Diabetes typu MODY a screening gestačního diabetu

Súhrn

Cíl studie: Cílem článku je předložit ucelený souhrn o možnostech diagnostiky a odlišení diabetu typu MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) od gestačního diabetu (GDM) zjištěného v rámci běžného screeningového vyšetření, a o jeho specificích stran péče a léčby v době těhotenství a časném poporodním období.

Typ studie: Review.

Název a sídlo pracoviště: Centrum pro výzkum diabetu, metabolismu a výživy, II. interní klinika FNKV a 3. LF UK Praha; Interní klinika FN Motol a 2. LF UK Praha.

Metodika: Výběr recentních publikací pomocí PubMed po zadání klíčových slov MODY, gestační diabetes.

Výsledky: Mnoho  pacientek, které mají ve skutečnosti MODY, zejména glukokinázový typ MODY, může být poprvé diagnostikována právě v období těhotenství. Odhaduje se, že pacientky s MODY tvoří až 5 % případů GDM zjištěného v rámci rutinního screeningu. Na MODY by při pozitivním screeningu GDM mělo být pomýšleno, především jde-li o štíhlou pacientku s věkem okolo 25 let a pozitivní rodinnou anamnézou diabetu v linii jednoho z rodičů. Odlišení MODY od GDM má svůj specifický význam nejen pro rozdílné vedení a cíle antidiabetické léčby a plánování ultrazvukových kontrol růstu plodu v době těhotenství, ale též z důvodu rizika hyperinzulinemické hypoglykémie u novorozenců.

Závěr: Rozpoznání MODY v době těhotenství a dodržení existujících doporučení týkajících se péče o tyto pacientky je zásadní pro optimální průběh jejich těhotenství a správnou péči o novorozence v časném poporodním období.

Klíčová slova:

MODY – gestační diabetes – screening – GCK – HNF

ÚVOD

Gestační diabetes mellitus (GDM) je definován jako porucha metabolismu glukózy různého stupně, která se objevuje v těhotenství u pacientek, u nichž nebyl přítomen zjevný diabetes před otěhotněním a který spontánně v průběhu šestinedělí odezní [2, 4]. Screening GDM je indikován u všech těhotných žen (s výjimkou těch s již pregestačně zjištěným diabetem) ve dvou fázích (tab. 1) – jednak do 14. týdne (stanovení glykémie nalačno z žilní krve), jednak mezi 24.–28. týdnem (tříbodový orální glukózový toleranční test – oGTT se 75 g glukózy), pokud byl výsledek předchozího vyšetření negativní, resp. dosahovala-li glykémie nalačno v první fázi screeningu < 5,1 mmol/l [2]. U žen s nově zjištěným GDM má být vyšetřen také glykovaný hemoglobin (HbA1c) [2], jehož vysoká hodnota (značící hlubší poruchu glukózového metabolismu) může upozornit na záchyt diabetu přítomný již před koncepcí. Při screeningu GDM se většinou na diabetes typu MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) [25], který při něm může být zachycen, nepomýšlí. Průřezové studie však odhadují prevalenci nejčastějšího typu MODY – glukokinázového diabetu (GCK-MODY) – mezi pacientkami s GDM až na 5 %, v případě dalších dvou častých typů – HNF1A/HNF4A-MODY – nižší, a to do 1 % [10, 13]. Přestože odhalení MODY mezi pacientkami s GDM patří pro svoji relativní obtížnost především do rukou diabetologa, dovolujeme si krátkým shrnutím problematiky MODY diabetu a jeho specifik v těhotenství informovat i gynekology a porodníky, u kterých bývá diagnóza GDM primárně stanovena. Předkládáme i přehledný návod, jak odlišit pacientky se třemi nejčastějšími typy MODY od ostatních těhotných žen s GDM a jak si počínat s léčbou a sledováním těchto žen s ohledem na konkrétní typ MODY.

