Klinické registry jako nezbytná podpora personalizované medicíny

Súhrn

Článek je přehledem hlavních trendů ve vývoji diagnostických a klinických registrů, které tvoří významnou komponentu informačního zázemí personalizované medicíny. Prudký rozvoj diagnostických metod umožnil analýze dat vstoupit přímo do rozhodování o diagnostice a léčbě řady onemocnění. Nicméně praktické uplatnění analýz má stále vážné limity, které souvisejí s dostupností kvalitních a komplexních dat. Základními směry výzkumu na tomto poli jsou standardizace obsahu a struktury klinických databází, jejich spojení s klinickými záznamy pacienta na individuální bázi a zajištění vývoje moderních analytických nástrojů.

Klíčová slova:
personalizovaná medicína – klinické registry

Rostoucí význam klinických registrů v moderní medicíně

Personalizovanou medicínu lze definovat jako metodický koncept, který pracuje s genetickými, molekulárně biologickými nebo biochemickými charakteristikami pacienta jako s prediktory vzniku choroby nebo jako s prognostickými faktory určujícími vývoj nemoci nebo vhodný léčebný postup. V současnosti pozorujeme rostoucí počet klinických studií založených na bázi personalizované medicíny, přičemž největší nárůst je patrný v onkologii, kde souvisí s nástupem cílené léčby monoklonálními protilátkami a inhibitory tyrozinkináz (1).

Tento vývoj nevyhnutelně zvyšuje nároky na informační zázemí a promítá se do všech oblastí práce s daty od samotného sběru přes databázové zpracování až po analýzu a interpretaci. Zdravotnická informatika má za cíl zpřístupnit a agregovat rostoucí objemy vícerozměrných dat, zjednodušit tok informací o onemocnění a zajistit jejich přímé uplatnění v rozhodování o prevenci, diagnostice nebo léčbě onemocnění u konkrétního pacienta. Dosavadní hlavní náplň medicíny založené na důkazech, tedy generalizace statistických srovnání, se posouvá k individualizovanému rozhodování v reálném čase. Randomizované prospektivní studie již nepředstavují jediný metodický koncept získávání medicínských důkazů, roste význam projektů sledujících léčebné postupy a jejich výsledky přímo v reálné v klinické praxi (2).

Kvalitní registry přinášejí téměř nezkreslený obraz reality, který lze uplatnit na všech úrovních organizace zdravotní péče. Pokud bychom při hodnocení léčby vycházeli pouze z oficiálně publikovaných klinických studií, pak by nám u řady diagnóz chyběla až většinová kohorta pacientů a rizikových stavů, které do klinických studií nelze z různých důvodů zařadit (3). Jako doklad hodnoty registrů uvádíme následující příklady jejich uplatnění:

• Epidemiologické přehledy a predikce. Přehledy incidence a mortality odhalují trendy v úspěšnosti diagnostiky a léčby onemocnění a přispívají k hodnocení kvality péče. Literatura je v této oblasti velmi bohatá, za všechny práce zmíníme pouze studii EUROCARE (4), která shrnula stav 67 populačních a regionálních onkologických registrů z 22 zemí a nastavila dlouhodobě platné referenční standardy přežití onkologických pacientů.
• Hodnocení diagnostiky a rizikových faktorů. Populační registry poskytují cenné údaje o diagnostice onemocnění, respektive o schopnosti hodnocené jednotky (země, region, zdravotnické zařízení, …) zachytávat časná stadia sledované choroby. Populační data mohou přispět k poznání vlivu různých rizikových a etiologických faktorů (5).
• Monitoring celonárodních preventivních programů. Velkou výzvu pro sběr klinických dat představují programy prevence zhoubných nádorových onemocnění. Pouze na základě kvalitního sběru dat lze zaručit příznivé výsledky programu v reálné klinické praxi a minimalizovat jeho případně negativní dopady na klienty.
• Hodnocení kvality léčebné péče. Jde jednoznačně o nejcennější přínos klinických registrů vyžadující reprezentativní sběr dat v cílové populaci a jejich ucelenou analýzu bez zkreslujících omezení. Randomizované studie přispívají k hodnocení péče prospektivním posuzováním možných strategií a způsobů léčby, bohužel většinou bez zpětné vazby nad daty z reálné praxe. Mnohá závažná onemocnění nadto ani nejsou srovnávacími studiemi adekvátně sledována. Populační průzkumy zde mohou přinést zásadní poznatky (6).
• Hodnocení nákladovosti léčebné péče. Nástup personalizované medicíny nevyhnutelně zvyšuje náklady na léčebnou péči. Aby nedošlo k nekontrolovatelné eskalaci nákladů, je nutné jejich exaktní hodnocení s ohledem na dosažené klinické benefity. Zde hrají klinické registry nezastupitelnou roli, neboť dokládají využívání a dopad technologií v klinické praxi (7).

