Možnosti ovplyvnenia recidivujúcich infekcií dýchacích ciest prírodnou imunomodulačnou liečbou

Súhrn

Recidivujúce infekcie dýchacích ciest (RIDC) predstavujú významný problém v dennej praxi každého pediatra. V zásade platí, že len u malej časti detí dokážeme vážnejšie ochorenie vedúce k vysokej respiračnej chorobnosti. Vo všeobecnosti sú opakované respiračné infekcie prejavom nezrelosti imunitného systému a budovania jeho imunologickej pamäte. Okrem adekvátnej liečby každého ataku respiračnej infekcie s dostatočnou rekonvalescenciou je liečbou voľby imunomodulácia. Dnes máme k dispozícii veľké spektrum rôznych prírodných, semisyntetických ako aj syntetických prípravkov, ktoré možno použiť na podporu procesov maturácie imunitného systému ako aj na prevenciu respiračných infekcií.

Kľúčové slová:
dieťa, imunitný system, imunomodulácia, recidivujúce infekcie dýchacích ciest

Úvod

Detský vek sa prirodzene spája s intenzívnym dozrievaním všetkých orgánových systémov, pričom ani imunitný systém nie je výnimkou. Práve v prvých rokoch života prebiehajú intenzívne procesy „školenia“ a maturácie imunitného systému s nadobúdaním imunitnej pamäte. Prirodzeným prejavom tejto nezrelosti imunitného systému je vyššia respiračná chorobnosť.

Recidivujúce infekcie dýchacích ciest (RIDC) predstavujú jeden z najčastejších problémov v pediatrickej praxi. Vo všeobecnosti možno povedať, že recidivujúca respiračná symptomatológia, a to nielen v dôsledku infekcie, je v detskom veku veľmi častá. V rozvinutých krajinách je prevalencia RIDC u detí do prvého roka okolo 25 % a u detí od 1 do 4 rokov 18 %, čo zapríčiňuje významnú chorobnosť v tejto vekovej skupine. Podľa niektorých autorov sú recidivujúce respiračné infekcie dokonca zodpovedné až za 85 % celkovej chorobnosti v detskom veku. Celkovo trpí na RIDC 6–10 % detí do do-vŕšenia 6. roku. Choroby horných ciest dýchacích predstavujú 50 % všetkých ochorení v predškolskom veku a 30 % vo veku 6–12 rokov. V priebehu prvých troch rokov života dieťa prekoná aspoň 8 epizód respiračných infekcií, s poklesom na 6 vo vekovej skupine 3–7 rokov [1]. Hoci nie vždy sa podarí odhaliť etiologického pôvodcu respiračnej infekcie, najčastejšou príčinou sú rôzne vírusy. Podľa niektorých štúdií je až 80 % RIDC vyvolaných vírusmi. Pri pretrvávaní respiračných príznakov infekcie viac ako 10 dní, u asi 60 % pacientov možno pozorovať prerastanie baktérií vo vírusmi poškodenom teréne DC. Podľa štúdií v detskom veku však baktériové prerastanie nepredstavuje taký významný problém ako u dospelých. Vo všeobecnosti sa RIDC považujú za stav benígny a „self-limiting“, čo treba rodičom opakovane zdôrazniť a vysvetliť [2, 3].

Z hľadiska prevalencie existujú dva vrcholy výskytu – a to obdobie okolo 6.–12. mesiaca,  keď dieťa spotrebuje aktívne transplacentárne prenesené protilátky od matky a nie je schopné tvoriť dostatočné množstvo vlastných imunoglobulínov. Druhým vrcholom bez jednoznačne zadefinovaného času je čas zaradenia dieťaťa do detského kolektívu (jasle, materská škola). Vo všeobecnosti je vrcholovým obdobím pre RIDC obdobie od 6. mesiaca do konca tretieho roka života [4, 5].

