtíží. V současnosti je pacientka bez známek základního onemocnění (29 měsíců od diagnózy), gynekologicky s přiměřeným nálezem. V dubnu 2019 podstoupila pacientka preventivní druhostrannou mastektomii a plánuje další graviditu.

DISKUSE

Incidence

Karcinom prsu patří v rozvinutých zemích mezi nejčastěji diagnostikované malignity v těhotenství. [9, 13, 14], přibližně 10–20 % karcinomů prsu u mladých žen do 30 let je odhaleno v průběhu těhotenství nebo do roka po porodu, incidence mírně stoupá vzhledem ke stále se zvyšujícímu věku rodiček. Napříč různými populacemi patří mezi nejčastější malignity diagnostikované v těhotenství: maligní melanom, karcinom děložního hrdla, hematologické malignity, karcinom prsu, karcinom ovaria a karcinom štítné žlázy. Výrazně se ale liší jejich pořadí. V naší republice dominuje karcinom děložního hrdla, zatímco karcinom prsu je překvapivě až na pátém místě [9].

Diagnóza bývá v graviditě opožděná a některé karcinomy jsou zachyceny až po porodu v pokročilejším stadiu [2]. V průběhu těhotenství a kojení dochází v prsech k fyziologickým změnám, v jejichž terénu je diagnostika obtížnější [3]. Dalším, neméně významným faktorem je rovněž časté podcenění diagnostických symptomů jak pacientkou, tak i jejím lékařem.

Záchyt v těhotenství, prognóza

Pokud porovnáváme nádory prsu u těhotných a netěhotných žen, zjišťujeme rozdíl ve velikosti tumoru i postižení regionálních axilárních uzlin. U těhotných a kojících žen mají nádory v době diagnózy větší velikost i větší rozsah postižení lymfatik. Studie ukazují stejnou prognózu nemoci u těhotných i netěhotných žen, pokud se vezme v úvahu stejný rozsah nádoru a věk pacientky. Ukončení těhotenství při diagnóze karcinomu prsu není nutné ani preferované, nepřináší zlepšení výsledků léčby [8]. Léčba v graviditě probíhá obdobně jako u netěhotných pacientek, ovšem s pečlivou monitorací vyvíjejícího se plodu [15]. Plnohodnotnou léčbu lze v graviditě naplánovat tak, aby nedocházelo k časovým prodlevám. Zásadním kamenem úrazu tedy zůstává včasná diagnóza [4, 5]. Pozdní záchyt nemoci nejspíše způsobuje větší rozměry nádoru i častější postižení většího počtu spádových uzlin v době diagnózy u těhotných a kojících žen ve srovnání s netěhotnými pacientkami. Medián přežití u pacientek s metastatickou chorobou je 24 měsíců, oproti stadiu I a II bez postižení lymfatik, kde pětileté přežití dosahuje 82 %.

Histologie

Tak jako v případě naší pacientky, většinu zhoubných nádorů prsu v graviditě tvoří invazivní duktální karcinomy (NST), procentuálně převažuje nízce diferencovaná varianta nádoru. Jen asi 25 % nádorů u těhotných má pozitivní estrogenové a progesteronové receptory, na rozdíl od 55–60 % karcinomů prsu netěhotných žen ve fertilním věku. Amplifikace HER2 je popisovaná zhruba u 20 % nádorů prsu [14].

Vyšetřovací metody v graviditě

Vzhledem ke změnám denzity prsní tkáně v těhotenství a během laktace je obtížné běžnými vyšetřovacími metodami zhoubný nádor zachytit a odlišit od benigních lézí. Nálezy by měl proto odečítat zkušený radiodiagnostik. UZ vyšetření prsu je nezatěžující metoda, v graviditě bezpečná, ale až 50 % zhoubných nádorů je klasifikováno jako benigní změny [17, 18]. Mamografie není v těhotenství kontraindikovaná. Předpokládaná radiační zátěž plodu po standardním mamografickém vyšetření obou prsů je odhadovaná na 0,4 mrad. Senzitivita mamografie je v těhotenství snížená. MRI prsu má u mladých žen s vyšší denzitou prsní tkáně lepší rozlišovací schopnost. Použití gadolinia je možné jen ve výjimečném případě.

Bioptické ověření je k potvrzení diagnózy karcinomu prsu nutné vždy. Při podezření na malignitu provádíme core cut biopsii pod UZ kontrolou. V tkáních je opět třeba rozlišit změny způsobené těhotenstvím a kojením od zhoubného nádoru, proto by měl vzorky odečítat zkušený patolog.

Stagingová vyšetření

RTG plic lze provést v prvním a druhém trimestru, kdy děloha ještě nezasahuje do RTG pole [15]. CT vyšetření se během těhotenství nedoporučuje, preferujeme MRI. Ultrazvuk epigastria je v graviditě bezpečný, citlivější je MRI jater. Možnost provedení nízkodávkového radionuklidového kostního scanu s expozicí 0,08 rad je kontroverzní. Bezpečnější variantou je MRI osového skeletu, kde se vyskytuje asi 80 % kostních metastáz, či celotělová MRI.

