Biosimilární léčba v dětské gastroenterologii – současný pohled

Súhrn

Biosimilární léčiva (BSL) jsou v oboru gastroenterologie používána od roku 2013, kdy byl schválen Evropskou lékovou agenturou biosimilární infliximab pro léčbu idiopatických střevních onemocnění (IBD). Pohled na tato léčiva se v průběhu jejich používání významně změnil. Nejprve byla BSL používána s velkými rozpaky, zejména z důvodu nedostatku publikovaných údajů o jejich efektivitě a bezpečnosti a také z důvodu nedostatku klinické zkušenosti. V průběhu následujících let byla publikována řada studií, které postupně podporují jejich místo v léčbě IBD a v současné době jsou již BSL běžně podávána pacientům naivním k biologické léčbě a v řadě center je prováděn i tzv. switch z originálního přípravku na BSL. V pediatrii dlouhou dobu přetrvával rezervovanější postoj k jejich klinickému použití, ale s narůstajícím množstvím publikovaných dat se také v pediatrii běžně dostávají do klinické praxe. Tento souhrnný článek popisuje vývoj přístupu jak mezinárodních, tak tuzemských odborných společností i lékařů-kliniků k používání BSL a uvádí odkazy na nově publikované studie biosimilárních léčivých přípravků.

Klíčová slova:

biologická léčba – pediatrie – biosimilární léčiva – evropská léková agentura – switch – extrapolace

Úvodem

Biosimilární léčiva (BSL) používaná v oboru gastroenterologie jsou komplexní proteinové molekuly, které jsou vyrobeny pomocí biotechnologií nebo z přírodních zdrojů a které jsou prokazatelně „dostatečně podobné“ (sufficiently similar) biologickému léku, který byl schválen regulační agenturou. V medicíně jsou BSL obecně používána již velmi dlouhou dobu. Mnoho let před jejich příchodem do gastroenterologie měli s BSL zkušenosti lékaři jiných odborností. Jednalo se např. o biosimilární erytropoetin, genotropin, filgrastin či inzulin [1].

Příchod BSL do gastroenterologické praxe

Prvním BSL schváleným pro léčbu idiopatických střevních onemocnění (IBD) byl v roce 2013 infliximab (IFX). V době jeho schválení Evropskou lékovou agenturou (EMA) vyvolal příchod BSL na trh řadu kontroverzí a vášnivých diskuzí. Zpočátku panovala mezi lékařskou veřejností obava, zda budou BSL stejně účinná a bezpečná jako originální léčivé přípravky. Mezi odbornými společnostmi probíhaly diskuze na tato témata a byla také publikována řada více či méně rezervovaných odborných stanovisek [2–8]. Mezi kontroverzní body patřily otázky, zda lze extrapolovat data mezi různými klinickými indikacemi a věkovými skupinami, zda přechod na BSL uskutečňovat paušálně u všech pacientů nově indikovaných na biologickou léčbu (BL) či jen u selektované skupiny pacientů – a na základě jakých kritérií. Diskutována byla zodpovědnost a role ošetřujícího lékaře při výběru léčby i ekonomické aspekty a role managementu jednotlivých zdravotnických zařízení. Velkou otázkou bylo, zda kromě pacientů naivních k BL zvažovat BSL také u již léčených pacientů (tedy zda je vhodný a možný případný „switch“), řešila se otázka zaměnitelnosti jednotlivých BSL (interchangeability). Otázkou bylo, zda a jakým způsobem informovat pacienta, že bude dostávat BSL, a jak prospektivně a systematicky monitorovat účinnost a případné nežádoucí účinky léčby. V ČR byla tato témata o to naléhavější, že jsme se stali (z důvodu ukončení platnosti patentu originálního IFX) jednou z prvních zemí, kde byla BSL zaváděna (spolu se Slovenskem, Polskem, Maďarskem a dalšími).