MATURITY-ONSET DIABETES OF THE YOUNG – MODY

Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) je dědičný, geneticky podmíněný typ diabetes mellitus, který vzniká na základě mutace v jednom z klíčových genů určených pro správný vývoj pankreatu a fungování inzulin-produkujících β-buněk [18]. Do současné doby bylo identifikováno více než deset takových genů, jejichž porucha vede ke vzniku MODY. Nejčastější typy MODY, se kterými se lze na území České republiky setkat, představují glukokinázový diabetes – GCK-MODY (postiženým genem je gen kódující enzym glukokinázu) a diabetes transkripčního faktoru HNF-1α – HNF1A-MODY (poškozený gen kóduje hepatocytární nukleární faktor 1α). Méně často se objevuje HNF4A-MODY (mutace v genu pro hepatocytární nukleární faktor HNF-4α). Ostatní typy jsou velmi vzácné. MODY je obecně charakterizován autozomálně dominantním způsobem dědičnosti (pozitivní rodinnou anamnézou diabetu s výskytem v několika generacích po sobě), časným nástupem diabetu (typicky před 25. rokem věku) a nezávislostí na (subkutánním podávání) inzulinu (tj. zachovanou vlastní sekrecí inzulinu) [18]. GCK-MODY se klinicky projevuje perzistentní (od narození trvající), obvykle asymptomatickou mírnou hyperglykémií nalačno (5,5–8 mmol/l), provázenou relativně nízkou hodnotou HbA1c (38–60 mmol/mol). GCK-MODY nevyžaduje žádnou specifickou antidiabetickou léčbu (s výjimkou období těhotenství) [12]. HNF1A-MODY a HNF4A-MODY se projevuje postupnou poruchou glukoregulace – nejprve hyperglykémií po jídle, později též nalačno, v průběhu dospívání či rané dospělosti [24]. Tento typ MODY se manifestuje typickými hyperglykemickými symptomy obvykle mezi 2. až 4. dekádou života [18] a lze jej úspěšně léčit perorálními antidiabetiky ze skupiny derivátů sulfonylurey, nejčastěji glibenklamidem [3].

Donedávna byli pacienti s MODY spíše přehlíženou skupinou diabetiků, často mylně zařazenou mezi pacienty s mnohem běžnějším diabetem 1. či 2. typu [26]. Teprve širší dostupnost molekulárně genetického vyšetření a zjištění, že jejich podíl mezi diabetiky může činit až 5 %, zvýšil o tuto skupinu pacientů zájem. Snaha o rozpoznání MODY mezi pacienty s jinými typy diabetu je vedena zejména možností individualizovat léčbu podle konkrétní genové mutace (což v řadě případů umožňuje ukončit léčbu inzulinem), dále správným odhadem progrese choroby i možnostmi cíleného rodinného poradenství [3, 26]. Přesto až 90 % pacientů zůstává neodhaleno [22]. Od diabetu 1. typu MODY odlišuje nález spíše mírné hyperglykémie s absencí diabetické ketoacidózy a nepřítomnost protilátek proti strukturám Langerhansových ostrůvků; od diabetu 2. typu pak většinou absence typického habitu – obezity abdominálního typu a manifestace v nižším věku [12, 18, 26].

MODY A GESTAČNÍ DIABETES

S ohledem na charakteristický průběh glykemické poruchy (mírná asymptomatická hyperglykémie u GCK-MODY, postupná progrese poruchy glukózové homeostázy s neakutní manifestací diabetu obvykle mezi 2.-4. dekádou života u HNF1A/HNF4A-MODY [18, 24]), může být MODY poprvé zachycen v rámci screeningu GDM u těhotných žen. Odlišení MODY od GDM je důležité především z důvodu odlišného managementu péče o těhotné diabetičky a vedení léčby diabetu během i po skončení těhotenství, vysokého rizika makrosomie u GCK-MODY (v případě, že plod GCK mutaci od matky nezdědil) [12] a HNF4A-MODY (zdědil-li plod mutaci v HNF4A genu) či kvůli možné hyperinzulinemické hypoglykémii (především u potomků rodičů s HNF4A-MODY) [19].

JAK ROZPOZNAT MODY MEZI GDM?

