Význam a současné postavení přípravků s hemovým železem u osob s deplecí železa

The role and current status of heme iron preparations in people with iron depletion

Iron deficiency is a common but underestimated condition in the population. Its correlate is far from only sideropenic anemia, but is due to the variety of involvement of this element in a number of biochemical reactions; several other possible clinical manifestations can be expected. Appropriately selected oral supplementation is often necessary. Here, we should carefully consider the possible ratio of expected benefits and potential risks of side effects, or interaction with dietary components or concomitant medications. The available preparations are not equivalent; they differ not only in atomically different amounts of iron but also, above all, in the form that determines the way in which the iron will be absorbed. This ultimately defines the rate of adjustment for depletion and the tolerability of a particular product.

Keywords:

tolerance – anemia – supplementation – Heme – Iron – adverse effects – depletion

Autori: Slíva J.
Pôsobisko autorov: Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2022; 87(2): 146-148
Kategória:
doi: https://doi.org/10.48095/cccg2022146

Súhrn

Nedostatek železa je v populaci častým a zároveň však podceňovaným stavem. Jeho korelátem není zdaleka jen sideropenická anemie, ale vzhledem k pestrosti zapojení tohoto prvku v celé řadě biochemických reakcí lze očekávat i řadu dalších možných klinických projevů. Často nezbytná je pak vhodně zvolená suplementace perorálními přípravky. Zde bychom měli pečlivě zvažovat možný poměr očekávaného přínosu a potenciálních rizik spočívajících v nežádoucích účincích, případně interakci se složkami stravy či současně užívanými léky. Dostupné přípravky si nejsou rovnocenné – liší se nejen atomárně odlišným množstvím železa, ale především ve formě, která je určující pro způsob, jakým bude železo vstřebáváno. To v konečném důsledku definuje i rychlost úpravy deplece a snášenlivost konkrétního přípravku.

Klíčová slova:

nežádoucí účinky – suplementace – anémie – železo – deplece – hem – snášenlivost

Úvod

Aktuálně již několik let probíhá diskuze na téma optimálně vedené perorální suplementace železem v případě jeho deplece. Železo v lidském organizmu zastává řadu fyziologických úloh a jeho nedostatek se zdaleka neprojevuje pouze jako sideropenická anemie. Neméně významná je totiž i jeho role jako kofaktoru v řadě enzymatických reakcí či v transportu kyslíku na úrovni svalové tkáně, kde je součástí myoglobinu. Zjevná je i kolísající poptávka během našeho života (růst, gravidita, laktace), při vyšší fyzické zátěži nebo u nejrůznějších onemocnění, vč. onkologických. Otázka v těchto případech nezní, zda suplementovat, nýbrž jakým způsobem suplementovat. Jistě při těžké depleci je namístě zvolit možnost parenterálního způsobu podání, avšak u většiny nemocných s deficitem železa (nezřídka i při fyziologické hodnotě hemoglobinu – nejdříve klesá feritin, saturace transferinu; anemie je projevem teprve výraznějšího nedostatku) přistupujeme k perorálnímu způsobu podání. Je-li shoda na vhodnosti perorální aplikace, zbývá již jen volba stran optimálního přípravku.

V zásadě se bavíme o možnosti podání železa ve dvojmocné (Fe²⁺ – ferrous) nebo trojmocné (Fe³⁺ – ferric) formě ve vazbě na organické či anorganické soli; případně ve vazbě na polymerní matrici, ze které je postupně liberováno. Nově využívanou možností je podání železa vázaného na molekulu hemu, tedy v analogické formě, jako se přirozeně nachází v hemoglobinu našich erytrocytů. Nepřekvapí, že se oba zmíněné přístupy (tj. železo nevázané a vázané na hem) budou vzájemně lišit z pohledu svých farmakokinetických vlastností, což se nicméně promítá i do aspektů hodnocené účinnosti a bezpečnosti.

