Akútna renálna insuficiencia u novorodenca ako iniciálny príznak poruchy metabolizmu purínov

Súhrn

Autori prezentujú vzácnu kazuistiku novorodenca s toxickou dyspepsiou, extrémnou hyperurikémiou (2000μmol/l) a akútnou renálnou insuficienciou (ARI). Pre oligoanúriu a vysoké uremické parametre indikovali peritoneálnu dialýzu, ktorá viedla k úprave azotémie a obnoveniu diurézy. Hyperurikémia (700–800μmol/l) perzistovala aj po zlepšení obličkových funkcií (GFR 31ml/min; s-kreatinín 71 μmol/l), preto sa v diagnostike zamerali na zistenie príčiny hyperurikémie. Zistili zvýšenú renálnu exkréciu purínov a signifikantne zníženú aktivitu hypoxantínguanínfosforibozyltransferázy (HPRT) v erytrocytoch.

Molekulovo-genetickou analýzou génu pre HPRT bola zistená doteraz v literatúre neopísaná zostrihová mutácia v intróne 1 (c.27+2T>C). Pacient dovŕšil 1 rok, má oneskorený psychomotorický vývoj s dyskinézami. Renálne funkcie sú stabilizované, ale hyperurikémia pretrváva aj pri liečbe alopurinolom, USG nález obličiek progreduje (redukcia parenchýmu a hrudkovité kalcifikáty). Autori predpokladajú kauzálnu súvislosť medzi ARI v novorodeneckom období (akútna urátová nefropatia) a Leschovým-Nyhanovým syndrómom.

Kazuistika je tretím publikovaným prípadom novorodenca s ARI a dedičnou poruchou syntézy purínov. U detí s hyperurikémiou vždy treba myslieť aj na DPM purínov a pri dôkaze nadprodukcie kyseliny močovej v tele indikovať enzymatické vyšetrenie.

Kľúčové slová:
dedičná porucha metabolizmu purínov, akútna renálna insuficiencia, novorodenec, Leschov-Nyhanov syndróm, hyperurikémia, akútna urátová nefropatia

Úvod

Porucha syntézy purínov asociovaná s hyperurikémiou patrí k vzácnym dedičným metabolickým chorobám. Jej príčinou môže byť zvýšená aktivita fosforibozylpyrofosfátsyntetázy (PRPPs), alebo kompletný resp. parciálny deficit hypoxantínguanínfosforibozyl transferázy (HPRT), ktorý spôsobuje poruchu spätnej recyklácie purínov a nadprodukciu kyseliny močovej. Dôležitým diagnostickým vodítkom signalizujúcim dedičnú poruchu metabolizmu (DPM) purínov je hyperurikémia spojená s nadmerným renálnym vylučovaním kyseliny močovej [1]. Zvýšená sérová koncentrácia kyseliny močovej môže sprevádzať aj glykogenózy, intoleranciu fruktózy či poruchu fruktózo-1,6-bisfosfatázy [2].

Klinický obraz hyperurikémie sa prejavuje renálnymi a extrarenálnymi symptómami.

V nasledujúcej časti uvádzame raritný prípad novorodenca s extrémnou hyperurikémiou a akútnou renálnou insuficienciou, ktorá bola iniciálnym prejavom dedičnej poruchy metabolizmu purínov.

Kazuistika

Na naše pracovisko bol zo spádovej nemocnice preložený 3-týždňový eutrofický novorodenec rómskeho pôvodu s rozvinutou akútnou renálnou insuficienciou (ARI) a toxickou dyspepsiou.

Išlo o prvé dieťa nekonsanguinných rodičov. V rodinnej anamnéze bol zaujímavý údaj o výskyte obličkových kameňov u matkinej matky, v ostatnom príbuzenstve sa nezistili žiadne závažné ochorenia. Tehotenstvo bolo fyziologické, pôrod v 39. gestačnom týždni, hmotnosť pri narodení 3600 g. Bezprostredné popôrodné obdobie prebiehalo bez zjavných klinických komplikácií, sonografickým skríningom sa zistila širšia ľavá obličková panvička. Dieťa vo veku 2-týždňov prijali do spádovej nemocnice pre hnačky, neprospievanie a nápadnú spavosť. Pri prijatí novorodenec vážil 3650 g, mal edémy na dolných končatinách, suchý povlečený jazyk a mierne vpadnutú fontanelu. Brucho bolo meteoristické, s miernou palpačnou citlivosťou. V laboratórnych parametroch sa zistila metabolická acidóza (pH 7,17; HCO₃ 9,6; BE –17,5), hyponatrémia 118 mmol/l, hypochlorémia 86 mmol/l a vysoká urea (22,6 mmol/l). Krvný obraz bol v norme. V liečbe ordinovali diuretiká, NaHCO₃ a 1x bol podaný gentamycín (!). V krátkom čase sa u dieťaťa rozvinula oligoanúria, prehĺbila sa hyponatrémia a s diagnózami ARI a suspektnej kongenitálnej adrenálnej hyperplázie bolo preložené na oddelenie intenzívnej medicíny našej nemocnice.

