Farmakologické charakteristiky subkutánně podávaných monoklonálních protilátek

Súhrn

Subkutánní aplikace je jednoduchý způsob parenterální aplikace s minimem možných komplikací, vhodný i k domácí léčbě. Navíc může sloužit k ovlivnění farmakokinetiky podaného léčiva. U terapeuticky využívaných monoklonálních protilátek přináší řadu výhod z hlediska zjednodušení léčby a zlepšení pacientovy adherence. Navíc se ukazuje, že díky cílenému ovlivnění farmakokinetických parametrů lze dosáhnout nižší imunogenicity a dosažení farmakokineticko-farmakodynamických cílů, a tím pravděpodobně zlepšit i výsledky léčby.

Klíčová slova:

monoklonální protilátky – farmakokinetika – farmakodynamika – subkutánní podání

Monoklonální protilátky

Monoklonální protilátky jsou protilátky produkované buněčnou linií, která je klonem jediné buňky bílé krevní řady. Vyznačují se monovalentní afinitou k jedinému epitopu antigenu, což umožňuje jejich terapeutické využití jako vysoce selektivních léčiv s minimálními účinky mimo cílovou strukturu léčeného organizmu [1]. Chemicky jde o glykoproteiny, což přináší řadu odlišností od tradičních léčivých látek, dnes označovaných jako malé molekuly. Většina těchto klasických léčiv jsou relativně jednoduché organické sloučeniny s velikostí molekuly do 400 Da, snadno absorbovatelné po perorálním podání. Naproti tomu monoklonální protilátky mohou být aplikovány pouze parenterálně [2].

Zásadní odlišnosti jsou také ve farmakokinetice, především v její eliminační fázi. Malé molekuly jsou většinou rychle metabolizovány v játrech a vylučovány nejčastěji ledvinami do moči. Existuje řada variant procesu eliminace, nicméně většina malých molekul je z organizmu odstraňována velmi rychle těmito dvěma klíčovými parenchymatózními orgány. Monoklonální protilátky jsou eliminovány pomalu pravděpodobně retikuloendoteliálním systémem, rozhodně nezávisle na funkci ledvin. To přináší výhodu v relativně uniformním dávkování a velmi dlouhém dávkovém intervalu, který se běžně pohybuje v řádu několika (obvykle 2–8) týdnů [2]. Výhodné farmakodynamické i farmakokinetické vlastnosti monoklonálních protilátek vedou k jejich stále se rozšiřujícímu využití v terapii řady onemocnění, především autoimunitních a onkologických [3].

S tím, jak se zvyšuje počet léčiv charakteru monoklonálních protilátek, se do popředí dostává i otázka jejich optimálního způsobu aplikace. Zatímco v prvních letech jejich používání v klinické praxi byla využívána výhradně intravenózní aplikace, dnes začíná převažovat podání subkutánní, které přináší řadu výhod jak z hlediska omezení složitosti a možných chyb při aplikaci, tak z hlediska farmakokinetických vlastností. Cílené ovlivnění farmakokinetiky podaného léčiva pomocí subkutánně aplikované lékové formy je dlouho známou a běžně využívanou metodou ovlivnění účinku léčivých látek. Ukazuje se, že i u monoklonálních protilátek může změna aplikační cesty usnadnit dosažení cílových farmakokinetických parametrů, a tím optimalizovat účinek podaného léku [2,4].

Subkutánní aplikace

Podkožní podání spočívá v aplikaci léčiva jehlou do intersticiálního prostoru v hypodermis, tedy prostoru mezi dermis a hlubokou fasciíobalující svalovou tkáň. Zatímco tloušťka dermis v místech aplikace se pohybuje kolem 2 mm, podkoží může mít velmi různou tloušťku. Sestává především z tukové pojivové tkáně s nepravidelně uloženými krevními a lymfatickými cévami. Průměrná teplota v podkoží se pohybuje okolo 34 °C a pH intersticiální tekutiny je 7,4. Pro aplikaci léčiv je výhodné, že stěna kapilár v podkoží je tenčí než v dermis, což usnadňuje jejich absorpci. Také antigen prezentující dendritické buňky jsou přítomny spíše v dermis a epidermis, což snižuje imunogenicitu podaného léčiva ve srovnání s podáním intradermálním [4,5].