Konkrétní doporučení k rozlišení mezi MODY a GDM prakticky neexistují, diferenciálně diagnostická rozvaha vychází z obecných klinických znaků charakteristických pro MODY (tab. 2). Na GCK-MODY pomýšlíme u těhotných žen se záchytem mírné hyperglykémie nalačno (5,5–8 mmol/l), často již v prvním trimestru a normálním BMI (< 25 kg/m²) [7]. Pokud byla hyperglykémie nalačno zachycena až v rámci druhotrimestrálního oGTT, pak na GCK-MODY může upozornit malý přírůstek glykémie ve 120. minutě v porovnání s glykémií nalačno (u většiny pacientek nečiní více než  4,6 mmol/l). Doplnění vyšetření o HbA1c prokáže téměř normální až mírně zvýšené hodnoty (38–60 mmol/mol). Tyto pacientky obvykle mívají jednoho z rodičů léčeného pro „mírný diabetes mellitus 2. typu“, event. mají anamnézu gestačního diabetu nebo hyperglykémie nalačno v rodině [7]. Anamnesticky lze u pacientek nesoucích mutaci v GCK genu vypátrat mírnou hyperglykémii již v době před početím, jedná-li se o další graviditu, pak ji lze prokázat i po skončení předchozí gravidity. Pomoci může také případná anamnéza makrosomie plodu u předchozích gravidit [12] či potřeba inzulinu pouze v období těhotenství [16]. Méně často je možné mezi pacientkami s GDM zachytit také HNF1A/HNF4A-MODY [13, 16]. Tento typ diabetu je pro svůj progresivní průběh častěji diagnostikován ještě v době před početím. Na HNF1A/HNF4A-MODY však pomýšlíme zejména u mladé, štíhlé (pregestačně neobézní) těhotné ženy, u níž byla zachycena (asymptomatická či symptomatická) hyperglykémie bez doprovodné diabetické ketoacidózy a u které se vyskytuje diabetes (či jiné poruchy glukózové homeostázy, včetně GDM) v rodině, resp. v linii jednoho z rodičů (znak autosomálně dominantního přenosu nemoci). Cíleně lze prokázat absenci specifických ostrůvkových autoprotilátek a zachovanou endogenní sekreci inzulinu (pomocí vyšetření C-peptidu). Pomoci může také záchyt časné glykosurie při relativně nízké glykémii (pokud diagnostikovaná hyperglykémie ještě nepřesahuje 10 mmol/l, tedy renální práh pro glukózu) v případě HNF1A-MODY [7, 16]. Na HNF4A-MODY může v některých případech upozornit anamnéza vyšší porodní hmotnosti (v průměru o 790 g), makrosomie (56 % případů) a tranzientní neonatální hyperinzulinemické hypoglykémie (15 % jedinců) [19] u pacientky samotné (v jejím novorozeneckém věku), popř. jejích potomků v předchozí graviditě. Případy neonatální hyperinzulinemické hypoglykémie však byly popsány také u HNF1A-MODY [6]. HNF1A/HNF4A-MODY je možné zachytit již v časné fázi, kdy glykemická porucha dosahuje stupně poruchy regulace glykémie po zátěži glukózou, zatímco glykémie nalačno je ještě v normě [7, 24]. V takovém případě mohou pacientky v první fázi screeningu (vyšetření glykémie nalačno) uniknout pozornosti, avšak v druhé fázi vyšetření glukózové toleranční křivky prokáže rapidní vzestup glykémie ve 120. minutě oproti glykémii nalačno (často o více než 5 mmol/l) [7]. K definitivnímu potvrzení diagnózy při podezření na některý z typů MODY je nutné provést molekulárně genetické testování.

SPECIFICKÁ OPATŘENÍ A LÉČBA MODY BĚHEM TĚHOTENSTVÍ (tab. 3)

V případě GCK-MODY není prekoncepčně ani v časném období těhotenství zapotřebí žádné specifické léčby či sledování. Až od 26. gestačního týdne jsou každé dva týdny doporučeny pravidelné ultrasonografické kontroly sledující růst plodu [5]. A to z důvodu, že plod, který od matky nezdědil mutaci v GCK genu, bude na mírnou hyperglykémii matky reagovat vyšší sekrecí inzulinu, jež povede k rychlejšímu růstu a vyšší porodní hmotnosti [14, 23]. V případě růstové akcelerace plodu (definované jako obvod bříška nad 75. percentil) se zahajuje léčba inzulinem, jenž může prostřednictvím snížení glykémie redukovat rizika asociovaná s makrosomií [5, 12, 17]. Porod plodu s růstovou akcelerací by pak měl být naplánován na 38. týden těhotenství [5]. Léčbu inzulinem je možné ihned po porodu ukončit [5, 12, 17]. Na rozdíl od pacientek s GDM nemají ženy s GCK-MODY v budoucnu zvýšené riziko rozvoje diabetu 2. typu, a po porodu proto nevyžadují žádnou následnou péči [19]. U těhotné ženy, jejíž partner je nositelem GCK mutace, je naopak nutné počítat s třikrát vyšším rizikem nízké porodní hmotnosti – pod 10. percentil – v případě, že dojde k přenosu mutace na plod. Plod nesoucí GCK mutaci bude mít totiž regulaci inzulinové sekrece nastavenu na vyšší hodnotu glykémie, než jakou má zdravá matka [11, 23]. Výsledkem je pak relativně nižší hladina inzulinu, jehož růstový účinek se nebude moci plně projevit.