Pri prijatí boli v popredí klinického obrazu výrazné edémy celého tela, krvný tlak 95/58 mmHg (95. percentil), hodinová diuréza 1,5 ml/kg. V laboratórnych parametroch dominovala závažná hyponatrémia 121 mmol/l, hypochlorémia 86 mmol/l, metabolická acidóza (pH krvi 7,28), prítomná bola hyperazotémia – urea 17,4 mmol/l, sérový kreatinín 526 μmol/l, kalkulovaná glomerulová filtrácia podľa Schwartza 3,7 ml/min a extrémne vysoká sérová koncentrácia kyseliny močovej dosahujúca 2000 μmol/l. Indikovali sme akútnu peritoneálnu dialýzu, pri ktorej ustúpili opuchy, upravila sa hyponatrémia, poklesli uremické parametre a obnovila sa diuréza. Ultrazvukový obraz obličiek vykazoval obojstranne zvýšenú echogenitu parenchýmu, veľkosť obličiek bola primeraná, ľavá panvička bola rozšírená na 12 mm. V neurologickom obraze bola prítomná centrálna tonusová porucha s oneskoreným vzpriamovaním.

Stav sme uzavreli ako akútnu tubulárnu nekrózu vyvolanú ischemicko-toxickým poškodením. Pri prepustení do ambulantného sledovania pretrvával zvýšený kreatinín (155 μmol/l) a extrémna hyperurikémia (kyselina močová 983 μmol/l, norma 143–340 μmol/l). Počas ďalších mesiacov dieťa hmotnostne prospievalo, bolo dojčené, avšak výrazná hyperurikémia (700–800 μmol/l) perzistovala aj napriek pozvoľnej úprave obličkových funkcií (kreatinín 71 μmol/l, kalkulovaná GFR 31 ml/min) a liečbe alopurinolom. V diagnostickom postupe sme sa zamerali na hľadanie príčiny hyperurikémie a vyšetrili sme Kaufmanov index (pomer kyseliny močovej a kreatinínu v jednorázovej vzorke moču). Zvýšená hodnota Kaufmanovho indexu (2,305, norma 0,10–1,60) poukazovala na nadprodukciu kyseliny močovej. Vychádzajúc z horeuvedených nálezov sme predpokladali, že príčinou hyperurikémie u nášho pacienta je DPM purínov a odoslali sme krv a moč na vyšetrenie purínov a stanovenie aktivity fosforibozylpyrofosfátsyntetázy (PRPPs) a hypoxantínguanínfosforibozyl-transferázy (HPRT) v erytrocytoch do Ústavu dědičných metabolických poruch v Prahe. Vyšetrenia ukázali, že močové koncentrácie hypoxantínu (639,6 mmol/mol kreatinínu, norma <30,0) a xantínu (549,8 mmol/mol kreatinínu, norma <25,0) sú mnohonásobne zvýšené. Aktivita PRPPs vykazovala fyziologické hodnoty. Definitívnym kľúčom k diagnóze bol dôkaz závažného deficitu HPRT (3 nmol/hod/mg hemoglobínu, referenčné rozmedzie 50–500), ktorý vysvetľuje príčinu hyperurikémie u nášho pacienta.

V súčasnosti dieťa už dovŕšilo prvý rok života, má oneskorený mentálny vývoj a centrálnu koordinačnú a tonusovú poruchu s dyskinetickými prejavmi. Hyperurikémia aj napriek liečbe osciluje medzi 700–800 μmol/l, nápadne sa zhoršil USG obraz obličiek, ktorý vykazuje redukciu parenchýmu a prítomnosť hrudkovitých kalcifikátov. Obličkové funkcie sú znížené, sérový kreatinín dosahuje hodnotu 82 μmol/l, kalkulovaná GF podľa Schwartza 46,2 ml/min. V terapii užíva alopurinol a Sohlov roztok, súčasťou liečebného režimu je diéta s obmedzeným prísunom purínov a soli a zvýšený prívod tekutín.