Za maximální objem léčiva, který je vhodný k subkutánní aplikaci, jsou obecně považovány 2 ml. I když technicky je podání většího objemu možné, je považováno za rizikovější z hlediska možné bolestivosti a rizika komplikací. Nicméně zkušenosti s podkožně podávanými polyspecifickými imunoglobuliny ukazují, že glykoproteiny lze bezpečně podávat metodou „rapid push“ podkožně v objemech až 5 ml a při použití dvou aplikačních míst až 10 ml. Komplikace při tomto způsobu podání jsou málo časté a obvykle zcela nezávažné, nejčastěji jde o drobné hematomy a reakce z přecitlivělosti v místě aplikace, jejichž výskyt je však dán spíše účinkem podaného léčiva než samotným procesem podání. I výskyt lékových chyb při aplikaci je relativně malý, zde však velmi záleží na konkrétním lékovém přípravku, použitém aplikátoru a také správné edukaci pacienta, pokud si léčivo aplikuje sám.

Nepochybnou výhodou subkutánní aplikace je její rychlost a jednoduchost, která při podání ve zdravotnických zařízeních výrazně zvyšuje prostupnost ambulancí, což při stále rostoucím počtu pacientů léčených monoklonálními protilátkami hraje nemalou roli. Umožňuje však také, aby si přípravek aplikoval sám pacient, což je při častější aplikaci nezbytné. Aplikaci dále usnadňuje použití autoinjekčních pomůcek, které mohou ještě zlepšit pacientovu adherenci k terapii a zajistit bezchybné podání v domácích podmínkách. Kvalita použitého aplikátoru je jednou z významných charakteristik každého individuálního léčivého přípravku. I zde hraje významnou roli pacientova preference, nicméně obecně lze říci, že většina pacientů v cílených výzkumech napříč klinickými obory preferovala domácí subkutánní aplikaci před intravenózním podáním ve zdravotnickém zařízení [6]. Během koronavirové pandemie se navíc ukázala domácí subkutánní aplikace monoklonálních protilátek výhodná i z hlediska omezení návštěv vysoce rizikových skupin pacientů ve zdravotnických zařízeních [7].

Farmakokinetika subkutánně podávaných léčiv

Hlavní rozdíl ve farmakokinetice mezi intravenózně a subkutánně podaným léčivem spočívá v existenci fáze absorpce při subkutánním podání, která naopak u intravenózního podání úplně chybí. Tím dochází k prodloužení času do dosažení vrcholových plazmatických koncentrací, které jsou navíc obvykle významně nižší. Tento rozdíl je vyjádřen parametrem biologické dostupnosti, tedy podílem podané dávky, která dosáhne systémové cirkulace.

Průběh absorpce monoklonálních protilátek je dán velikostí a proteinovým charakterem jejich molekuly. Rozhodujícím procesem je konvektivní transport lymfatickými cévami, který je velmi pomalý a trvá v řádu hodin až dnů. Během tohoto procesu zčásti podléhají proteolytické degradaci, takže jejich výsledná biologická dostupnost bývá mezi 50 a 70 %, u některých monoklonálních protilátek se však může blížit až 90 % [2,5].

Pokud je důvodem zavedení subkutánní aplikace monoklonální protilátky pouze jednoduchost podání, je poměrně snadné dosáhnout stejné expozice jako při intravenózní aplikaci. Vzhledem k neúplné biologické dostupnosti je třeba upravit dávkování tak, aby bylo dosaženo stejné plochy pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC), která matematicky vyjadřuje celkovou expozici organizmu dané léčivé látce. Z grafu 1 je zřejmé, že přestože tento klíčový parametr bude stejný, významně lišit se budou další klíčové farmakokinetické parametry. Zatímco maximální (vrcholové) plazmatické koncentrace budou významně vyšší u intravenózní aplikace, minimální (údolní) koncentrace budou naopak vyšší u aplikace subkutánní. Je samozřejmě možné takto změnit i celkovou expozici, pokud by to bylo považováno za nutné [8].

U většiny monoklonálních protilátek zřejmě není těsná závislost účinku na plazmatické koncentraci a účinek dobře koreluje s dávkou, respektive expozicí organizmu účinnou látkou. Nicméně u anti-TNF monoklonálních protilátek je prokázána závislost účinku na minimální plazmatické koncentraci. Je-li tato koncentrace nedostatečná a nedostatečný je i klinický efekt léčby, lze dosáhnout zlepšení efektu zvýšením minimální plazmatické koncentrace. S tímto cílem byl např. designován přípravek subkutánního infliximabu CT-P13, který při standardním dávkování dosahuje významně vyšších minimálních plazmatických koncentrací než stejná účinná látka podaná intravenózně [9]. Přitom tento efekt je dosahován v širokém rozmezí hmotnosti pacientů bez nutnosti navyšovat dávkování přípravku aplikovaného subkutánně [10]. Subkutánní podání přináší určité zjednodušení i z hlediska terapeutického monitorování anti-TNF monoklonálních protilátek. Častější podávání s méně kolísajícím rozmezím plazmatických koncentrací nejen usnadňuje odběr vzorků před podáním dávky (tedy při minimální plazmatické koncentraci), ale v případě odběru v jiném čase umožňuje daleko přesnější výpočet průběhu plazmatických koncentrací v čase oproti velmi komplikované situaci při i.v. podání např. v osmitýdenních intervalech.