U HNF1A-MODY a HNF4A-MODY, které naopak vyžadují trvalou antidiabetickou léčbu (preferenčně deriváty sulfonylurey) [3, 7], je situace složitější. Recentní studie prokázaly, že deriváty sulfonylurey (glibenklamid) překračují placentární bariéru a pojí se s rizikem makrosomie a hyperinzulinemické hypoglykémie (obzvláště ve třetím trimetru) [21]. U pacientek s HNF1A-MODY a HNF4A-MODY, jejichž diabetes je výborně kompenzován při léčbě deriváty sulfonylurey, lze pokračovat v zavedené perorální terapii (preferenčně glibenklamidem) až do druhého trimetru a převod na inzulin realizovat do začátku 26. týdne gestace [5, 21]. Glibenklamid je preferován z toho důvodu, že byl v období těhotenství nejvíce testován v dostatečném počtu studií [21]. Při prekoncepčně (v době plánování těhotenství, popř. časně v době zjištění těhotenství) neuspokojivé kompenzaci diabetu je nutné perorální léčbu ukončit a zahájit inzulinoterapii [5]. Vedení léčby inzulinem se neliší od jiných pacientek s diabetem v době těhotenství [16].

Kontroly těhotných žen s HNF1A-MODY jsou prakticky stejné jako u pacientek s jinými typy gestačního/pregestačního diabetu. Naopak u diabetiček s HNF4A-MODY se pro riziko vyšší porodní hmotnosti a makrosomie plodu (která se pojí s mutací v HNF4A a je známkou toho, že plod tuto mutaci zdědil [19]) doporučuje pravidelně sledovat růst plodu pomocí ultrazvukových kontrol počínaje 28. týdnem gestace každé dva týdny [5]. V případě skutečného zjištění makrosomie plodu je pak doporučeno zvážit ukončení těhotenství (indukcí porodu či plánovaným císařským řezem) mezi 35. a 38. gestačním týdnem [5, 21]. Potomci rodičů nesoucí mutaci v HNF4A genu by měli po narození podstoupit vyšetření glykémie a následujících 48 hodin být monitorováni pro riziko prolongované (hyperinzulinemické) hypoglykémie [5, 19, 21]. Makrosomie a hyperinzulinemická hypoglykémie však byla prokázaná také v některých HNF1A-MODY rodinách [6].

Po porodu lze znovu pokračovat v léčbě deriváty sulfonylurey, a to i v době kojení. Glibenklamid podávaný v nízkých dávkách se totiž nedostává do mateřského mléka a neohrožuje dítě hypoglykémií [21].

DISKUSE

V současné době se screening GDM opírá o vyšetření glykémie nalačno v prvním trimestru těhotenství a následně v provedení tříbodového oGTT ve druhém trimestru [2]. S ohledem na zvolenou hranici glykémie nalačno pro GDM, tj. ≥ 5,1 mmol/l a asymptomatický průběh GCK-MODY s průměrně dosahovanou hladinou glykémie 5,5–8 mmol/l, může být řada pacientek s tímto typem diabetu diagnostikována právě v době těhotenství a při screeningu GDM [8, 20]. Odlišit GCK-MODY od GDM na základě jeho dalších běžných diagnostických znaků, jako je např. normální hodnota BMI, nevysoká hodnota HbA1c či výsledek oGTT (resp. dosahovaný přírůstek glykémie mezi 0. a 120. minutou) a pozitivita rodinné anamnézy, je nicméně obtížné, jelikož tyto uvedené znaky neprokázaly v několika recentních studiích dostatečnou diskriminační schopnost [9, 10, 13, 20]. Odhalit pacientky s GCK-MODY je nicméně důležité s ohledem na management péče o tyto ženy v průběhu těhotenství, ale též po jeho skončení. Například doporučené hodnoty glykémie při selfmonitoringu (< 5,3 mmol/l nalačno, < 7,8 mmol/l jednu hodinu a < 6,7 mmol/l dvě hodiny po jídle) [15] mohou pacientky nesoucí mutaci v GCK genu běžně překračovat, a tudíž u nich může být zbytečně indikovaná léčba metforminem, resp. inzulinem, jelikož metformin není schopen hodnoty glykémie u tohoto typu diabetu jakkoliv ovlivnit [3], inzulin by byl proto brzy indikován, aby bylo uvedených glykemických cílů dosaženo.

