Neuroendokrin­ní nádory v gastroenterologické praxi

Súhrn

Gastrointestinální neuroendokrin­ní neoplazie jsou relativně vzácné nádory. Rostou pomalu, histogeneticky jsou odvozeny od endokrinních buněk. V minulosti byly tyto nádory označovány různými názvy. Klasifikujeme je podle uložení, diferenciace, zda jsou funkční, či nefunkční, jaký mají imunohistochemický proliferační index, který se vyjadřuje prostřednictvím Ki-67, a jaký je maligní potenciál. V zobrazovacích metodách bylo dosaženo pokroků v CT, magnetické rezonanci, endosonografii, kapslové endoskopii, balonkové enteroskopii a scintigrafii somatostatinových receptorů/ octreoscanu. Základem péče o pacienta s neuroendokrinními nádory je multidisciplinární péče.

Klíčová slova:
neuroendokrin­ní neoplazie –  neuroendokrinní karcinom –  somatostatinové receptory –  karcinoidový syndrom

Úvod

Definujícím znakem neuroendokrin­ních neoplazií (NEN) je endokrin­ní diferenciace buněk spojená se schopností produkovat, hromadit a uvolňovat biologicky aktivní látky hormonální povahy. Histogeneticky jsou odvozovány od endokrinních buněk gastrointestinálního traktu a Langerhansových ostrůvků pankreatu nebo spíše od prekurzorů těchto buněk. NEN mají odlišné chování v závislosti na embryonálním původu dané lokalizace. NEN je možné klasifikovat podle několika kritérií, podle typu hormonálních produktů jsou klasifikovány především nádory pankreatu.

Gastroenterolog se v zásadě setkává se dvěma situacemi. První situací jsou pacienti s hormonálními projevy NEN, kdy gastroenterolog hledá nádorové ložisko. Druhou situací je při vyšetření zjištěný tumor, který patolog verifikuje jako neuroendokrinní, a následuje další vyšetřovací algoritmus. Tato část textu se zabývá dia­gnostikou, případně endoskopickou terapií a prognózou NEN, aby usnadnila gastroenterologovi rozhodování. Onkologická léčba není předmětem sdělení.

Diagnostické a zobrazovací metody

Pro diagnostiku je důležité endoskopické vyšetření a biopsie. Při histopatologickém vyšetření je zásadní imunohistochemický průkaz synaptofyzinu a/ nebo chromograninu, event. i hormonálního produktu v nádoru. Nezbytné je stanovení imunohistochemického proliferačního indexu (tj. počtu buněk v buněčném cyklu), který se vyjadřuje procentuálně prostřednictvím indexu Ki-67 nebo pomocí monoklonální protilátky detekující Ki-67 v oblastech s nejvyšší proliferací, tzv. hotspots nádoru, a stanovení mitotického indexu –  počtu mitóz na 10 HPF (high power fields). Podle těchto kritérií jsou NEN klasifikovány (tab. 1.) [1]. Kooperativní pracovní skupina pro neuroendokrinní nádory prosazuje tzv. druhé čtení zkušeným patologem.

Toto rozdělení má svůj praktický význam, protože dobře diferencované nádory mívají somatostatinové receptory, a proto jsou dobře zobrazitelné na scintigrafii somatostatinových receptorů/ octreoscanu, avšak vzhledem k nižší proliferační aktivitě nebývají zobrazitelné na pozitronové emisní tomografii (PET). Vyšetření je založeno na vazebné afinitě somatostatinových analogů k somatostatinovým receptorům typu 2 a 5. Špatně diferencované nádory dobře akumulují značenou glukózu, proto jsou dobře zobrazitelné na PET, ale nemají somatostatinové receptory.

Z dalších vyšetření je to např. transabdominální ultrasonografie, která se uplatňuje spíše v detekci jaterních metastáz. Endosonografie (EUS) a intraoperační ultrasonografie má vysokou senzitivitu zvláště u nádorů pankreatu. Vysokou senzitivitu mají také dynamická, kontrastem zvýrazněná magnetická rezonance (MR). Z dalších metod má uplatnění bifázické CT vyšetření nebo multidetektorové CT, enteroklýza, balonková enteroskopie či kapslová enteroskopie.