Definícia recidivujúcich infekcií dýchacích ciest

Do dnešného dňa neexistuje jednotná a všeobecne akceptovaná definícia, ako aj klasifikácia recidivujúcich infekcií DC. Vhodnejšia ako definícia RIDC je analýza viacerých objektívnych parametrov ako napr.:

• či je zdravotný stav dieťaťa vo všeobecnosti dobrý a dieťa prospieva,
• či v medziinfekčných obdobiach u neho nepozorujeme chronické príznaky zo strany dýchacieho, ale aj iných systémov,
• či nachádzame u dieťaťa príznaky vážnejších chorobných stavov, ktoré môžu viesť k zvýšenej respiračnej chorobnosti,
• či na základe anamnestických, klinických a prípadne laboratórnych nálezov je potrebné uvažovať o poruche imunity.

V klinickej praxi sa najčastejšie používa definícia vypracovaná Talianskou skupinou (Gruppo di Studio di Immunologia della Societá Italiana di Pediatria, 1988), ktorá definuje dieťa s RIDC tak, aby bola splnená aspoň jedna z nasledujúcich podmienok [1]:

1. ≥6 infekcií dýchacích ciest za rok,
2. ≥1 respiračná infekcia za mesiac v období od októbra do februára,
3. ≥3 infekcie dolných ciest dýchacích za rok.

Okrem toho je potrebné vylúčenie iných vážnejších príčin opakovaných infekcií, a to najmä:

• cystická fibróza,
• primárna ciliárna dyskinéza,
• primárna alebo sekundárna imunodeficiencia,
• vrodené anomálie respiračnej sústavy,
• cudzie teleso v dýchacích cestách.

Nedávno bola táto definícia RIDC zjednodušená na dve základné kritériá vzhľadom na vek [6] (obr. 1).

Fyziologická chorobnosť dieťaťa

Do dnešného dňa existuje pomerne málo „spoľahlivých“ údajov o tom, akú frekvenciu infekcií možno považovať za „normálnu“ a pri akom počte treba byť ostražitým. Podobne sa významne môže líšiť názor rodiča a lekára na to, čo možno považovať u daného dieťaťa za normu a čo si už vyžaduje vyššiu pozornosť. Samotný počet infekcií je ovplyvnený rôznymi faktormi, napr. vekom či predchádzajúcou skúsenosťou imunitného systému s daným mikroorganizmom. Imunitný systém človek síce dosiahol z hľadiska fylogenézy svoju dokonalosť, na druhej strane však nemožno očakávať, že nebude ľudský organizmus na infekcie nevnímavý a že budú infekcie prebiehať bezpríznakovo. Navyše mnohé zo sprievodných príznakov pri respiračných infekciách (teplota, hypertrofia lymfatického tkaniva, hyperémia v mieste zápalu) sú práve výsledkom ochrannej funkcie imunitného systému [3].

V detskom veku neexistuje ostrá hranica medzi neprimeranou a fyziologickou, normálnou chorobnosťou. Väčšina detí s jednoduchými RIDC netrpí na nijakú pridruženú vážnejšiu chronickú chorobu imunologickej alebo neimunologickej povahy. Vzhľadom na tento fakt možno u týchto detí skôr hovoriť o stave ako o chorobe, ktorá sa v podstate vyrieši „sama“ (self-limiting) s postupujúcou maturáciou imunitného systému a nadobúdaním imunokompetencie. To nám do istej miery umožňuje hovoriť o tzv. fyziologickej respiračnej chorobnosti, čo znamená, že v rámci nezrelosti imunitného systému u malých detí možno istý počet respiračných infektov s určitými danými charakteristikami považovať za normálny bez nevyhnutnosti širokého a komplikovaného vyšetrovania a zložitej liečby.

Pohľad na „fyziologickú chorobnosť“ sa líši v jednotlivých pediatrických školách, ale vo všeobecnosti možno deti rozdeliť z hľadiska koncepcie fyziologickej chorobnosti na dve vekové skupiny, a to:

• 1.–5. rok života: 6–8 respiračných infekcií za rok s miernym priebehom a dobrou odpoveďou na symptomatickú liečbu s prevahou výskytu v priebehu jesenných a zimných mesiacov,
• 6.–12. rok života: 2–4 epizódy za rok s rovnakými charakteristikami ako u detí menších.

