Idiopatické záněty střev v těhotenství

Súhrn

Cíl studie: Přehled prenatální i perinatální péče o ženy s idiopatickými záněty střev.

Typ studie: Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, Všeobecná fakultní nemocnice v Praze.

Metodika: Analýza aktuálních doporučených postupů, rešerše publikací s vybranou tematikou.

Závěr: Péče o ženy s idiopatickými záněty střev by měla být vedená formou multioborové spolupráce porodníka, gastroenterologa, chirurga a nutričního terapeuta.

Farmakologické možnosti léčby jsou v současné době bezpečné pro plod i matku jak v průběhu  těhotenství, tak v průběhu šestinedělí.

Klíčová slova:

idiopatické záněty střev IBD – těhotenství – biologická léčba – Crohnova nemoc – ulcerózní kolitida

ÚVOD

Idiopatické záněty střev (inflammatory bowel disease – dále také IBD) představují v porodnictví významný problém. Důvodem je vysoká incidence onemocnění u dívek a žen ve fertilním věku a přidružené komplikace (spontánní potrat, předčasný porod atd.) [4, 6]. Navíc edukace pacientek ohledně těhotenství s IBD je mnohdy nedostatečná, pacientky mají často obavy z nežádoucích účinků léčby nebo z vlivu samotného onemocnění na průběh těhotenství, stav plodu a novorozence – což někdy vede až k tzv. dobrovolné bezdětnosti páru, kdy jeden anebo oba rodiče trpí Crohnovou nemocí či ulcerózní kolitidou [4, 5, 10, 11].

Základem péče o tyto pacientky zůstává v první řadě edukace a plánované rodičovství. Otěhotnění v remisi choroby vede obvykle k bezproblémovému průběhu těhotenství. Cílem přehledné práce je zhodnotit vliv nemoci na samotné otěhotnění a průběh těhotenství, posoudit důležitost gastroenterologické léčby a poskytnout pohled porodníka na průběh těhotenství u ženy s IBD tak, aby v ideálním případě nedošlo k zhoršení stavu ženy nebo zdravotním komplikacím [1].

(IN)FERTILITA A STERILITA  ANEB PLÁNOVANÉ RODIČOVSTVÍ

Infertilita a sterilita je u žen s IBD téměř shodná se zdravou populací. Závisí především na stavu výživy (malnutrice může zhoršit schopnost otěhotnět a donosit životaschopný plod) a aktivitě onemocnění [3–5, 9–11].

Podle nejnovějších dat mají nejzásadnější vliv na infertilitu a sterilitu ženy operace v malé pánvi (hlavně ileo-pouch anální anastomóza, dále IPAA) – zde se riziko neúspěšného početí zvyšuje 3–4násobně [4, 9]. Důvodem se zdá být obliterace vejcovodů adhezivním procesem v malé pánvi [11]. To platí u přístupu laparotomického, u laparoskopie riziko výrazně klesá, a proto je tento přístup v dnešní době preferován. Úspěšnost početí může také zhoršovat nechuť ženy k pohlavnímu styku (snížené libido vlivem medikace, dyspareunie či bolestivé anokutánní či perianální píštěle a léze) [13].

Léčba pro IBD schopnost otěhotnět u ženy prakticky neovlivňuje.

Jiná situace je u mužů, kde léčba sulfasalazinem může způsobit reverzibilní změny ve spermiogramu ve smyslu oligo- až azoospermie či astenospermie [10, 11]. U párů plánujících těhotenství je proto lepší medikaci vysadit alespoň tři měsíce předem anebo sulfasalazin nahradit mesalazinem, který neobsahuje sulfátovou složku zodpovědnou za změny spermiogramu. Sulfasalazin je v současnosti používán jen u malého počtu pacientů, zejména u při artralgiích [1, 13].

Dále se předpokládá, že kortikoidy mohou přechodně snižovat hladiny testosteronu, proto by se u mladých mužů měly používat jen přechodně k terapii akutního vzplanutí onemocnění, nicméně aktuálně nejsou k dispozici studie, které by tento fakt potvrzovaly.

Nejzákladnějším faktorem, který ovlivňuje prognózu těhotenství, je aktivita onemocnění před početím, v době početí i v průběhu těhotenství. Základem proto zůstává u žen s IBD rodičovství plánovat, a to ideálně po minimálně 12měsíčním období klinické i endoskopické remise (čím delší období remise, tím lepší výsledky).