Laboratorní metody

Negativní laboratorní výsledky neznamenají automaticky nepřítomnost nádoru, neboť se mohou uplatňovat některé faktory maskující jeho průkaz. Nefunkční nádory se neprojevují hormonálně podmíněnými syndromy, ale mohou často produkovat řadu polypeptidů, které lze detekovat laboratorně. Řada NEN nevykazuje sekreční aktivitu nebo produkuje látky, které běžně nestanovujeme. Někdy se „funkčnost“ nádoru projeví, až nádorová masa doroste do určitého objemu [2].

Nespecifické markery

Chromogranin A (CgA) je zvýšen u neuroendokrinních nádorů (NET) a jejich metastáz bez ohledu na jejich lokalizaci, senzitivita je 70–95 % a specifita 70–80 %. Zhruba koreluje s nádorovou masou, je nezávislým prediktorem přežití. Je výhodný i tam, kde je jiný marker nespolehlivý nebo se jeho hladiny rychle mění. V praxi je užitečný i u endokrinně nefunkčních nádorů. Může být falešně pozitivní při renální insuficienci a také při užívání inhibitorů protonové pumpy (IPP), ty musejí být alespoň na tři týdny před odběrem vysazeny.

Neuron specifická enoláza zvýšená hladina je známkou rozpadu nádorových buněk a může být indikátorem vyšší malignity.

Choriový gonadotropin může být zvýšený u nemocných s maligními pankreatickými NET.

Specifické humorální markery

Ze specifických humorálních působků a jejich metabolitů se uplatňuje stanovení inzulinu, glukagonu, gastrinu, somatostatinu, vazoaktivního střevního peptidu a kyseliny 5-hydroxyindoloctové (HIOK) v moči, což je metabolit serotoninu. Moč se sbírá 24 hod po dvoudenní dietě bez banánů, avokáda, oříšků a kakaa, je potřeba vynechat i kiwi, ananas, švestky, datle, rajčata a alkohol [2]. Hodnotu HIOK může zvyšovat efedrin, diazepam, fenacetin, paracetamol, laboratorní hodnotu snižují aspirin, heparin, metyldopa nebo tricyklická antidepresiva. Do moči se přidává 10 ml 12,5% HCl.

Endokrinní syndromy (karcinoidový syndrom, syndrom hyperinzulinizmu, hyperglukagonizmu, hypergastrinizmu aj.)

Podle neregulované hormonální nadprodukce se odvíjejí příznaky a klinický obraz.

Karcinoidový syndrom je způsoben nadprodukcí serotoninu. Projevuje se zčervenáním v obličeji a ve výstřihu, průjmovitou stolicí několikrát denně, zvýšeným krevním tlakem a bronchokonstrikcí. Příznaky se mohou vyskytovat i izolovaně. Záchvat může vyprovokovat doušek piva, fyzická námaha, duševní pohnutí nebo tlak na játra. Při delším trvání dochází k subendokardiální fibróze s chlopenními vadami a zmnožení vaziva v dutině břišní [2].

Neuroendokrinní nádory žaludku

V žaludeční lokalizaci se častěji než nádory z buněk produkujících serotonin vyskytují nádory z buněk enterochromafinním podobných produkující histamin. Prvním typem je NET ve vícečetných drobných ložiscích, která mají vzhled do 5 mm velkých prominencí. Detekované léze se mohou nacházet v náhodných necílených biopsiích (mikrokarcinoid). Jsou rozmístěny převážně ve fundu a těle žaludku. Jsou častější u žen. Nádor souvisí s hypergastrinemií, ke které dochází v rámci chronické autoimunitní gastritidy typu A. NET prakticky nemetastazuje, není hormonálně aktivní. Pacient má někdy pocity plnosti, což může souviset s poruchou vyprazdňování žaludku. Nedostatek HCl způsobuje poruchu vstřebávání vitaminu B₁₂ a železa. Podávání IPP je nevhodné. Má být vyšetřena hladina protilátek antiparietal cell a antiintrinsic factor, které jsou u chronické atrofické gastritidy zvýšené. Vyšetřuje se také přítomnost Helicobacter pylori (obr. 1).

Další typ je velmi vzácný, kdy se NET objevuje v rámci mnohočetné endokrinní adenomatózy ještě s jinými nádory, jako jsou nádory příštítných tělísek a hypofýzy. Vyvíjí se jako reakce na hypergastrinemii v rámci Zollinger-Ellisonova syndromu, často v rámci MEN-1 (mnohočetná neuroendokrinní neoplazie). Má průměr 1– 2 cm. Podávání IPP je plně indikováno [1,4].