Ani vyššia chorobnosť však pri miernom priebehu a chýbaní komplikácií nemusí byť predzvesťou závažného stavu a príčinou obáv lekárov a rodičov. Často ani pri podrobnom vyšetrovaní imunitného systému nie sme schopní detegovať vážnejšie deviácie imunitných funkcií. Ak je však príčinou RIDC skutočná imunodeficiencia (len zlomok detí s RIDC), potom je obyčajne zo skupiny protilátkových porúch.

Charakteristika detí s RIDC

Infekcie u detí s „klasickými“ RIDC sa nelíšia svojím charakterom od infekcií u detí s normálnou frekvenciou infektov respiračnej sústavy. Navyše deti s RIDC obyčajne netrpia na infekcie v iných orgánových systémoch. Preto ak pozorujeme v klinickom obraze naj-mä recidivujúce infekcie horných dýchacích ciest, obyčajne nie je potrebné myslieť na inú pridruženú vážnejšiu chorobu vedúcu k vysokej chorobnosti. RIDC vykazujú typickú sezonalitu s vrcholom počas jesenného a zimného obdobia. Keby šlo o infekcie spôsobené poruchou imunity, mali by spĺňať vlastnosti podľa anglického akronymu SPUR:

• S – severe – ťažké,
• P – persistent – perzistujúce,
• U – unusual – nezvyčajné (napr. Pneumocystis jiroveci, kvasinky),
• R – recurrent – recidivujúce.

V prípade recidivujúcich pyogénnych infekcií je potrebné zvýšiť pozornosť, pretože u dieťaťa by mohlo ísť o vrodenú poruchu fagocytózy. Podľa niektorých štúdií asi 5,7 % detí s recidivujúcimi pyogénnymi infekciami trpí na vrodenú fagocytovú imunodeficienciu. Podobne je potrebné ďalšie vyšetrovanie pri kombinácii RIDC s infekčnými prejavmi v iných orgánových systémoch (napr. kĺbov), ako aj pri pozitívnej rodinnej anamnéze na nevysvetliteľné úmrtie z infekčných príčin či multisystémovú chorobu.

Liečba a prevencia recidivujúcich infekcií dýchacích ciest

Terapeutický prístup k dieťaťu s RIDC závisí od odhalenej príčiny vysokej chorobnosti. Liečba a najmä prevencia RIDC má svoje zákonitosti a pravidlá [3,7]:

1. Pátranie po primárnej príčine s následnou adekvátnou liečbou základnej choroby vedúcej k RIDC (napr. imunosubstitučná liečba pri verifikovanej imunodeficiencii, antirefluxná liečba pri potvrdenom gastroezofágovom refluxe, antialergická liečba pri respiračnej alergóze a pod.).
2. Adekvátna liečba každého ataku – symptomatická a antiinfekčná liečba podľa identifikovaného, prípadne predpokladaného pôvodcu (→ väčšina atakov  RIDC si nevyžaduje antibiotickú liečbu, pretože je vyvolaná vírusmi).
3. Pátranie po ložiskách infekcie (prinosové dutiny, stredoušie, adenoidné vegetácie, chronická tonzilitída) s následnou adekvátnou antiinfekčnou, prípadne aj chirurgickou liečbou (napr. adenotómia, tonzilektómia, drenážne operácie stredoušia, punkcia paranazálnych dutín).
4. Dostatočná rekonvalescencia (t. j. domáce doliečenie dieťaťa bez jeho predčasného zaradenia späť medzi ostatné deti) s režimovými opatreniami.
5. Imunomodulačná liečba v závislosti od charakteru opakovaných infekcií, prípadne imunostatusu dieťaťa. Dnes máme v klinickej praxi celé spektrum imunomodulačných prípravkov, z ktorých je väčšina prírodného pôvodu (tab. 1 a 2). Samotnú imunomoduláciu možno použiť pri rôznych stavoch a chorobách (obr. 2). Vo všeobecnosti sú hlavnou indikáciou pre použitie imunomodulačných prípravkov stavy so zmenenou reaktivitou imunitného systému, či už v zmysle mínus alebo plus. Jednotlivé prípravky sa líšia stupňom dôkazu účinku ako aj možnosťami použitia. Neexistuje univerzálny imunomodulátor, ktorý by bol vhodný a aj účinný u všetkých pacientov. Je potrebné zdôrazniť, že imunomodulačná liečba by sa mala používať najmä u detí so zvýšenou chorobnosťou. U dieťaťa s primeranou frekvenciou infekcií dýchacieho systému nemusíme zaznamenať výraznejšie klinické účinky zvoleného imunomodulancia.