Až 70–80 % pacientek, které jsou v době početí v remisi, má nekomplikovaný průběh gravidity, dokonce bylo popsáno i zlepšení stavu s poklesem frekvence relapsů v průběhu následujících tří let [1, 7].

Pacientku plánující rodičovství je nutno upozornit na pravidelné užívání medikace a její nevysazování [1, 8].

Non-compliance k léčbě IBD se objevuje až u třetiny pacientek, a to hlavně z obav o nežádoucí účinky na těhotenství a plod. Přitom vysazení či nedostatečné užívání medikace ohrožuje početí a průběh těhotenství mnohem víc než minimální nežádoucí účinky jednotlivých léčivých přípravků [6].

TĚHOTENSTVÍ S IBD

I když jsou data ohledně vlivu těhotenství na vliv IBD inkoherentní (riziko relapsu onemocnění, četnost relapsů), faktem zůstává, že na průběh nemoci má nejzásadnější vliv aktivita v době početí [7, 11]. Zde je opět nutné zdůraznit, že remise trvající alespoň rok před otěhotněním vede většinou k jejímu bezproblémovému průběhu, který se neliší od těhotenství zdravé populace žen, a zároveň i k lepším perinatálním výsledkům [4, 10].

Pokud ale žena vstupuje do těhotenství s aktivní nemocí či nedostatečnou délkou remise, průběh celého těhotenství i samotného onemocnění může být nepříznivý [4]. Podle metaanalýzy od Abhyankara dochází až u dvou ze tří žen k akutním zhoršením onemocnění, a to napříč všemi obdobími těhotenství, v průběhu porodu i šestinedělí [5].

V případě ulcerózní kolitidy a aktivity onemocnění perzistuje tento stav až u 70 % pacientek, u 30 % z nich dokonce dochází ke zhoršení. Podobně u Crohnovy nemoci, – až 65 % pacientek zůstává v akutní fázi anebo se jejich stav dokonce zhorší [7, 10].

Pokud jde o vliv IBD na těhotenství, data se také lehce liší. Riziko spontánního potratu v 1. trimestru gravidity činí u zdravé populace 9,9 %, pravděpodobnost časné těhotenské ztráty je u žen s IBD 12,4 %.

Nejvíc jsou ohrožené pacientky po rozsáhlých resekcích střeva [1].

U žen v remisi probíhá samotné těhotenství prakticky bezproblémově. Některé zdroje udávají lehce vyšší riziko předčasného porodu (9 % u zdravé populace vs. 11–15 % u populace s IBD, kde se předpokládá účinek vyšší hladiny prostaglandinů, které mohou vést k předčasné děložní činnosti. Recentní statistické studie však tato data nepotvrzují [5]. Menší prospektivní studie Bortoliho porovnávající těhotenství žen s IBD a zdravých žen neprokázala zvýšené riziko potratů, předčasných porodů, kongenitálních malformací či císařských řezů, přičemž asi 80 % žen ve studii bylo v období těhotenství v remisi [1].

Nebylo popsáno ani zvýšené riziko vrozených vývojových vad u žen s IBD (s výjimkou pacientek na terapii metotrexátem).

Problémem zůstávají pacientky s akutním onemocněním v době početí: je u nich 1,5–2krát vyšší riziko předčasného porodu či nízké porodní hmotnosti novorozence (zde se předpokládá porucha resorpce živin, které jsou v přímé interakci s embryogenezí a fetogenezí) [10]. Riziko jiných porodnických komplikací (preeklampsie, eklampsie) nebývá u žen s IBD vyšší proti zdravé populaci.

Rovněž ani perinatální úmrtnost není zhoršena.

Zásady péče o těhotnou ženu s IBD by měly zahrnovat: edukaci o nutnosti užívání chronické medikace, multioborový přístup porodníka, gastroenterologa, chirurga a nutričního terapeuta, pečlivé ultrazvukové vyšetření morfologie a růstu plodu, individuální přístup k těhotné, v případě potíží pacientky pečlivé zhodnocení a ev. vyloučení zhoršení nemoci, a hlavně komunikaci s těhotnou založenou na důvěře.

ZÁSADY LÉČBY V TĚHOTENSTVÍ

Správná léčba IBD v těhotenství je kruciální pro její dobrý průběh. Ideální je navodit remisi na začátku těhotenství a udržet ji v jejím průběhu i po něm, nicméně podle dostupných dat jen třetina těhotných žen považuje svoji léčbu za bezpečnou pro sebe a pro nenarozené dítě [1, 7, 12).