Diskusia

Príčiny akútneho renálneho zlyhania v novorodeneckom období môžu byť rôznorodé. Najčastejšie ide o závažné anatomické anomálie a prerenálne príčiny, ale vzácne môže náhle zlyhanie vyvolať aj metabolická choroba. Hyperurikémia poškodzuje obličky dvojakým mechanizmom – kyselina močová pôsobí buď priamo ako endogénny toxín devastujúci bunky, alebo jej precipitované kryštály môžu vyvolať obštrukciu tubulov. K dôležitým faktorom regulujúcim vylučovanie kyseliny močovej z tela patrí pH moču a rýchlosť prúdenia tubulárnej tekutiny, ktoré primárne znižujú precipitačnú aktivitu urátov najmä v zberných kanálikoch. Značný význam má aj sekrécia kyseliny močovej, na ktorú má vplyv krvný prietok obličkami [3]. Na druhej strane sú známe predisponujúce stavy, ktoré zhoršujú vylučovanie nadmernej nálože urátov, čím vyvolávajú riziko vzniku akútnej urátovej nefropatie. Patrí k nim infekcia, liečba „urikozurickými“ látkami a dehydratácia vyvolaná febrilitami, vracaním alebo hnačkami [4]. Demonštruje to aj kazuistika nášho pacienta, ktorý mal v predchorobí toxickú dyspepsiu a naviac bol ešte liečený nefrotoxickým antibiotikom (gentamycín). Možno predpokladať, že kombinácia obidvoch rizikových faktorov (dehydratácia a podanie nefrotoxického lieku) u novorodenca s dedičnou poruchou premeny purínov (ktorá môže vyvolať ARI aj per se) bola prvotným spúšťačom akútnej urátovej nefropatie s rozvojom závažnej renálnej insuficiencie.

Príčiny hyperurikémie delíme vo všeobecnosti na tri skupiny:

1. zvýšená tvorba kyseliny močovej,
2. znížené vylučovanie kyseliny močovej a
3. kombinácia oboch predchádzajúcich príčin.

Dedičné poruchy metabolizmu purínov patria medzi vzácnejšie príčiny nadmernej tvorby kyseliny močovej. Ich podstatou je kompletný alebo parciálny deficit HPRT a zvýšená aktivita PRPPs. Okrem DPM purínov sa hyperurikémia vyskytuje aj pri pečeňových glykogenózach, intolerancii fruktózy, deficite fruktóza 1,6-bisfosfatázy, alebo môže sprevádzať aj mitochondriové poruchy energetického metabolizmu [2]. Dnes už je známy gén pre HPRT (OMIM 308 000), ktorý je lokalizovaný na X-chromozóme Xq26-q27.2 [5]. Génový defekt a následný deficit enzymatickej aktivity bráni opätovnému „využitiu“ purínových báz pre tvorbu nukleotidov. Klinicky sa prejavuje dvoma fenotypmi: ako Leschov-Nyhanov syndróm (OMIM 300 322) s ťažším klinickým priebehom a Kelleyov-Seegmillerov syndróm (OMIM 300 323) s ľahším priebehom.

Leschov-Nyhanov syndróm je charakterizovaný kompletným deficitom HPRT. Ide o X-recesívne viazanú chorobu s incidenciou 1:380 000. Prvý klinický opis dvoch súrodencov s hyperurikémiou publikovali Lesch s Nyhanom v roku 1964, no enzymatickú podstatu choroby zistil až v roku 1967 Seegmiller so spolupracovníkmi. Klinicky sa choroba prejavuje nadprodukciou kyseliny močovej, nefropatiou, artropatiou, neurologickým postihnutím a poruchami správania. Hyperurikémia a následná hyperurikozúria vedie k vzniku urátovej litiázy, akútnej a chronickej urátovej nefropatii, urátovej artritíde a tvorbe urátových tofov. Prvým klinickým príznakom môžu byť oranžovo sfarbené plienky z vyzrážaných urátov. Neurologická symptomatológia v dojčenskom veku zahŕňa hypotóniu, zaostávanie psychomotorického vývoja už v 3.–6. mesiaci života, u niektorých dojčiat sa môžu vyskytovať aj kŕče. V neskoršom veku dochádza k rozvoju extrapyramídovej symptomatológie s choreoatetózou, dystóniou, spasticitou, hyperreflexiou a mentálnou retardáciou. Poruchy správania sa prejavujú agresívnym a impulzívnym konaním, poruchami reči a do 2–3 rokov veku sa takmer u všetkých pacientov zjavia automutilačné sklony. Prognóza Leschovho-Nyhanovho syndrómu je nepriaznivá [6].