Léčbou první volby u typu 1 a 2 je endoskopická resekce, resp. mukosektomie. U lézí s uzlinovým postižením nebo prorůstajícím do svalové vrstvy je indikace k resekci žaludku. U typu 1 má endoskopická resekce (léze do 1 cm, grad­ing 1) stejné výsledky při observaci bez endoresekce jako endoresekce v první době [3].

Třetí typ představuje sporadický nádor, bývá větší než 2 cm, je polypoidního nebo vředovitého vzhledu. Často se projeví komplikacemi, jako je krvácení z horní části zažívacího traktu, penetrací nebo perforací vředu. Chová se maligně, v histopatologickém vyšetření je vysoké Ki-67, infiltrativní růst. Častěji je zjištěn u mužů starších 50 let. Často recidivuje a tvoří vzdálené metastázy. Hormonální aktivita není obvyklá, vzácně se projevuje atypickým karcinoidovým syndromem z nadprodukce histaminu. Pacienta přivádí k vyšetření bolest, váhový úbytek či chudokrevnost z nedostatku železa (tab. 2).

Diagnostika se opírá o gastroskopický nález a histologické vyšetření. U asymp­tomatických pacientů jsou nádorové léze zjištěny náhodně. U typu 1 a 2 jsou vhodné dvě biopsie z antra a čtyři z fundu, endoskopické odstranění polypů je dostatečné. Vhodná je EUS před endoskopickou resekcí, má být provedena vždy před endoskopickou resekcí lézí nad 2 cm. EUS má senzitivitu v detekci malých lézí více než 80 %, CT, MR a octreotidový scan jsou vhodná vyšetření pro typ 2 vzhledem k možné souvislosti s mnohočetnou neuroendokrinní neoplazií (MEN). Minimální laboratorní sledování typu 1 a 2 zahrnuje sérový gastrin a CgA. Souvislost může být s autoimunitní tyreoiditidou. Genetické testování je doporučeno při podezření na MEN-1 nebo při mnohočetných tumorech bez přítomnosti atrofické gastritidy [4].

Neuroendokrinní nádory pankreatu

Přibližně 30– 40 % je hormonálně nefunkčních, což znamená, že se neprojevují hormonálně podmíněnými symptomy. Sekrece některých hormonů nemusí být provázena klinickými příznaky nebo je sérová koncentrace tak nízká, že nezpůsobí vznik symptomů [6].

Imunohistochemicky mohou vykazovat pozitivitu inzulinu nebo pankreatického polypeptidu. Nejčastěji se vyskytují v šesté dekádě, dosahují větších rozměrů, jsou obvykle solitární a ve většině případů se chovají maligně. Vícečetné nádory jsou často spojeny se syndromem MEN-1.

NET pankreatu a také duodena jsou silně vaskularizované a v časné arteriální fázi se zobrazují jako hyperdenzní ložiska. MR se používá spíše jako metoda druhé volby při alergii na kontrastní látku nebo k upřesnění CT nálezu, protože má horší dostupnost a vyšší ekonomickou náročnost. Výtěžnost sonografického vyšetření zvyšuje použití kontrastní látky (CEUS –  contrast enhanced ultrasound), význam má i pooperační ultrazvukové vyšetření. EUS dokáže dobře zobrazit slinivku i cévní struktury (arteria a vena lienalis, vena portae, arteria a vena mesenterica superior, truncus coeliacus). Hodnotitelné jsou uzliny v okolí pankreatu, truncus coeliacus, duodena a subhepatální oblasti. Omezujícím faktorem této metody jsou resekční výkony na žaludku a obstrukce v oblasti pyloru. Výhodou této metody je i tenkojehlová biopsie ložiska [5].

Nefunkční NET do 2 cm mají biologické chování benigní a v individuálních případech je možné volit konzervativní postup. V prvním roce je vhodné sledovávání v intervalu třech měsíců, následně od šesti měsíců do tří let, pak individuálně [6].

Funkční nádory pankreatu se označují podle typu hormonálního produktu [7]. Inzulinom je nejčastější nádor Langerhansových ostrůvků. Obvykle jde o solitární malé kulovité ložisko do 2 cm, častěji vykazuje benigní chování. Inzulinomy se vyskytují ve středním věku a častěji u žen. Pokud jsou vícečetné v rámci MEN-1, bývají maligní. Vzácně se NET produkující inzulin může vyskytnout v duodenu, ileu a plíci.