U GCK-MODY je ovšem k normalizaci glykémie často zapotřebí poměrně vysokých dávek inzulinu, až 1 IU/kg/den a na druhou stranu přespříliš agresivní inzulinoterapie může zvyšovat riziko hypoglykémie u matky a negativně ovlivnit inzulinem zprostředkovaný růst plodu, proto je nutné léčbu řídit šetrně a koordinovat ji v souvislosti s nálezy na ultrazvuku [5, 17]. Na rozdíl od GDM je tedy pro léčbu inzulinem rozhodující nikoli výsledek glykemických profilů, ale růst plodu sledovaný pomocí ultrazvuku. Pro riziko makrosomie plodu (která je indikací k zahájení inzulinoterapie u GCK-MODY) [5, 17] je nutné počítat s časnějšími a frekventnějšími ultrazvukovými kontrolami. Další odlišností je také to, že na rozdíl od GDM u MODY není indikováno provedení oGTT za 3–6 měsíců po porodu, jelikož glykemická porucha je u MODY trvalá.

První záchyt HNF1A/HNF4A-MODY v rámci screeningu GDM není příliš častý, ale dojít k tomu může. Glykémie se mohou pohybovat jak v pásmu GDM, tak již zjevného diabetu (tj. ≥ 7,0 mmol/l nalačno, nebo ≥ 11,1 mmol/l ve 120. minutě oGTT [2]). K jeho rozpoznání neexistují v rámci GDM žádná specifická doporučení [16]. Je třeba pamatovat na to, že ani u tohoto typu MODY (pokud pacientka není obézní, což je pro tento typ diabetu typické) podávání metforminu glykémie zásadně neovlivní [3]. Podáváním inzulinu, obvykle v nižších dávkách, než je zapotřebí u pacientek s diabetem 1. typem (z důvodu zachované vlastní inzulinové sekrece), lze u spolupracujících pacientek dosáhnout doporučených cílových hodnot glykémie. Správná identifikace těchto typů MODY, především HNF4A-MODY, má význam pro riziko makrosomie a prolongované hyperinzulinemické hypoglykémie u novorozenců [19]. Novorozenci matek s GDM jsou však také sledováni pro riziko pozdní hypoglykémie (za 1–2 týdny) již cestou praktického lékaře pro děti a dorost [15].

U všech žen s nově zjištěným GDM má být podle doporučeného postupu vyšetřen HbA1c [2]. Hodnota > 40 mmol/mol signalizuje, že diabetes již nějakou dobu probíhá, a tyto těhotné ženy jsou následně vedeny jako rizikovější [2, 15]. Velká část pacientek s MODY tuto hranici v době diagnostiky bezpochyby překoná. Podle dat diabetologického centra VFN se v praxi jedná o necelých 10 % žen s nově zjištěným GDM [15], mezi nimiž se mohou pacientky, především s GCK-MODY, jistě nacházet.

Výsledky dotazníkové studie [1] provedené v České republice ukázaly, že nejčastějšími rizikovými faktory pro vznik GDM u těhotných žen jsou věk nad 25 let (92,4 %), výskyt diabetu u příbuzných první linie (23,3 %) a BMI > 25 kg/m² (21,3 %). Naopak MODY vzniká nejčastěji do 25 let věku u štíhlých jedinců. Pro MODY též svědčí vícegenerační výskyt poruchy glykemické homeostázy v linii výhradně jednoho z rodičů [7], nicméně rodinná anamnéza diabetu nemusí být k odlišení MODY od GDM dostatečná [26].

ZÁVĚR

Odlišení MODY od GDM má svůj specifický význam, jelikož vedení (např. indikace metforminu či inzulinoterapie a možnost léčby deriváty sulfonylurey) a cíle antidiabetické léčby (např. fyziologické hladiny glykémií a fyziologický růst plodu), plánování ultrazvukových kontrol růstu plodu, ale též časná péče o novorozence či následné sledování pacientek po porodu se u pacientek s MODY může od GDM zásadně lišit. Na MODY diabetes by při pozitivním screeningu GDM mělo být pomýšleno především, jde-li o štíhlou pacientku s věkem okolo 25 let a pozitivní rodinnou anamnézou diabetu v linii jednoho z rodičů. Definitivní potvrzení diagnózy přinese molekulárně-genetické vyšetření. Věříme, že povědomí o tomto typu diabetu přispěje k jeho častější identifikaci při screeningu GDM.

MUDr. Jana Urbanová, Ph.D.

II. interní klinika FNKV

Šrobárova 50

100 34 Praha 10

e-mail: urbja@seznam.cz