Použití subkutánní lékové formy tedy umožňuje cíleně měnit farmakokinetiku podané monoklonální protilátky tak, aby bylo optimalizováno dosažení farmakokineticko/farmakodynamického (PKPD) cíle. Aplikační cesta však může příznivě ovlivnit i imunogenicitu podávané monoklonální protilátky, což je další původně nepředpokládaný efekt využití subkutánní aplikace.

 

Imunogenicita

V době zavádění prvních léčivých přípravků monoklonálních protilátek pro subkutánní aplikaci panovalo obecné přesvědčení, že tento způsob aplikace je spojen s vyšším rizikem imunogenicity, tedy tvorby protilátek cílených vůči účinné látce. Zkušenosti s vývojem vakcín ukazují, že podkožní podání antigenu vede k efektivnější odpovědi imunitního systému než podání intravenózní, což se připisuje především aktivitě kožních antigen prezentujících buněk.

Již v roce 2017 byl publikován přehled, který ukazoval, že ze šesti přípravků, u kterých byly dostupné údaje o imunogenicitě jak intravenózní, tak subkutánní formy podání, byla ve dvou případech imunogenicita stejná, ve zbylých mírně vyšší u subkutánní formy, ale ve všech případech nízká a bez vlivu na účinnost či bezpečnost léčby [11].

Novější poznatky ukazují, že riziko imunogenicity je závislé na souhře individuálních charakteristik každého konkrétního přípravku a individuálních vlastností imunitního systému konkrétního pacienta. Za nepochybné rizikové faktory ze strany léčiva jsou považovány pozitivní náboj proteinových molekul, přítomnost proteinových agregátů či precipitátů a nečistot v léčivém přípravku [12]. Naopak rozdíl mezi chimérickými, humanizovanými a humánními protilátkami zřejmě není tak zásadní, jak se předpokládalo dříve.

Do jisté míry překvapující byl významný vliv plazmatických koncentrací na imunogenicitu monoklonální protilátky. Bylo opakovaně zjištěno, že vysoké plazmatické koncentrace snižují riziko tvorby protilátek proti léčivu stejně jako koncentrace nízké, zatímco intermediární mají riziko vyšší. Nejnověji je tento jev pozorován při přechodu z intravenózní na subkutánní formu infliximabu, při kterém je dosaženo signifikantně vyšších koncentrací a zároveň u řady pacientů dochází k možnosti ukončení konkomitantního podávání imunosupresiv nebo vymizení již přítomných protilátek proti léčivu [13].

Popsaný jev však není neznámý, v obecné imunologii je popisován jako existence nízko- a vysokozónové imunitní tolerance. Vliv dávky antigenu na primární a sekundární protilátkovou odpověď je popisován tak, že velmi nízké dávky antigenu vůbec nevyvolávají imunitní odpověď. Zdá se, že o něco vyšší dávky inhibují tvorbu specifických protilátek, což je efekt známý jako tolerance nízké zóny. Nad těmito dávkami dochází k trvalému nárůstu odpovědi s dávkou antigenu až k dosažení širokého optima. Velmi vysoké dávky antigenu rovněž inhibují imunitní odpověď na sekundární podnět, což je jev známý jako vysokozónová tolerance. Subkutánní podání monoklonální protilátky pravděpodobně umožní setrvání plazmatických koncentrací v hodnotách vysokozónové tolerance, což může snížit imunitní odpověď organizmu, která by jinak zřejmě byla při subkutánní aplikací oproti podání intravenóznímu zvýšená [14].

Předmětem dalšího výzkumu ovšem stále zůstává, zda a v jakém rozsahu uvedené skutečnosti ovlivňují skutečný výskyt protilátek proti léčivu u různých anti-TNF protilátek v reálné praxi. Imunogenicita je nepochybně komplexním jevem, který je ovlivněn nejen vlastnostmi podávané monoklonální protilátky, ale také charakteristikami pacientova organizmu a nepochybně i charakterem léčeného onemocnění či jeho genetickými predispozicemi. Jednoduché numerické srovnání imunogenicity mezi různými léčivy podávanými subkutánně a intravenózně (např. infliximabu a adalimumabu), navíc získané z různých klinických studií a na kohortách pacientů s různými individuálními charakteristikami a s různým zastoupením jednotlivých léčených onemocnění, nemusí poskytnout zcela správné výsledky. K tomu by bylo třeba srovnávacích studií cíleně designovaných k tomuto porovnání.