Pohled na BSL v pediatrii

S postupem klinické praxe již dnes považujeme řadu výše uvedených otázek za vyřešenou. Přispělo k tomu velké množství dat, která se za poslední desetiletí během používání BSL v gastroenterologii podařilo shromáždit. Pediatrická praxe zůstávala a možná stále zůstává k některým výše uvedeným aspektům konzervativnější než gastroenterologie dospělých, ale i v pediatrii došlo od zavedení BSL k významnému názorovému posunu. Důvodem pro větší opatrnost byly pochyby o přenositelnosti poznatků ze studií na dospělých pacientech do pediatrie a také obavy z možného selhání léčby s nejistotou dalšího postupu vzhledem k omezenému množství BL schválených v pediatrické indikaci. Důraz byl kladen především na bezpečnost dětského pacienta a nutnost ponechání rozhodnutí o léčbě v rukou ošetřujícího lékaře s omezeným důrazem na ekonomické aspekty léčby. Svou roli hrálo i určité právní vakuum v oblasti zavádění BSL do léčebného schématu v ČR. Naopak pro včasné zavedení BSL do běžné klinické praxe svědčilo předpokládané významné snížení finančních nákladů BL s možností nabídnout terapii většímu množství pacientů, podpořené historickou zkušeností z jiných oborů.

První stanoviska odborných společností

První stanovisko mezinárodní odborné společnosti (ECCO – European Crohn’s and Colitis Organisation) z roku 2013 bylo k paušálnímu použití BSL rezervované, zdůrazňovalo nutnost posuzování účinnosti a bezpečnosti BSL v oblasti IBD a nevhodnost provádění paušálního switche z ekonomických důvodů [4]. Pediatrické stanovisko Porto IBD working group Evropské společnosti pro dětskou gastroenterologii, hepatologii a výživu (ESPGHAN) k BSL bylo vydáno v roce 2015 [2]. Závěrem tohoto stanoviska expertů se uvádí, že se vstupem BSL na trh lze očekávat snížení ceny léčby i pro dětské pacienty, ale při extrapolaci dat od dospělých pacientů s revmatoidní artritidou je třeba opatrnosti. Do budoucna bylo doporučeno zavést postmarketingové sledování efektivity, bezpečnosti a imunogenicity BSL. Switch u dětí nebyl podporován [2].

Doporučené postupy v ČR a vývoj mezinárodních doporučení

Problematice BSL se v ČR věnovala klinická doporučení jak pro léčbu dospělých pacientů s IBD [6,7], tak dětských pacientů [8]. Doporučení pro dospělé pacienty uvádí, že: „Dostupné informace v současné době potvrzují shodnou efektivitu a bezpečnost BSL a originálního IFX a rozhodnutí o typu použitého léčiva by mělo být v kompetenci ošetřujícího lékaře,“ [6,7]. Pediatrická doporučení z téhož období jsou konzervativnější a uvádějí, že: „BSL lze v pediatrii použít v indikacích schválených EMA a Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL). Preferováno je použití u pacientů naivních k BL. Switch u pacienta, který je v remisi na originální BL, se nedoporučuje. Důležitý je důsledný monitoring a hlášení nežádoucích účinků BSL. O zahájení terapie BSL rozhoduje ošetřující lékař,“ [8]. Toto stanovisko bylo v souladu s výše citovaným stanoviskem ESPGHAN [2].

Stanovisko ESPGHAN bylo v roce 2019 renovováno na základě nových dat o efektivitě a bezpečnosti BSL [3]. Nově se uvádí, že switch originálního IFX na BSL může být zvážen u dětí s IBD v klinické remisi, nejdříve však po podání alespoň tří indukčních dávek. Mnohonásobné switche (mezi originálním léčivem a BSL nebo mezi více BSL) nejsou podporovány [3]. Také stanovisko ECCO pro dospělé pacienty doznalo změn a nově uvádí, že switch z originálního léčiva na BSL je akceptovatelný. Rezervovaný postoj zůstává k tzv. reverznímu switchi a mnohočetným switchům. Předpokladem pro switch je předchozí podrobná diskuze mezi lékařem a pacientem – dle lokálních doporučení [5].

Nová data z oblasti BSL

V odborné literatuře lze dnes najít řadu vědeckých publikací k tématu BSL – v gastroenterologii obecně se jedná o stovky prací, z toho bezmála 50 je věnováno dětské populaci. Také narůstá množství publikací, jejichž primárním cílem není posouzení efektivity či bezpečnosti BSL v konkrétní klinické situaci [9–33], ale BSL jsou zde používána jako léčiva v rámci obecné klinické studie týkající se BL, a to obvykle z důvodu jejich dobré dostupnosti a příznivé ceny v konkrétním centru. Jedná se např. o porovnání subkutánního a intravenózního IFX (CT-P13) v udržovací léčbě [34] nebo o porovnání step-up a top-down přístupu v použití BL u dětí [35].