Současné trendy a výzkumné úkoly v řešení klinických registrů

Výše uvedené příklady uplatnění klinických registrů dokládají objektivní potřebu jejich extenzivního zapojení do systému informatické podpory moderní onkologické péče (tab. 1). Nejen na poli správy klinických dat se odehrávají viditelné změny, které staví komplexní datovou infrastrukturu mezi priority současného výzkumu (8). Objemy archivovaných dat se každý rok přibližně zdvojnásobují, což zvyšuje tlak na jejich strukturovanost a popis. Analytické nástroje nedrží krok s narůstajícím objemem dat; skladovací kapacita za posledních 10 let narostla 100x, to samé ale nelze říci o početní kapacitě ani o kapacitě vyhledávačů. V následujícím textu přinášíme přehled hlavních výzkumných úkolů, které registrace klinických dat v současnosti řeší.

Mezinárodní standardizace obsahu a struktury dat v zdravotnických informačních systémech

Základním problémem současnosti je velké množství datových slovníků a standardů, které postupně vznikaly v jednotlivých zemích. S rostoucím objemem zpracovávaných dat roste i mezinárodní tlak na jejich standardizované ukládání, neboť pouze parametrizovaná a popsaná data jsou základem interoperability informačních systémů. Cílem sílící mezinárodní spolupráce je integrace a standardizace klinických dat. V této oblasti pracuje řada subjektů a projektů, mezi nejvýznamnějšími zmiňme Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC), HL7 Regulated Clinical Research Information Management Technical Committee (RCRIM TC), the National Cancer Institute (NCI) a jeho platforma Cancer Biomedical Informatics Grid (caBIG®) a aktivity US Food and Drug Administration (FDA).

Jednou z největších komunit usilujících o mezinárodní integraci klinických dat je caBIG (cancer Biomedical Informatics Grid; https:/cabig.nci.nih.gov/); virtuální síť, která spojuje organizace za účelem výzkumu s efektivním využitím dat. Komunita caBIG nabízí množství nástrojů jako je například BRIDG (Biomedical Research Integrated Domain Group; www.bridgmodel.org). Samozřejmostí je integrace datových slovníků, jako jsou CTC-AE, ICD-10, ICD-9-CM, LOINC, MedDRA, NDF-RT, PDQ, RadLex a SNOMED-CT. Síla komunity dokazuje, že tato cesta je správná. CaBIG aktuálně integruje 56 NCI-designated Cancer Centers, 30 NCI Community Cancer Centers, 2.300+ participujících subjektů z více než 700 institucí, 149 “nodů” spojených prostřednictvím caGrid, 19 licencovaných service providerů (SSPs) a více než 70 caBIG® aplikací.

Zajištění reprezentativnosti dat, integrace registrů s nemocničními informačními systémy

Základním předpokladem úspěšného využití principů personalizované medicíny je spojení diagnostických registrů s klinickými záznamy pacienta na individuální bázi. Vybudování robustní informační infrastruktury vedoucí k prospektivní validaci vztahů mezi genetickými daty, nemocí a léčbou lze považovat za jednu ze současných priorit personalizované medicíny (9). V roce 2006 byla v tomto směru zveřejněna i výzva („A call for the creation of personalized medicine databases“) v časopise Nature (10). Již samo spojení různorodých dat a následná klasifikace záznamů pacientů jsou předmětem výzkumu, který hledá dostatečně robustní metody pro analýzu neurčitostí a možných zkreslení.

