Vrodené a geneticky podmienené ochorenia dýchacieho traktu z pohľadu genetika

Súhrn

Ako u každého klinického odboru medicíny, aj v pneumológii existujú ochorenia, ktorých hlavnou príčinou je chyba v genetickej výbave jedinca, prípadne ochorenie spôsobí vonkajší faktor pôsobiaci prenatálne. V diagnostike a čiastočne aj liečbe pomáha prudký rozvoj lekárskej genetiky. Touto skupinou ochorení sa zaoberá nasledujúci článok.

Klíčová slova:

pneumológia – cystická fibróza – deficit alfa-1-antitrypsínu

ÚVOD

Z anatomického pohľadu delíme dýchaciu sústavu na dýchacie cesty a pľúca. Dýchacie cesty sa rozdeľujú na horné a dolné. K horným patria nos s dutinou nosnou, prínosové dutiny a hltan (pharynx), k dolným patria hrtan (larynx), trachea a bronchi. V prvej časti budú vrodené ochorenia popísané podľa anatomickej lokalizácie, ochorenia so širším dopadom budú spomenuté v druhej časti článku.

HORNÉ DÝCHACIE CESTY

Najčastejšou vrodenou anomáliou v oblasti nosa je choanálna atrézia. Frekvencia výskytu je približne 1 na 7000 živonarodených detí. Môže byť jednostranná alebo obojstranná, tvorená kostnými alebo membranóznymi štruktúrami. Viac ako polovica prípadov je súčasťou genetických diagnóz ako CHARGE syndróm, syndróm Treacher-Collins, VACTERL syndróm, Pfeifferov syndróm. Jednotlivé ochorenia sú bližšie rozobraté v tabuľke 1, cielená diagnostika je možná molekulárno-genetickým vyšetrením v spolupráci s ambulanciou lekárskej genetiky [2].

Klinické príznaky choanálnej atrézie závisia od typu, pri obojstrannej má novorodenec dyspnoe s atakmi cyanózy, pri jednostrannej môže byť dieťa dlhší čas asymptomatické, diagnózu môžu naznačiť častejšie respiračné infekty a jednostranný výtok z nosa. Liečba je operačná. S hornými dýchacími cestami sú späté aj genetické diagnózy prejavujúce sa v oblasti tváre, ako sú rôzne varianty hemifaciálnej mikrozómie (Goldenharov syndróm), diagnózy spojené s makroglossiou (Beckwittov-Wiedemannov syndróm) a iné, súčasťou klinických prejavov môže byť obštrukcia dýchacích ciest v novorodeneckom období.

DOLNÉ DÝCHACIE CESTY A PĽÚCA

Najčastejšou vrodenou anomáliou laryngu je laryngomalacia. Je to najčastejšia príčina stridoru v kojeneckom veku. Objavuje sa v 1.–2. týždni po narodení, môže sa zhoršovať až 6 mesiacov, následne sa postupne upraví. Veľké percento detí s laryngomalaciou má ďalšiu anomáliu dýchacieho traktu, po ktorej je vhodné pátrať. Liečba je väčšinou observáciou, stav sa spontánne upraví, pri komplikáciách (dyspnoe, cyanóza, neprospievanie) je liečba operačná. Ďalšou anomáliou je vrodená membrána laryngu. Nález je spojený so syndrómom DiGeorge alebo vrodenými kardiovaskulárnymi anomáliami. DiGeorgov syndróm je možné diagnostikovať niektorým z genetických laboratórnych vyšetrení, podozrenie na VCC rieši detský kardiológ. Zriedkavou anomáliou je zadný rázštep laryngu. Z genetických diagnóz môže byť súčasťou syndrómov Opitz G/BBB a Pallister-Hall.

K častým vrodeným chybám trachei patrí tracheoezofageálna fistula spájaná s ezofageálnou atréziou. Ochorenie sa prejaví krátko po narodení, k známym genetickým príčinám patria chromozómové anomálie, najmä trizómie 13, 18, 21, mikrodelečné syndrómy, už spomínané syndrómy CHARGE, VACTERL, DiGeorge. Častý je súbežný výskyt vrodených srdcových chýb a rôznych anomálií dýchacieho traktu [2, 3].

Z vrodených anomálií bronchov sú zaujímavou skupinou ochorenia súvisiace s poruchou laterality. Rozlišujeme situs inversus so zrkadlovou výmenou orgánov, bez dôsledkov na fungovanie orgánov, a heterotaxiu (situs ambiguous), kde pri pravostrannom izomerizme majú pacienti aspleniu, vrodené srdcové chyby, obojstranne trilobárne pľúca, pri ľavostrannom izomerizme polyspleniu, obojstranne ľavé pľúca. Pri heterotaxii bývajú aj abnormality iných orgánov (CNS, skelet, močovopohlavný systém). Všetky uvedené varianty môžu byť súčasťou primárnej ciliárnej dyskinézy, prípadne iných genetických ochorení [2, 4].