Kelleyov-Seegmillerov syndróm je spojený s parciálnym deficitom HPRT. Prejavuje sa miernejšími klinickými príznakmi, čo sa vysvetľuje zvyškovou enzymatickou aktivitou, ktorá chráni postihnutého jedinca pred psychiatrickou a sčasti aj neurologickou symptomatológiou (v 20 % prípadov je prítomná cerebrálna ataxia, dysartria, psychomotorická retardácia, mierna spasticita). V klinickom obraze dominujú predovšetkým urolitiáza a urátová artritída. Prognóza Kelleyovho-Seegmillerovho syndrómu je dobrá [7].

U nášho pacienta predpokladáme kauzálnu súvislosť medzi rozvojom akútnej renálnej insuficiencie v novorodeneckom období (akútna urátová nefropatia) a diagnostikovanou dedičnou poruchou metabolizmu purínov. Z enzymatického vyšetrenia sa nedalo jednoznačne rozlíšiť, či ide o kompletný, alebo parciálny deficit HPRP, t.j. či pacient má Leschov-Nyhanov alebo Kelleyho-Seegmillerov syndróm. Z tohto hľadiska má zásadný význam DNA vyšetrenie, a to nielen pre určenie molekulovej podstaty choroby, ale aj pre zistenie genetického rizika pri plánovaní ďalších gravidít. Názorne to dokumentuje výsledok molekulovo-genetickej analýzy, ktorá u nášho pacienta odhalila zostrihovú mutáciu v intróne 1 (c.27+2T>C) génu pre HPRT 1. Ide o novú, v literatúre doposiaľ neopísanú mutáciu génu pre HPRT 1. V súčasnosti prebieha v ÚDMP v Prahe molekulovo-genetická analýza RNA (výsledok vyšetrenia sme doteraz neobdržali).

V klinike treba na DPM purínov vždy myslieť pri hyperurikémii so zvýšeným Kaufmanovým indexom, ktorý svedčí pre nadprodukciu kyseliny močovej [8]. Laboratórna diagnostika sa opiera o vyšetrenie metabolitov (koncentrácia purínov v sére a moči), aktivitu enzýmov HPRT a PRPPs v erytrocytoch a exaktné určenie molekulového defektu v géne pre HPRT [1]. Pomocným vyšetrením je USG obličiek, ktoré pri urátovej nefropatii odhalí zrnitú a difúznu hyperechogenitu parenchýmu [9]. Dokumentuje to aj progresívny vývoj USG nálezu u nášho dieťaťa. V priebehu necelého roka došlo k výraznej redukcii obličkového parenchýmu, zhoršila sa hrubozrnitá echoštruktúra obličiek a pridružila sa hrudkovitá  precipitácia kryštálov. V liečbe hyperurikémie sa odporúča alopurinol v dávke 5–10 mg/kg/d, ktorý síce zníži sérovú koncentráciu kyseliny močovej, čím priaznivo ovplyvní nefropatiu a artropatiu, avšak nemá bezprostredný vplyv na neurologickú a psychiatrickú symptomatológiu. Závažným nežiadúcim účinkom liečby alopurinolom môže byť vznik xantínovej urolitiázy [10, 11]. Počas terapie alopurinolom sa preto odporúča pravidelne monitorovať koncentrácie purínov (xantínu, hypoxantínu a metabolitu alopurinolu – oxypurinolu) [12]. Vysoké močové exkrécie obidvoch metabolitov sa zistili aj u nášho pacienta, čo si vysvetľujeme ako dôsledok liečby alopurinolom. Je zaujímavé, že xantinúria a hypoxantinúria prevyšovali normu až niekoľkonásobne, a to i napriek tomu, že pacient užíval odporúčanú dávku alopurinolu 5 mg/kg. Pri chronickej chorobe obličiek s deterioráciou renálnych funkcií, ako v prípade nášho dieťaťa, je nutné korigovať dávkovanie alopurinolu podľa aktuálnej hodnoty glomerulovej filtrácie. Treba ešte upozorniť na hepatotoxický účinok vyšších dávok alopurinolu, ktorý sme krátkodobo pozorovali aj u nášho novorodenca.