Samotným problémem k řešení je nedostatečná kvalita a dostupnost klinických dat. Je zřejmé, že v podmínkách provozu zdravotnických zařízení lze provádět řadu operací s daty, nicméně velkým problémem zůstává parametrizace longitudinálních klinických záznamů. Dalším nedostatkem je provázanost parametrů mezi systémy. Problémem dnešních nemocnic není nedostatek informací, ale jejich využitelnost, nákladovost pořizování a možnost integrace. Systémovým řešením zmíněných problémů by bylo zavedení standardizované elektronické dokumentace pacienta (Electronic health care records, EHR) obsahující záznamy v plně parametrické podobě. Právě implementace EHR nejvíce zvýší přidanou hodnotu klinických registrů, které se mohou zaměřit pouze na sběr minimálního počtu údajů obtížně získatelných v klinické praxi (11).

Zajištění dostupnosti dat v klinické praxi, vývoj analytických aplikací

Zajištění efektivní analýzy objemných dat se stává významným výzkumným úkolem. Zdroje klinických a diagnostických dat nabývají s rozvojem personalizované medicíny velkých objemů a je tedy ekonomičtější přesunout analytické nástroje ke klientovi a pouze realizovat vzdálené dotazy nad daty, než objemné soubory exportovat do lokálních systémů zpracovatele. Hlavním trendem je vývoj vysoce interaktivních zobrazovacích nástrojů, které umožňují pracovat se zobrazovanými jednotkami a v přímé konektivitě s daty přecházet plynule na různé úrovně podrobnosti zobrazované informace. V této oblasti se stále více prosazují on-line technologie, které zvyšují výkonnost i pohodlí uživatelů (12).

Analýza dat registrů vedoucí k rozšíření a korekci závěrů klinických studií

Systematická analýza klinických dat může vnést jasno i do problémů, které jsou rozporuplně interpretovány v klinických studiích, neboť tyto nemohou postihnout všechny situace reálné klinické praxe. To je nezastupitelná úloha klinických registrů pracujících ideálně v přímé konektivitě s nemocničními informačními systémy. Nadto je známou skutečností, že k oficiální publikaci se snáze propracují studie s pozitivním výsledkem, čímž vzniká tzv. publikační zkreslení (publication bias). Důvodem může být snížená reprezentativnost studií i problém střetu nejrůznějších zájmů (13).

Klinický výzkum v oblasti personalizované medicíny se nadto musí potýkat s vícerozměrností souborů biomarkerů, jejichž skrytým vícenásobným testováním dramaticky roste pravděpodobnost falešně pozitivních výsledků. Tato skutečnost vážně ovlivňuje výběr vhodných kandidátních biomarkerů pro využití v praxi, neboť negativní nálezy zůstávají skryty a pozitivní nálezy jsou interpretovány v nesprávném kontextu. Efektivním řešením zde mohou být klinické registry a repositáře integrující data z dílčích asociačních studií (14). Pozornost výzkumu se také s narůstající intenzitou věnuje zdravotnickým informačním systémům založeným na koncepčním datovém modelu a na ontologii zapojených domén, neboť takto optimalizované databáze umožňují analýzu i velmi heterogenních dat ve správném kontextu (15). Získáváme tak základnu, která umožní korekci často protichůdných odhadů sensitivity a specificity biomarkerů dílčími studiemi.

Poděkování

Práce vznikla jako část řešení projektu Interní grantové agentury MZ ČR (IGA, č. 10650-3).

Adresa pro korespondenci:

Doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.

Institut biostatistiky a analýz LF a PřF MU

Kamenice 126/3, 625 00 Brno

tel: 549 49 3826, fax: 549 49 2855

e-mail: dusek@iba.muni.cz