Z vrodených pľúcnych anomálií môžeme uviesť pľúcne arteriovenózne malformácie, ako súčasť genetickej diagnózy hereditárne hemoragické teleangiektázie (morbus Rendu-Osler-Weber). Ochorenie je spôsobené mutáciou v niektorom z 3 známych génov – ACVRL1, ENG, SMAD4. Ku klinickým prejavom patria recidivujúce epistaxy, teleangiektázie kože a slizníc, prejavy AV malformácií v pľúcach, pečeni a mozgu [2, 4].

K vrodených chybám prejavujúcim sa v dýchacom systéme môžeme zaradiť aj vrodenú bráničnú herniu. Uvedená diagnóza je spájaná s vysokou mortalitou, hlavným dôvodom je pľúcna hypoplázia, prípadne pridružené anomálie. Príčina ochorenia nie je vždy jasná, sú známe gény, mutácie ktorých túto diagnózu spôsobujú, hernia býva súčasťou chromozómových anomálií, rôznych genetických syndrómov, vyskytujú sa pri nej aj iné vrodené vývinové chyby. Diagnóza sa často stanoví už prenatálne. Ide o jednu z mála diagnóz, kde je možné použiť fetálnu terapiu. V indikovaných prípadoch sa použije metóda FETO (Fetoscopic EndoTracheal balloon Occlusion), okolo 26. gestačného týždňa sa do trachei plodu vloží balónik, ktorý stimuluje rast pľúc [4].

GENETICKÉ OCHORENIA S KOMPLEXNEJŠÍM  PREJAVOM

Cystická fibróza

Cystická fibróza je dedičné, multisystémové ochorenie. Je to najčastejšie autozómovo recesívne ochorenie so závažným dopadom v bielej populácii. Najväčší výskyt v tejto populácii je v severnej Amerike, severnej Európe, Austrálii a Novom Zélande, predstavuje cca 1 na 3500 živonarodených detí. Podľa novorodeneckého skríningu na Slovensku hovoria štatistiky o prevalencii 1:7668 za posledné roky v nerómskej populácii [1]. Ochorenie je spôsobené 2 mutáciami CFTR génu v polohe trans – každá mutácia sa zdedí od jedného z rodičov, ktorí sú prenášačmi uvedenej mutácie a nemajú žiadne zásadné klinické ťažkosti. Naopak, vysoký výskyt nosičstva CFTR mutácií je dávaný do súvislosti s evolučnou výhodou, s menšou mortalitou pri expozícii cholerovým toxínom.

K hlavným klinickým príznakom ochorenia patria chronické ochorenie dýchacieho traktu, hlavne pľúc a prínosových dutín, prejavujúce sa chronickým kašľom s produkciou spúta, postihnutie pľúc prejavujúce sa pri funkčných testoch, patologické nálezy na pľúcach pri RTG hrudníka, nosové polypy, pansínusitída. K príznakom mimo dýchacieho traktu patria abnormality GITu ako mekóniový ileus, prolaps rekta, malabsorpcia s pankreatickou insufucienciou, steatorea, akútna aj chronická pankreatitída, neprospievanie, hepatopatia, mimo GITu sú to metabolické abnormality ako chronická metabolická alkalóza, hyponatremická hypochloremická dehydratácia, u mužov obštrukčná azoospermia. V prípade podozrenia na cystickú fibrózu je diagnostickou metódou stanovenie chloridov v pote, opakovaný výsledok nad 60 mmol/l je vysoko suspektný pre diagnózu. Jednoznačným potvrdením je nález 2 patogénnych mutácií CFTR génu v rámci molekulárno-genetického vyšetrenia v polohe trans.

Samotné molekulárno-genetické vyšetrenie sa skladá z dvoch častí, v prvom kroku ide o tzv. skríning mutácií, vyšetruje sa najčastejších 64 mutácií CFTR génu, ktoré pokrývajú väčšinu prípadov v slovenskej populácii. Pokiaľ je klinické podozrenie dostatočne vysoké a nemáme 2 potvrdené mutácie, prikročí sa k sekvenovaniu CFTR génu a analýze delécií/duplikácií [2, 5]. Táto časť je omnoho náročnejšia a trvá dlhšie. Najčastejšou mutáciou je F508del, ktorej výskyt medzi pacientami s cystickou fibrózou dosahuje v niektorých krajinách až 80 %. Niektoré mutácie sú špecifické pre konkrétne národnosti alebo etniká, v ktorých sa nachádzajú častejšie. Bližšie o tom hovorí obrázok 1, který udáva prevalenciu cystickej fibrózy a najčastejšie mutácie v populácii (prevzaté z Nelson Textbook of Pediatrics, 20th ed., Elsevier, 2016).