V odbornej literatúre sú doposiaľ opísané len anekdotálne kazuistiky detí s akútnou renálnou insuficienciou ako prvotnou manifestáciou deficitu enzýmu HPRT [13, 14]. Ankem a spol. opisujú 3-ročného mentálne retardovaného chlapca s anúriou vyvolanou obojstrannou urátovou litiázou, ktorá bola iniciálnym príznakom Leschovho-Nyhanovho syndrómu [13]. Obličkové kamene sa zvyčajne vyskytujú u starších detí. Cherian opisuje 12-ročného chlapca, u ktorého sa diagnostikovali urátové kamene až 9 rokov po prekonanej akútnej renálnej insuficiencii neznámej etiológie. Pri metabolickej diagnostike sa zistil parciálny deficit HPRT ako príčina urolitiázy [14].

V českom písomníctve je publikovaná kazuistika pacienta a tiež rodina s Leschovým-Nyhanovým syndrómom [6, 15]. V prvom prípade išlo o 4,5-ročného chlapca, ktorý od 6 mesiacov života nápadne zaostával v hrubej motorike a psychomotorickom vývoji. Diagnóza Leschovho-Nyhanovho syndrómu sa stanovila až po zjavení sa automutilačných prejavov vo veku 3,5 roka [15]. V druhej práci sa opisuje rómska rodina s postihnutím viacerých mužských členov, ktorí mali zvýšený svalový tonus, oligofréniu a nefrolitiázu. U troch chlapcov sa biochemicky a enzymaticky dokázal deficit HPRT a u ďalších troch chlapcov sa vyslovilo podozrenie na deficit HPRT až po ich smrti [6].

Včasná renálna manifestácia dedičnej poruchy purínov v novorodeneckom veku je vzácna. Doposiaľ boli v literatúre publikované len dva prípady novorodencov s ARI a extrémnou hyperurikémiou vyvolanou poruchou metabolizmu purínov. Jenkins a spol. opísali prípad 20-dňového novorodenca s prechodnou neonatálnou hypotyreózou asociovanou s ARI. U dieťaťa sa dokázal kompletný deficit HPRT a v neskoršom období sa u neho vyvinula urátová artritída s postihnutím kĺbov rúk a nôh [16]. Winger a spol. uvádzajú kazuistiku 3-týždňového dieťaťa s pneumóniou, metabolickou acidózou a akútnou renálnou insuficienciou. V renálnej biopsii sa zistil obraz ťažkej kryštálovej nefropatie, enzymatickou analýzou sa potvrdil parciálny deficit HPRT. Podrobným genetickým a metabolickým vyšetrením rodiny sa zistilo, že matka dieťaťa bola heterozygotka pre HPRT a jej otec, ktorý mal urátovu nefropatiu a urémiu, bol hemizygotom pre HPRT. Dieťa vo veku 2,5 roka malo primeraný psychomotorický vývoj a pretrvávajúcu zrnitú echoštruktúru obličiek [12].

Naša kazuistika je tretím publikovaným prípadom novorodenca s akútnou renálnou insuficienciou a dedičnou poruchou syntézy purínov – deficitu HPRT. Navyše, u nášho probanda sme molekulovou analýzou zistili doposiaľ nepublikovanú zostrihovú mutáciu v intróne 1 (c.27+2T>C) génu pre HPRT 1. Jej dopad na molekulu enzýmu a jeho funkciu bude známy až po obdržaní konečného výsledku molekulovo-genetickej analýzy RNA.

Záver

Hyperurikémia môže spôsobovať závažné poškodenie detského organizmu, preto je dôležité, aby sa včas zistila jej vyvolávajúca príčina. V diferenciálne-diagnostickom postupe je vhodné doplniť detailné vyšetrenie purínového metabolizmu na špecializovanom pracovisku, ktoré môže objasniť príčinu či indikovať správnu liečbu [5]. Myslieť treba aj na vzácne sa vyskytujúce DPM purínov spojené so závažným poškodením obličkových funkcií. Títo jedinci sú ohrození vznikom akútnej či chronickej urátovej nefropatie a/alebo urátovej litiázy s možným rozvojom renálnej insuficiencie, ktorá je hlavným limitujúcim faktorom prežívania.

Došlo: 24. 7. 2007

Přijato: 19. 9. 2007

Prof. MUDr. Ľudmila Podracká, CSc.

1. Klinika detí a dorastu LF UPJŠ

Tr. SNP 1

040 01 Košice

Slovenská republika

e-mail: podracka@lfupjs.sk