Zásadou proto zůstává edukace těhotné o nutnosti pravidelného užívání medikace před otěhotněním i po a upozornění na riziko relapsu při vysazení terapie se všemi jeho důsledky.

Popis všech léčiv užívaných v terapii IBD převyšuje rámec tohoto sdělení, zdůrazníme jen několik doporučení a zásad, kterými by se měl ošetřující gastroenterolog při nasazování řídit.

Podle současných informací je většina léků naprosto bezpečná pro matku i plod. Nevyskytuje se zvýšené riziko kongenitálních malformací (s výjimkou metotrexátu a talidomidu) a terapie byla shledaná bezpečnou a kompatibilní i v případě kojení [4–6, 13].

Čím dál tím víc se do popředí léčby IBD u fertilních a těhotných žen dostává biologická léčba monoklonálními protilátkami – anti-TNF alfa (adalimumab, infliximab) a z novějších léčiv ustekinumab a vedolizumab. Dostupná léčivá jsou pro těhotenství bezpečná [2]. Metaanalýza 400 studií nepotvrdila zvýšené riziko časných těhotenských ztrát, předčasných porodů, úmrtí plodu, nízké porodní hmotnosti dítěte či vrozených vývojových vad i při použití v prvním trimestru [1]. Organizace, které se bezpečností biologické léčby zabývají, jsou například Therapy Resource Evaluation Assessment Tool (TREAT), Pregnancy in Inflammatory Bowel Disease and Neonatal Outcomes (PIANO) a Groupe d‘Etude Therapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Digestif (GETAID) [5].

Biologická léčiva přestupují v prvním trimestru placentou pasivně, poté začíná aktivní přestup až do konce těhotenství pomocí Fc fragmentu, je proto vhodné léčiva kolem 24. až 26. týdne gestace vysadit [3, 5, 7].

Těhotnou upozorníme na odklad očkování aktivní očkovací látkou u novorozence do věku šesti měsíců [3, 6].

Po porodu se u každého novorozence odebírá pupečníková krev na stanovení hladin jednotlivých biologických léčiv, které bývají obvykle 1,5–2krát vyšší než u matky a postupně mizí v prvních šesti měsících života. U látek bez Fc fragmentu je hladina v pupečníkové krvi po porodu prakticky zanedbatelná.

Aminosalicyláty jsou léčiva v těhotenství bezpečná. U sulfasalazinu se doporučuje suplementace kyselinou listovou (sulfasalazin interferuje na buněčné membráně s folátem a snižuje tak jeho resorpci) pro prevenci defektů neurální trubice [4, 9]. 5-aminosalicylát (mesalazin) tento účinek nemá, byly však v souvislosti s jeho užíváním popsány hemoragické průjmy novorozence [1, 5].

Kortikosteroidy jsou v léčbě těhotných s IBD využívány hlavně jako „rescue“ terapie u akutních vzplanutí – jako nejvýhodnější se jeví aplikace v rektální formě pro výbornou absorpci léčiva [3].

Kortikoidy nezpůsobují adrenální supresi u plodu a jsou bezpečné i v průběhu laktace. Byly popsány případy rozštěpu patra plodu u žen užívajících kortikoidy v prvním trimestru, ale navazující studie kauzalitu nepotvrdily [3, 4, 9].

V průběhu léčby se jeví jako prospěšné monitorování glykémie a krevního tlaku pro vyšší riziko vzniku gestačního diabetu a hypertenze [10].

Thiopuriny jsou dalším z bezpečných léčiv – až 90 % expertů na IBD ponechává nastavenou terapii azathioprinem u pacientek s Crohnovou nemocí během těhotenství i laktace [5, 6, 9]. Jejich koncentrace v mateřském mléku je zanedbatelná (přibližně 1 %). Nicméně existují doporučení, podle kterých se terapie thiopuriny nenasazuje nově u těhotné pacientky, jež tento druh léku neužívá [9] pro jejich pomalý účinek a riziko útlumu kostní dřeně či pankreatitidy.

Kalcineurinové inhibitory (cyklosporin, takrolimus) se používají podle doporučení ECCO (European Crohn‘s and Colitis Organisation) u těhotných s IBD spíš jako „rescue“ terapie u steroid-refrakterních forem. Zdá se, že nemají prokázaný teratogenní potenciál [5].

Antibiotická terapie (ciprofloxacin, metronidazol) je používaná pro léčbu infekčních komplikací, perianálních komplikací a pouchitidy u pacientek s IPAA (ileo-pouch anální anastomóza) [1]. Obě léčiva nemají zvýšené riziko vrozených malformací u plodu, předčasného porodu či nízké porodní hmotnosti. Metronidazol bývá vyhrazen spíše pro krátkodobou léčbu infekčních komplikací. Ciprofloxacin není v těhotenství lékem volby pro možné poškození vývojek chrupavek plodu [3–5].