Nedávno vydané review italských autorů shrnuje dosavadní poznatky o použití BSL IFX v pediatrii [36]. Bylo nalezeno osm publikací, z nichž čtyři (tři prospektivní a jedna retrospektivní) hodnotily účinnost BSL IFX v indukční fázi. Klinická odpověď BSL dosahuje 86–90 % a remise 67–68 % a je srovnatelná s originálním léčivem. Obdobné výsledky byly publikovány ve čtyřech prospektivních studiích zaměřených na pacienty, u nichž byl proveden switch z originálního IFX na BSL. Nejčastěji popisovanými nežádoucími účinky BSL byly mírné infekty horních cest dýchacích a BSL se zdá stejně bezpečný jako referenční léčivo. Imunogenicita nebyla switchem významně ovlivněna [36].

Současný stav schvalování BSL

Ke konci roku 2021 bylo evidováno celkem 33 BSL k 11 referenčním produktům schváleným americkým Úřadem pro kontrolu léčiv (FDA – Food and Drug Administration) [1], z toho 11 BSL je z oblasti léčby IBD (7x adalimumab – ADA, 4x IFX). V procesu schvalování je však řádově větší množství produktů [37]. V současné době je v ČR v oboru gastroenterologie k dispozici několik BSL vycházejících jak z molekuly ADA, tak IFX (tab. 1). Obvyklá doba od podání žádosti do schválení produktu FDA je 12 měsíců. V roce 2021 byl však FDA schválen pouze jeden nový BSL v oblasti IBD (Yusimry – ADA). Důvodem zpomalení procesu příchodu nových BSL na trh může být současná pandemie covidu-19. Současný farmaceutický výzkum je také významně zaměřen na průkaz efektivity a bezpečnosti opakovaných switchů a zaměnitelnosti (interchangeability). Předpokládané snížení nákladů na léčbu udávané výrobci je 15–57 % v závislosti na referenčním produktu. Nižší cena je důvodem postupně vzrůstajícího podílu BSL na trhu BL. V případě BSL IFX se v USA jednalo o více než 25% podíl na trhu ke konci druhého čtvrtletí 2021 [1]. Podle dotazníkové studie mezi dětskými IBD centry v Evropě a v USA mělo s použitím BSL zkušenosti cca 40 % pracovišť [38]. Recentní italská studie uvádí zkušenost s BSL u 20 z 26 dětských IBD center včetně bohaté zkušenosti se switchem v udržovací fázi léčby [39].

Závěrem

Závěrem lze říci, že od roku 2013, kdy byl schválen první BSL v oblasti gastroenterologie, doznala celá tato oblast významných změn a od počátečního ostýchavého postoje odborné veřejnosti jsme se postupně dostali do situace, kdy je použití BSL zcela běžnou součástí klinické praxe. Dostupná data o efektivitě a bezpečnosti BSL umožňují nasazení BSL u pacienta naivního k biologické léčbě a v řadě zdravotnických zařízení je běžně prováděn switch mezi jednotlivými preparáty. V oblasti dětské gastroenterologie stále převládá rezervovanější přístup, kdy v některých centrech jsou BSL používána u pacientů naivních k BL, ale switch u dětských IBD pacientů v klinické remisi je stále předmětem odborných diskuzí. Je pravděpodobné, že s příchodem nových dat z klinických studií a větších zkušeností s BSL u pediatrických pacientů dojde ke změně stanovisek odborných společností a následně i ke změně klinické praxe ve smyslu širšího použití BSL i v dětské gastroenterologii.

ORCID autora

J. Bronský ORCID 0000-0002-2641-7280.

Doručeno/Submitted: 20. 1. 2022

Přijato/Accepted: 24. 1. 2022

prof. MUDr. Jiří Bronský, Ph.D.

Oddělení dětské gastroenterologie

Pediatrická klinika

2. LF UK a FN v Motole

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

jiri.bronsky@lfmotol.cuni.cz

Tento článek vznikl s podporou společnosti Sandoz.