Gastrinom se vyskytuje v tzv. gastrinomovém trojúhelníku (duodenum, hlava pankreatu a hepatoduodenální ligamentum), častěji ve středním věku a u mužů, většinou vykazuje maligní chování.

Nádory pankreatu mohou rovněž produkovat serotonin s karcinoidovým syndromem. Vzácná je produkce glukagonu se zvýšenou hladinou cukru, dále je vzácná produkce somatostatinu (tab. 3).

Neuroendokrinní nádory duodena

Více než 90 % duodenálních NET je umístěno v proximální části duodena D1 a D2. Asi 20 % duodenálních NET je lokalizováno v oblasti Vaterské papily, kde může být příčinou obstrukčního ikteru nebo recidivujících pankreatitid. Většinou jsou malé velikosti do 1,5 cm, lokalizované na sliznici a podsliznici. Metastazují asi ve 40– 60 % případů do uzlin, v necelých 10 % do jater [8]. Pa­cienta přivádí k lékaři dyspepsie, bolest, žloutenka, anémie, průjem nebo známky obstrukce. Symptomy Zollinger-Ellisonova syndromu jsou přítomny asi v 10 % a vzácný je Cushingův syndrom. Periampulární NET jsou často asociovány s Reckling-hausenovou chorobou (obr. 2 a 3).

Základní metodou je endoskopické vyšetření vč. EUS před plánovanou resekcí. CT, MR a octreotidový scan jsou metody vhodné ke sledování šíření nemoci. Laboratorně se vyšetřuje CgA, případně sérový gastrin, somatostatin, kortizol, případně HIOK v moči dle symptomů pa­cienta a imunologického vyšetření bioptického vzorku [9]. Somatostatin, gastrin, CgA, glukagon, inzulin a glukóza jsou vhodné při podezření na syndrom MEN-1. Pacienti s Recklinghausenovou chorobou mohou mít zvýšenou hladinu somatostatinu, CgA a kalcitoninu [4].

Neuroendokrinní nádory tenkého střeva

Gastroenterolog se může setkat s tímto nálezem při vyšetření distálního ilea jako součást kolonoskopie. NET tenkého střeva je téměř vždy maligní. Nejčastěji je lokalizován v distálním ileu nebo v ileocékální oblasti. Velmi často je endokrinně aktivní, zakládá vzdálené metastázy, lokálně recidivuje [10]. Pa­cient přichází pro bolest břicha, někdy jsou subjektivní příznaky mylně interpretovány jako dráždivý tračník. Dalším znamením mohou být příznaky ischemie střeva a flush [11].

Neuroendokrinní nádory tlustého střeva

Nádory tlustého střeva jsou v době zjištění v 30– 40 % metastatické, protože nemají žádné hormonální projevy [12]. Metastázy jsou nejčastěji v játrech, v uzlinách, na mezenteriu a peritoneu. Pětileté přežití je kolem 43– 50 % [13]. Průměrný věk v době diagnózy je 55– 65 let. Tumory lokalizované v pravostranném tračníku mají horší prognózu. Zvláštní skupinu tvoří NET apendixu viz dále. Nádory v tlustém střevě nebývají multifokální. V rámci mnohočetné adenomatózy se nevyskytují. Je však nutné uvažovat o adenokarcinomu tlustého střeva jako o nádorové duplicitě u osob z karcinomových rodin, zejména u jedinců starších 40 let. Pacienta přivádí k lékaři průjem, bolest břicha, krevní ztráty, hubnutí [14– 16].

Malé polypy do 1 cm, pokud jsou odstraněny kompletně, nemetastazují a je možné je odstranit endoskopicky. Je vhodné označit místo po polypektomii spotem. Centrální vkleslina nebo ulcerace znamená vyšší maligní potenciál [12].