Stručně k absorpci železa

Zcela fyziologicky v běžné stravě přítomná hemová jádra s obsahem dvojmocného železa se ze složitějších struktur (zejména hemoglobinu či myoglobinu) uvolňují prostou hydrolýzou v žaludku za přispění nízké hodnoty pH a proteolyticky působícího pepsinu, v proximální části tenkého střeva též trypsinu. Uvolněný hem je pak jako celek vstřebáván transportním systémem vázaným na membránu enterocytů (PCFT/HCP-1) jako intaktní metaloporfyrin. Internalizovaný hem může být uvolněn do krve působením exportéru hemu FLVCR1 s následným vychytáváním v cílových buňkách syntetizujících hemoproteiny [1]. Současně může být na úrovni enterocytu degradován za uvolnění železa působením hemoxygenázy (HO). Železo pak vstupuje do nízkomolekulárního poolu železa v enterocytech spolu se železem absorbovaným jako železo anorganické [2].

Železo, které však není vázáno na strukturu hemu, vyžaduje ke své absorpci/redukci dvojmocný stav. To obvykle zajišťuje kyselé žaludeční pH, případně další obsažené kyseliny, vč. např. hojně simultánně podávané kyseliny askorbové. Ke snížení mocnosti železa navíc slouží duodenální cytochrom B (dcytB) [3]. Vlastní absorpce dvojmocného železa probíhá prostřednictvím nespecifického transportéru pro dvojmocné kovy DMT-1 [4].

Do enterocytu vstoupivší železo jednou z obou uvedených cest je zde následně vázáno na bílkovinnou složku apoferitin za vzniku feritinu (pozn. agregovaný feritin = hemosiderin) anebo je následně uvolňováno na bazolaterální buněčné straně cestou feroportinů do krevního oběhu s potenciálem systémového využití. Zde je železo opět oxidováno ferooxidázou tak, aby bylo schopno vázat se na transportní protein transferin. Celý proces vstřebávání železa je precizně regulován v játrech syntetizovaným hepcidinem, jenž působí jako negativní modulátor absorpce [5].

Praktické implikace

Hem je biologicky důležitá sloučenina obsahující železo a klíčový zdroj železa v potravě. Historicky se pochybovalo o tom, že by hemové železo mohlo být absorbováno enterocytem, a teprve v roce 1955 byla poprvé prokázána absorpce železa získaného z hemu [6]. Mnohé studie dokládají, že v západních společnostech tvoří železo získané ze zdrojů hemu, jako je myoglobin a hemoglobin, až dvě třetiny celkových zásob železa průměrného člověka, přestože tvoří pouze jednu třetinu železa, které je skutečně požito. Tato zjevná diskrepance může být vysvětlena lepší vstřebatelností železa vázaného na strukturu hemu [7–9].

Relativní význam dietního hemu lze přičíst jeho vysoké biologické dostupnosti ve srovnání s nehemovým železem v převážně alkalických podmínkách v lumen tenkého střeva. Kromě toho mnoho složek potravy (zejména třísloviny a fytáty) může na hem nevázané železo chelatovat, které je tak biologicky mnohem hůře využitelné [10].

Železo, které není vázáno na hem, je tedy mnohem více vulnerabilní z pohledu jeho možné interakce se složkami potravy a navíc i mnohými léky (z důvodu ovlivnění mocenství nebo tvorby obtížně vstřebatelných komplexů). Z pohledu absorpce této formy je třeba zdůraznit i již zmíněný neselektivní transportér DMT-1, o nějž musí železo (za předpokladu jeho dvojmocného stavu) kompetovat s mnohými jinými dvojmocnými kationty [10].

Kromě odlišných mechanizmů absorpce, resp. možnosti užívat danou suplementaci společně se stravou či bez ohledu na případnou komedikaci (pozn. ani jedno není možné u nehemové formy), představuje při vyšším rozsahu absorpce [11,12] třetí významný benefit železa vázaného v hemu jeho veskrze příznivý bezpečnostní profil. Větší vstřebaný podíl podaného železa je logicky svázán s jeho nižším reziduem ve střevním lumen, a je zde tedy nižší riziko pro rozvoj gastrointestinálních nežádoucích účinků.