Zistenie, že u väčšiny detí s RIDC nenachádzame významnejšie pridružené choroby vyžadujúce razantnú liečbu, viedli k úvahám o možných preventívnych prístupoch v liečbe RIDC. Aktuálnou problematikou sa stala imunomodulácia a používanie prípravkov s rôznym vplyvom na imunitný systém s cieľom znížiť respiračnú chorobnosť a dopomôcť maturácii imunitného systému dieťaťa. V realite sa imunomodulanciá predpisujú veľmi často, ale nezriedka v nesprávnej indikácii. Zároveň sa jednotlivé skupiny (a aj samotné účinné látky a prípravky v jednotlivých skupinách) líšia stupňom vedeckého dôkazu ich reálneho vplyvu na parametre imunitného systému či klinického účinku v prípade prevencie RIDC. Mnohé z nich majú dokázaný účinok na rôzne zložky imunitného systému in vitro, prípadne v animálnych modeloch. Aplikácia týchto pozorovaní na človeka s RIDC je často problematická a definitívne potvrdenie efektu je možné až na základe adekvátnych humánnych štúdií (in vivo aj in vitro) s dostatočným počtom zahrnutých probandov. Do dnešného dňa máme pomerne málo prípravkov s jasne dokázaným efektom na presne definovaný chorobný stav. Imunomodulačná liečba používaná v klinickej praxi je navyše obyčajne nešpecifická a ovplyvňuje viaceré zložky imunitného systému bez ohľadu na špecificitu antigénu, proti ktorým sa snažíme reaktivitu upraviť a potenciovať. Práve preto existuje snaha vyvinúť imunomodulanciá s vyššou špecifickosťou a presnosťou zásahu v imunitnom systéme bez rizika nežiaducej stimulácie niektorých zložiek imunity. Základným pravidlom pri používaní imunomodulačnej liečby v detskom veku je „menej je niekedy viac“ [8]. Principiálne postupujeme od nešpecifických imunomodulancií, prípadne ich kombinácie po špecifické terapeutické prístupy koordinované imunológom. Silnejšie imunomodulanciá (najmä syntetické) by sa mali aplikovať až po základnom vyšetrení imunitného systému [3].

Záver

Recidivujúce infekcie dýchacích ciest predstavujú významný problém v detskom veku. Po vylúčení vážnejších ochorení je adekvátnym prístupom k dieťaťu s RIDC imunomodulácia. Dnes máme k dispozícii široké spektrum prírodných, semisyntetických a syntetických prípravkov s imunomodulačnými účinkami a s deklarovaným klinickým preventívnym účinkom, ktorý bol v prípade viacerých z nich potvrdený relevantnými klinickými štúdiami. Práve stupeň dôkazu účinku konkrétneho imunomodulancia by mal byť rozhodujúcim pri rozhodovaní sa o voľbe jednotlivých imunomodulačných prípravkov. Pri správnom použití a výbere vhodného pacienta môže byť prírodná imunomodulačná liečba významným pomocníkom v dennej klinickej praxi.

Práca bola podporená projektom Centrum experimentálnej a klinickej respirológie II, spolufinancovaným zo zdrojov EÚ.

Došlo: 21. 8. 2012

Přijato: 27. 3. 2013

doc. MUDr. Miloš Jeseňák, PhD. et PhD., MBA

Klinika detí a dorastu JLF UK a UNM

Kollárova 2

036 59 Martin

Slovensko

e-mail: jesenak@gmail.com