Neuroendokrinní nádory apendixu

Zvláštní skupinu tvoří NET apendixu, které jsou zjištěny nejčastěji při appendektomii pro zánětlivé změny. Uvádí se incidence asi 3– 5/ 1 000 appendektomií. Má dobrou prognózu. Lokální onemocnění znamená přežití pět let v 95– 100 %, regionální postižení v 85– 100 % a několik případů se vzdálenými metastázami přežití pět let ve 25 %. Extenzivní růst může provázet bolest břicha nebo příznaky střevní obstrukce. Příznaky karcinoidového syndromu jsou vzácné a znamenají přítomnost metastáz. Pokud má nádor velikost do 1 cm, není přítomno prorůstání do subserózy a je provedena R0 resekce, potom není nutná další operace a appendektomie je dostatečným léčebným zákrokem. Většina tumorů je lokalizována ve vrcholu apendixu. Pravostranná hemikolektomie je indikována pro tumory velikosti 1– 2 cm, ale s pozitivními nebo nejasnými okraji nebo s invazí dle klasifikace ENETS T2, vyšší proliferací grade 2 a/ nebo angioinvazí. Tumory větší než 2 cm jsou indikované k pravostranné hemikolektomii [11].

Rektální neuroendokrinní tumory

Podle dat SEER (Surveillance Epidemiology, and End Results) z let 1992– 1999 tvoří rektální NET 27,44 % všech NET, což představuje nárůst ve výskytu v porovnání se staršími údaji z let 1973– 1991, kdy tvořily jen 15,33 % [14,15]. Možnou příčinou je zlepšení diagnostických možností. Průměrný věk zjištění je 56 let. Asi ve 40 % jsou zjištěny náhodně při endoskopickém vyšetření. Někdy se manifestují přítomností krve ve stolici, rektálním syndromem (tenesmy, dyskomfort, bolest), vzácně projevy střevní obstrukce. Endokrin­ně jsou němé [16]. Rektální tumory jsou obvykle malé polypoidní léze lokalizované asi ve 4– 20 cm nad linií dentata na přední nebo laterální straně rekta. Vyrůstají z hlouběji uložených částí slizničních žlázek. Mají vzhled hladkých, okrouhlých submukózních uzlů nebo fokálních ložisek, ztluštění submukózy, normální či žlutavé barvy. Jsou velké od několika milimetrů do několika centimetrů.

Malé tumory do 1 cm zřídka metastazují, nádory velikosti 1– 1,9 cm metastazují do jater v 6 % a endoskopické odstranění nebo transrektální endoskopická mikrochirurgie jsou kurativní léčebné postupy [15,17]. Velké tumory mají maligní potenciál, metastazují do kostí, uzlin nebo jater. Mezi další prognostické faktory patří hloubka invaze, lymfovaskulární invaze a vysoká mitotická aktivita. Rektální tumory s rizikovými prognostickými faktory jsou indikované k přední resekci rekta a následuje sledování i při „kurativní“ resekci [18,19]. Endokrin­ně jsou němé i metastázy do jater, později se projevují hepatomegalií, bolestmi břicha v horním kvadrantu, nechutenstvím, hubnutím, slabostí. Karcinoidový syndrom nebývá vyjádřen [20]. Pětileté přežití je u lokalizovaného tumoru 87 %, při regionálním postižení 41 %, při vzdálených metastázách 25 %.

Transrektální EUS je užitečná před operací nebo endoskopickém odstranění, vyšetření může ukázat velikost nádoru, hloubku invaze a případné postižení pararektálních lymfatických uzlin [21]. Octreotidový scan může být negativní.

Závěr

NET zažívacího traktu nejsou časté, ale je potřeba na ně při vyšetření pacienta myslet. Hormonální projevy mohou být pestré, ale také žádné. Je potřeba odlišit příznaky neurovegetativní lability od příznaků NET. Důležité je endoskopické vyšetření a dále histologické vyšetření, které hodnotí zkušený patolog. Základem péče o pa­cienta s NET je multidisciplinární péče, kdy je v týmu chirurg, endokrinolog, gastroenterolog, onkolog, radiodiagnostik a lékař z nukleární medicíny. S některými typy nádorů se běžný gastroenterolog setká jen jednou za život.

Autorka děkuje kolegovi z Masarykova onkologického ústavu, MU Dr. Ivo Novotnému, CSc., za zapůjčení obr. 1– 3.

Podpořeno MZ ČR - RVO (MOÚ, 00209805).

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 26. 10. 2015

Přijato: 22. 1. 2016

MU Dr. Milana Šachlová, Ph.D., CSc.

Gastroenterologické oddělení

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

sachlova@mou.cz