Při kombinaci železa vázaného v hemovém jádře s nehemovým železem v optimálně zvoleném poměru lze předpokládat využití obou výše popsaných cest absorpce, tj. PCFT/HCP-1 a DMT-1, a tedy i rychlejší restituci přítomného deficitu. Farmakologickým slovníkem bychom mohli hovořit o komplementaritě obou forem.

Danou skutečnost dokazují proběhlé experimenty i klinická pozorování. V jednom z nich vedlo přidání 50–85 g masa do jídelníčku k 1,5–4násobnému zvýšení absorpce nehemového železa ve srovnání s bezmasou stravou [13]. V roce 2003 byl poprvé ve výživě kojenců studován vliv masa na vstřebávání hemového a nehemového železa. I zde výsledky jasně ukázaly, že přídavek masového prášku u dětí s příkrmem výrazně potencuje absorpci nehemového železa přibližně 2,6násobně (graf 1) [14].

Vliv přídavku masa a/nebo kyseliny askorbové na vstřebaný podíl nehemového
a hemového železa [14].<br>
Graph 1. Effect of meat and/or ascorbic acid addition on the absorbed fraction
of non-heme and heme iron [14]. — Graf 1. Vliv přídavku masa a/nebo kyseliny askorbové na vstřebaný podíl nehemového a hemového železa [14].
Graph 1. Effect of meat and/or ascorbic acid addition on the absorbed fraction of non-heme and heme iron [14].

Zkušenosti z České republiky (ČR)

Možnost cílené perorální suplementace železem vázaným na hem, případně v kombinaci s nehemovým železem je v klinické praxi napříč zeměmi Evropské unie využívána již řadu let a i v ČR máme k dispozici relevantní zkušenosti dokládající přínos pro nemocné.

Již počátkem 90. let minulého století byla zjišťována relativní střevní absorpce hemového a nehemového železa u skupiny žen ve fertilním věku. K běžné stravě jim bylo přidáno 16 mg železa ve formě síranu železnatého a 2 mg železa ve formě hemoglobinu. Jak u žen s fyziologickou výchozí hladinou železa, tak u žen s jeho nedostatkem bylo významně lépe absorbováno hemové železo než síran železnatý: 16,13 ± 8,0 % vs. 4,59 ± 3,4 % (p < 0,01) a 22,03 ± 8,9 % vs. 9,45 ± 7,8 % (p < 0,05). Autoři studie současně poukazují na velmi dobrou snášenlivost hemové formy železa při zesílení absorpce až o 40 % [15].

Z prostředí ČR zmiňme především zkušenosti autorů se suplementací železem u nemocných s idiopatickým střevním zánětem (IBD – inflammatory bowel disease), tj. z pohledu rozvoje deplece železa velmi rizikovou skupinou a současně vysoce vnímavou k případným nežádoucím účinkům [16]. Pilotní studijní soubor zahrnoval 43 pacientů s IBD ve fázi remise, trpící sideropenií (feritin < 30 μg/l) nebo lehkou sideropenní anemií (Hb 100–120, resp. 130 g/l). Při užívání fixní kombinace hemového a nehemového železa po dobu 12 týdnů autoři zaznamenali signifikantní nárůst mediánu koncentrace hemoglobinu v porovnání s výchozí hodnotou 123,5 g/l v týdnu 0 na 133,5 g/l v týdnu 12 (p = 0,004). Analogicky vzrostl rovněž medián středního objemu erytrocytu, a to z 85,2 fl na 87,3 fl (p = 0,05). Výskyt mírných nežádoucích účinků byl zaznamenán pouze u jediného pacienta [16].