 

Problematika bolestivosti

Bolestivost subkutánní aplikace bývá někdy zmiňována jako faktor snižující adherenci pacienta k farmakoterapii podávané tímto způsobem. Zejména bývá zdůrazňován vliv chemického složení pomocných látek, především citrátového pufru. Ve skutečnosti je problematika poněkud složitější a závěry nejednoznačné. Faktem je, že většina pacientů preferuje subkutánní aplikaci před intravenózní bez ohledu na možnou bolestivost. Je také zcela nepochybné, že význam případné bolestivosti je zcela jiný u látek podávaných dvakrát denně, nebo jednou za dva týdny. Na bolestivost aplikace mají, kromě chemických vlastností samotné účinné látky, nepochybně vliv nejrůznější faktory, zejména objem podaného roztoku, místo aplikace, rychlost aplikace, vlastnosti aplikační jehly, osmolarita, viskozita a pH podaného roztoku a také zmíněné pomocné látky, jako jsou pufry [15].

Na tomto místě je vhodné zdůraznit, že vnímání bolesti je vysoce subjektivní a hrají v něm roli individuální charakteristiky i momentální zdravotní a psychický stav pacienta. Při aplikaci léku je nepochybně významné jak očekávání účinku, tak skutečný efekt konkrétního přípravku na pacientovy potíže. Dobrý účinek léčby odsunuje případnou bolestivost aplikace zcela do pozadí, zatímco neúčinnost či další nežádoucí účinky mohou její vnímání zásadně zesilovat. Výsledky výzkumů i klinické zkušenosti ukazují, že u monoklonálních protilátek jde většinou o léčbu natolik závažných a pokročilých stavů, že případná bolestivost aplikace pro většinu léčených nemá žádný význam. Rozhodně však není moudré vcelku ojedinělým pacientům špatně tolerujícím subkutánní aplikaci jejich subjektivní vnímání bolesti rozmlouvat, a už v žádném případě slovy „to Vás přece nemůže bolet“. Tím může být zásadně negativně ovlivněna jejich adherence k aktuální léčbě i důvěra k ošetřujícímu lékaři.

Pokud jde o objektivně měřitelné faktory, z hlediska fyzikálně chemických vlastností je s nejmenší bolestivostí spojeno subkutánní podání malého objemu léčivého přípravku s pH blízkým fyziologickému a s osmolaritou blízkou izotonicitě. Za limitní hodnotu podaného objemu injekce zcela bez vlivu na vnímání bolesti je považováno 0,8 ml, i když při aplikaci do břišní oblasti je práh bolestivosti posunut až ke 3 ml. Z důvodu snížení podaného objemu jsou běžně používány hypertonické roztoky, přičemž za horní limit akceptovatelnosti z hlediska bolestivosti je považována hodnota 600 mOsm/kg. Jistý vliv má i případná nízká teplota podaného léčiva, které má být alespoň 30 min před podáním mimo chlazený skladovací prostor. Údaje o vlivu délky a tloušťky injekční jehly nejsou jednoznačné, zřejmě nebude příliš zásadní [4,15].

Nejdiskutovanější otázkou je vliv pufrů použitých v jednotlivých přípravcích. Některé práce naznačují, že obsah citrátového pufru v koncentraci > 7,3 mmol/l a fosfátového pufru > 10 mmol/l je spojen s vyšší bolestivostí. Výsledky ovšem nejsou zcela jednoznačné a zdá se, že roli hraje i konkrétní kombinace účinné látky a pufru [15]. Aktuálně používané přípravky monoklonálních protilátek obsahují nízké koncentrace uvedených látek, takže pravděpodobně ovlivňují vnímání bolesti při aplikaci pouze z malé části.

 

Perspektivy

Počet subkutánních přípravků terapeuticky podávaných monoklonálních protilátek zaváděných do klinické praxe se začal významně zvyšovat od roku 2016. V současné době již mezi nově registrovanými přípravky převažují ty k subkutánní aplikaci a tento trend bude nadále pokračovat. Ukazuje se, že kromě výhod vyplývajících z jednoduchosti aplikace může být nezanedbatelným faktorem jejich dalšího rozšiřování i možnost cíleného ovlivnění farmakokinetiky k optimalizaci cílových PKPD parametrů, a tím i dosažení lepší účinnosti a bezpečnosti. Perspektivní se jeví i možnost ovlivnění farmakokinetiky pomocí modifikací účinné látky nebo použití pomocných látek v léčivém přípravku tak, aby byla ovlivněna frekvence aplikace nebo jiné parametry významné pro dosažení optimálního terapeutického efektu.

 

Doručeno/Submitted: 29. 10. 2023

Přijato/Accepted: 19. 11. 2023

 

doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D.

Ústav farmakologie

LF UP a FN Olomouc

Hněvotínská 3

779 00 Olomouc

karel.urbanek@fnol.cz