V průběhu laktace jsou obě léčiva bezpečná, je však nutné matku upozornit na odstup kojení 12 hodin po aplikaci z důvodu přestupu léčiva do mateřského mléka [6, 10].

Při nutnosti použití ATB terapie se jako lék volby jeví penicilinová antibiotika pro jejich bezpečnost a dobrou účinnost.

V současné době jediná dvě kontraindikovaná léčiva pro IBD v těhotenství jsou metotrexát a talidomid pro jejich riziko vrozených malformací u plodu (defekty končetin, orofaciální oblasti, neurální trubice aj.) [3, 9]. Talidomid je v dnešní době v terapii IBD obsoletní.

Praktický postup je následující:

- pokud je žena ve fertilním věku anebo plánuje otěhotnět, je vhodné metotrexát nahradit jiným léčivem;

- otěhotnění by se mělo plánovat alespoň tři měsíce po vysazení metotrexátu [5];

- pokud žena otěhotní v průběhu užívání, ihned léčivo vysadíme a pacientku odesíláme na podrobné ultrazvukové vyšetření v 1. trimestru těhotenství – u takové ženy není absolutní indikace k umělému ukončení těhotenství, pokud je plod morfologicky v pořádku [5].

VEDENÍ PORODU U ŽENY S IBD: SPONTÁNNÍ POROD ANO, ČI NE?

U pacientek s IBD, pokud to jejich stav a stav plodu umožňuje, není indikace k předčasnému ukončení těhotenství. Výjimkou jsou ženy s komplikacemi vyžadující intenzivní terapii či nepříznivý stav plodu. Způsob vedení porodu by měl určovat porodník po konzultaci s ošetřujícím gastroenterologem.

Důležité je zdůraznit, že způsob vedení porodu nehraje roli ve vzplanutí symptomů akutního onemocnění [10].

Většina žen s IBD může rodit spontánně [5, 9], v souvislosti se spontánním porodem není na místě obava o poranění análního svěrače, která vede k zbytečnému ukončení císařským řezem. Pokud je u ženy s IBD absence perianální a perineální nemoci, je toto riziko stejné jako u zdravé populace. Dokonce i žena s funkční střevní stomii může rodit spontánně bez obav o zhoršení stavu.

Těhotenství se snažíme ukončit v termínu porodu, pokud se děložní činnost nerozběhne spontánně, lze se pokusit o indukci porodu.

U spontánního porodu se snažíme vyhnout epiziotomií pro riziko poranění perinea a análních svěračů [4].

Dnes je u žen s IBD jednoznačně preferováno ukončení těhotenství císařským řezem [4].

Absolutní indikací k ukončení gravidity císařským řezem je aktivní perianální nemoc, IBD s rektálním postižením a stav po kolektomii s ileo-pouch anální anastomózou (IPAA)[5]. Pacientky po IPAA jsou závislé na dobré funkci dna pánevního a intaktního análního svěrače k udržení anální kontinence. Relativní indikací zůstává ileorektoanastomóza u žen po kolektomii pro refrakterní IBD.

U žen s IBD po předchozích chirurgických intervencích může být přístup do dutiny břišní mnohdy obtížný a je zde zvýšené riziko adhezí či poranění okolních orgánů, zadruhé hojení u pacientek s IBD může být po císařském řezu velice obtížné a často i náročnější než po spontánním porodu (imunosuprese).

Proto je nutno pečlivě zvážit veškerá rizika a způsob vedení porodu individualizovat pro každou pacientku podle předchozího vývoje onemocnění a aktuálního stavu.

ZÁVĚR

Dostatečná a pečlivá edukace pacientky a compliance k léčbě vedou u většiny žen s IBD k bezproblémovému průběhu těhotenství.

Nové trendy v léčbě IBD, centralizace péče o těhotné s IBD a zkušený tým porodníků a gastroenterologů jsou základní pilíře prenatální péče o těhotné. Je potřeba dál vést lékaře k edukaci o péči o tuto specifickou skupinu rizikových těhotných.

Korespondující autor:

prof. MUDr. Antonín Pařízek, CSc.

Gynekologicko-porodnická klinika

VFN a 1. LF UK

Apolinářská 18

120 00 Praha 2

e-mail: parizek@porodnice.cz