Závěr

Deplece železa je v populaci velmi častá, jakkoli mnohdy může mít klinicky jen málo významné symptomy. Možných příčin nedostatku je celá řada od fyziologicky zvýšené poptávky až po nejrůznější patologické procesy. V obou případech je často nezbytné sáhnout po vhodné odpovídající suplementaci. Její různé formy však mají své slabší i silnější stránky vycházející primárně z odlišných mechanizmů absorpce. Ty pak de facto determinují i rychlost úpravy deficitu či riziko případných doprovodných nežádoucích účinků.

doc. MU Dr. Jiří Slíva, Ph.D.

Ústav farmakologie

3. LF UK

Ruská 2411/ 87

100 00 Praha 10

jiri.sliva@lf3.cuni.cz

Zdroje

1. Khan AA, Quigley JG. Heme and FLVCR-related transporter families SLC48 and SLC49. Mol Aspects Med 2013; 34 (2–3): 669–682. doi: 10.1016/j.mam.2012.07.013.

2. Hooda J, Shah A, Zhang L. Heme, an essential nutrient from dietary proteins, critically impacts diverse physiological and pathological processes. Nutrients 2014; 6 (3): 1080–1102. doi: 10.3390/nu6031080.

3. McKie AT. The role of Dcytb in iron metabolism: an update. Biochem Soc Trans 2008; 36 (Pt 6): 1239–1241. doi: 10.1042/BST0361239.

4. Mims MP, Prchal JT. Divalent metal transporter 1. Hematology 2005; 10 (4): 339–345. doi: 10.1080/10245330500093419.

5. Sangkhae V, Nemeth E. Regulation of the iron homeostatic hormone hepcidin. Adv Nutr 2017; 8 (1): 126–136. doi: 10.3945/an.116.013 961.

6. Walsh RJ, Kaldor I, Brading I et al. The availability of iron in meat: some experiments with radioactive iron. Australas Ann Med 1955; 4 (4): 272–276. doi: 10.1111/imj.1955.4.4. 272.

7. Narasinga BS. Physiology of iron absorption and supplementation. Br Med Bull 1981; 37 (1): 25–30. doi: 10.1093/oxfordjournals.bmb.a071671.

8. Bezwoda WR, Bothwell TH, Charlton RW et al. The relative dietary importance of haem and non-haem iron. S Afr Med J 1983; 64 (14): 552–556.

9. Carpenter CE, Mahoney AW. Contributions of heme and nonheme iron to human nutrition. Crit Rev Food Sci Nutr 1992; 31 (4): 333–367. doi: 10.1080/10408399209527576.

10. Hallberg L, Solvell L. Absorption of a single dose of iron in man. Acta Med Scand Suppl 1960; 358: 19–42. doi: 10.1111/j.0954-6820.1960.tb15571.x.

11. Roughead ZK, Hunt JR. Adaptation in iron absorption: iron supplementation reduces nonheme-iron but not heme-iron absorption from food. Am J Clin Nutr 2000; 72 (4): 982–989. doi: 10.1093/ajcn/72.4.982.

12. Nam TS, Shim JY, Kim BJ et al. Clinical study on the iron absorption from heme-iron polypeptide and nonheme-iron. Nutritional Sciences 2007; 9 (4): 295–300.

13. Baech SB, Hansen M, Bukhave K et al. Nonheme-iron absorption from a phytate-rich meal is increased by the addition of small amounts of pork meat. Am J Clin Nutr 2013; 77 (1): 173–179. doi: 10.1093/ajcn/77.1.173.

14. Hallberg L, Hoppe M, Andersson M et al. The role of meat to improve the critical iron balance during weaning. Pediatrics 2003; 111 (4 Pt 1): 864–870. doi: 10.1542/peds.111.4.864.

15. Ekman M, Reizenstein P. Comparative absorption of ferrous and heme-iron with meals in normal and iron deficient subjects. Z Ernahrungswiss 1993; 32 (1): 67–70. doi: 10.1007/ BF01610086.

16. Vašátko M, Pešinová V, Malíčková K et al. Hemové železo v substituci sideropenie a sideropenní anémie u pacientů s IBD. Gastroent Hepatol 2020; 74 (4) : 361–365. doi: 10.14735/ amgh2020361.