Diagnostika cystickej fibrózy je v mnohých krajinách časťou novorodeneckého skríningu. Platí to aj o Slovensku, skríning CF prebieha od roku 2009. Stanovuje sa imunoreaktívny trypsinogén v suchej kvapke krvi, pozitívny výsledok sa potvrdzuje opakovaným odberom. Ďalšia diagnostika prebieha prostredníctvom centier pre cystickú fibrózu, stanovujú sa chloridy v pote a prebieha genetické vyšetrenie. Rovnako ďalšia starostlivosť prebieha v centrách, starostlivosť o pacienta vyžaduje komplexný prístup. V posledných rokoch boli do liečby pacientov zaradené lieky z kategórie „orphan drugs“, čiastočne spadajúce do kategórie individuálnej farmakoterapie. Tieto lieky sú nasadzované u pacientov s konkrétnymi mutáciami, ivacaftor pre pacientov s mutáciou p.Gly551Asp a kombinácia ivacaftor/lumacaftor pre homozygotných pacientov F508del. Aj vďaka novým liekom a centralizovanej starostlivosti sa dĺžka života pacientov neustále predlžuje, medián presahuje 40 rokov.

Primárna ciliárna dyskinéza

Ide o skupinu ochorení spôsobenú mutáciami mnohých génov. Príčinou klinických ťažkostí je abnormálna ciliárna štruktúra a funkcia v dýchacom trakte, ktorá vedie k otosinopulmonálnej chorobe. Nástup a závažnosť príznakov sú variabilné, ochorenie začína často už v detstve, chronický priebeh vedie k bronchiektáziám. Časté sú infekcie stredného ucha a prínosových dutín. Prakticky u všetkých mužov býva sterilita ako následok abnormálnej motility spermií. Častým sprievodným nálezom je situs inversus totalis alebo heterotaxia.

V diagnostike sa využíva vyšetrenie respiračného epitelu pod elektrónovým mikroskopom. Ďalšou metódou je molekulárno-genetické vyšetrenie, t. č. je známych 32 génov, ktoré sa podieľajú na ochorení. Ochorenie je autozómovo recesívne ako cystická fibróza, potrebujeme 2 mutácie, každú od jedného z rodičov, na potvrdenie diagnózy. Udáva sa, že existuje asi tretina pacientov s klinickou diagnózou primárnej ciliárnej dyskinézy, u ktorých je negatívne vyšetrenie elektrónovým mikroskopom alebo genetické vyšetrenie. Vzhľadom k veľkému počtu génov dáva zmysel panelové testovanie NGS, ktoré v jednom slede vyhodnotí väčší počet génov.

Terapia je symptomatická, nie je vhodné podávať antitusiká, dôraz sa kladie na očkovanie. U mužov, ktorí plánujú potomstvo, sa využívajú metódy asistovanej reprodukcie [5].

Deficit alfa-1-antitrypsínu

Ide o autozómovo recesívne ochorenie, pri ktorom majú pacienti nízku sérovú hladinu alfa-1-antitrypsínu, čo spôsobuje neschopnosť inaktivovať enzým elastázu odbúravajúci bunky a tkanivá. Klinickými príznakmi ochorenia sú hlavne chronické postihnutie pľúc prejavujúce sa často ako emfyzém, hepatopatia, kožná panikulitída. Postihnutie pľúc sa prejaví až v dospelosti, na progresii sa výraznou mierou podieľa fajčenie a iné environmentálne faktory. Hepatopatia sa môže objaviť už v novorodeneckom období, postupne môže prejsť do cirhózy, je vyššie riziko hepatocelulárneho karcinómu.

Na diagnostiku ochorenia sa využíva stanovenie nízkej sérovej koncentrácie alfa-1-antitrypsínu a stanovenie patogénnych variantov SERPINA1 génu. Varianty sa označujú skratkou PI* a následným označením variantu. Najčastejšia patogénna alela má označenie PI*Z, jedinec so závažnou formou deficitu je homozygot PI*ZZ. Ďalšími patogénnymi variantami sú PI*S a null alely. Vysoká prevalencia ochorenia je hlavne v severnej a strednej Európe a v severnej Amerike, škandinávske štatistiky hovoria o prevalencii 1:1500–1:3000. V terapii sa okrem symptomatickej využíva substitučná liečba alfa-1-antitrypsínom [5].

Tento prehľad vrodených vývojových chýb a genetických ochorení dýchacieho traktu nie je v žiadnom prípade úplný. Dôraz bol zameraný na ochorenia, kde moderná diagnostika dokáže pomôcť v stanovení príčiny a podieľa sa aj na liečbe.

Poznámka: Práca bola publikovaná vo firemnom časopise InVitro 4/2017 – Pneumológia.

MUDr. Martin Mistrík

Ambulancia lekárskej genetiky

Alpha medical

Jánskeho 1

052 01 Spišská Nová Ves

Slovenská republika

e-mail: mistrik.martin@alphamedical.sk