Alkalická fosfatáza je produkována placentou, v době těhotenství její hladinu nelze použít jako marker kostního postižení.

Operační léčba

Karcinom prsu lze operovat během těhotenství, ideálně ve druhém trimestru gravidity, kdy perioperační zátěž představuje pro plod nejmenší riziko. Nejčastějším chirurgickým výkonem je mastektomie s exenterací axily, lze použít SLNM s použitím technecia [20]. Hlavním důvodem radikality chirurgického výkonu je omezená možnost adjuvantní radioterapie během těhotenství a zpravidla pokročilejší stadia onemocnění. V pokročilém stadiu nemoci je vhodné předřadit neoadjuvantní chemoterapii a operaci na prsu provést později, někdy dokonce až po porodu.

Systémová léčba

Chemoterapie je kontraindikována v prvním trimestru gravidity pro velké riziko potratu, smrti plodu či široké spektrum vrozených vývojových vad [4]. Naopak ji lze bezpečně podávat ve 2. a 3. trimestru. Předpokladem je pečlivá monitorace plodu a samozřejmě také dlouhodobé poporodní sledování. Expozice cytostatikům v druhém a třetím trimestru je přibližně v polovině případů spojená s poruchou růstu plodu a nízkou porodní váhou, některá cytostatika mohou mít přímou souvislost s předčasným porodem (v naší kazuistice nástup pravidelné děložní činnosti po podání paklitaxelu) [12]. Plod proto monitorujeme pomocí UZ vždy první a desátý den po podání chemoterapie, měříme PSV a biometrii [10]. Měření PSV umožňuje detekci anémie u plodu a eventuálně vede ke změně léčebného plánu. Důsledně sledujeme také případnou progresi vaginálního nálezu. Při prokázané progresi je třeba podniknout kroky k odvrácení předčasného porodu, tak jako tomu bylo u naší pacientky. Proto je systémovou léčbu nutné aplikovat v úzké spolupráci gynekologa a onkologa.

Radioterapie

Zajišťovací pooperační dávka používaná u karcinomu prsu se pohybuje v rozmezí 46 až 60 Gy [6]. Radiační zátěž plodu stoupá s pokročilostí těhotenství v době radioterapie, proto ji lze indikovat maximálně do konce 2. trimestru. Ozáření prsu také negativně ovlivňuje laktaci. Pokud je u pacientky v anamnéze prs šetřící výkon s následnou radiací, je obvykle schopnost kojení omezená, mléko se v prsu sice tvoří, ale většinou ne v dostatečné míře, a je vyšší riziko retence mléka a mastitidy.

Načasování porodu

Načasování porodu je vhodné po 34. týdnu těhotenství v době plicní zralosti plodu, ideálně po 37. týdnu, s odstupem minimálně tří týdnů od podání posledního cyklu chemoterapie. Nezanedbatelným vedlejším účinkem cytostatik je přechodná myelosuprese u matky i u plodu, kdy po třech týdnech od podání chemoterapie již dochází k opětovnému vzestupu krevních elementů [1, 16]. Správným načasováním porodu snižujeme riziko krvácení i infekce u těhotné ženy i u plodu, spolu se zachováním co nejlepší kontinuity léčby. Po léčbě cytostatiky má organismus sníženou schopnost regenerace a může dojít k prodlouženému či nedostatečnému hojení ran. V případě porodu císařským řezem, stejně jako to bylo v námi popisované kazuistice, je třeba pomýšlet i na dehiscenci sutury na děloze, proto obecně preferujeme spontánní porod.

Kojení je obecně možné ze zachovaného prsu. Při probíhající chemoterapii je kojení kontraindikováno, protože v současné době nemáme k dispozici přesná data o vylučování cytostatik do mléka. Dále je otázkou vstřebávací potenciál v gastrointestinálním traktu novorozence. Tři týdny po ukončení chemoterapie je kojení možné.

Follow up

Po podávání chemoterapie v graviditě je nutné dlouhodobě sledovat narozené děti z hlediska psychomotorického vývoje, kardiálních funkcí a jejich fertility, data ukazují jen nesignifikantní změny [1].

ZÁVĚR

Na případu demonstrujeme důležitost včasného záchytu onemocnění, nepodcenění příznaků pacientky a včasné provedení patřičných vyšetření. Prognóza je ve skutečnosti na těhotenství nezávislá, pokud porovnáme pacientky stejného věku, s nádorem ve stejném stadiu a se stejnou biologickou charakteristikou. Během onkologické léčby v průběhu těhotenství musí spolupracovat onkolog a gynekolog tak, aby byla zajištěna bezpečnost pro těhotenství a pro plod, aby byly včas zachyceny známky ohrožení plodu nebo hrozícího předčasného porodu.

MUDr. Magdaléna Sládečková

Gynekologicko-porodnická klinika

3. LF UK a FN Královské Vinohrady

Šrobárova 1150/50

100 34 Praha 10

e-mail: magdalena.sladeckova@fnkv.cz