Priame porovnanie inzulínov glargín 300 U/ml a degludek 100 U/ml pomocou technológie CGM: výsledky štúdie InRange

Súhrn

Diabetes mellitus 1 typu (DM1T) predstavuje autoimúnnu formu diabetu, ktorá sa od ostatných foriem diabetu odlišuje niekoľkými dôležitými charakteristikami. Tieto robia populáciu pacientov s DM1T špecifickú a zároveň aj viac vulnerabilnú, napr. pre výskyt hypooglykémie. Štúdia InRange predstavuje prvé priame porovnanie oboch bazálnych inzulínových analógov 2. generácie – glargínu 300 U/ml a degludeku 100 U/ml u pacientov s DM1T vo forme randomizovanej kontrolovanej štúdie. Ďalším prvenstvom štúdie InRange je, že za jej primárny endpoint, ako aj za hlavný sekundárny endopoint a celý rad ďalších endpointov boli stanovené parametre a charakteristiky získané pomocou technológie kontinuálneho monitorovania glukózy (CGM – Continuous Glucose Monitoring). V článku diskutujem racionále, dizajn a hlavné výsledky štúdie InRange ako aj ich význam pre klinickú prax.

Klíčová slova:

hypoglykémia – bazálny inzulín – inzulín glargin 300 U/ml – inzulín degludek 100 U/ml – diabetes 1. typu (DM1T) – kontinuálny monitoring glukózy (CGM)

Úvod a racionále pre uskutočnenie štúdie InRange

Diabetes mellitus 1. typu (DM1T) predstavuje približne 8–10 % všetkých prípadov diabetu a jeho incidencia a prevalencia stúpajú [1]. Pri súčasnej globálnej prevalencii diabetu okolo 500 miliónov je tak celosvetovo týmto ochorením postihnutých približne 50 miliónov ľudí [2]. DM1T sa od ostatných foriem diabetu odlišuje niekoľkými dôležitými charakteristikami, ktoré robia populáciu pacientov s týmto ochorením špecifickú a zároveň aj viac vulnerabilnú. V dôsledku autoimunitného procesu vedúceho k deštrukcii B-buniek pankreasu dochádza k absolútnemu nedostatku inzulínu [3]. Po diagnóze DM1T tak vzniká okamžitá potreba substitúcie inzulínu počas celého života až do smrti pacienta. Absencia sekrécie inzulínu z B-buniek pankreasu vedie, okrem iného, aj k zvýšenej náchylnosti pacienta k hypoglykémii. Jedným z obranných mechanizmov proti hypoglykémii je totiž sekrécia glukagónu z A-buniek pankreasu a táto je, okrem aktuálnej hladiny glykémie, parakrinne regulovaná v Langerhansovom ostrovčeku pankreasu súčasným poklesom sekrécie inzulínu z okolitých B-buniek [4]. Z uvedeného vyplýva potreba podávania inzulínu s korešpondujúcimi farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnosťami a taktiež aj potreba čo najpresnejšieho a najčastejšieho monitorovania glykémie u ľudí s DM1T. Všetky tieto kroky by mali zároveň čo najmenej interferovať s bežným životom pacienta a čo najmenej tak obmedzovať jeho kvalitu. Táto potreba je naliehavá, lebo napriek všetkým pokrokom dosiahnutým v tejto oblasti medicíny väčšina ľudí s DM1T v súčasnosti nedosahuje cieľové hodnoty dobrej metabolickej kompenzácie (HbA_1c < 7,0 %, resp. < 53 mmol/mol). Dáta z amerických databáz udávajú pomer takýchto pacientov s DM1T a nedostatočnou glykemickou kompenzáciou okolo 80 %, čo je alarmujúce [5].

Bazálne inzulínové analógy 2. generácie – inzulín glargín 300 U/ml a inzulín degludek (dostupný v 2 koncentráciách 100 U/ml a 200 U/ml, ktoré sa od seba neodlišujú svojou farmakodynamikou) dnes predstavujú najnovšie bazálne inzulíny na trhu. Tieto inzulíny sa v porovnaní s inzulínmi NPH a inzulínovými analógmi 1. generácie vyznačujú dlhšou dobou trvania účinku presahujúcou 24 hodín a stabilnejším časovým priebehom účinku bez detekovateľného maxima [6]. Tieto ich vlastnosti sa s úspechom uplatňujú v manažmente DM1T, keďže sa môžu v porovnaní s ich predchodcami vo veľkej väčšine prípadov aplikovať len 1-krát denne, vedú k porovnateľnej alebo lepšej metabolickej kompenzácii, zlepšeným hodnotám glykémie nalačno (FPG – Fasting Plasma Glucose), nižšiemu prírastku hmotnosti, a to pri zníženom výskyte najmä nočných a závažných hypoglykémií [6].

Pri monitorovaní a hodnotení glykemickej kompenzácie došlo v posledných rokoch tiež k významným zmenám. Klasický ukazovateľ glykemickej kompenzácie s vysokou prediktívnou hodnotou pre riziko vzniku diabetických komplikácií je % glykovaného hemoglobínu A1 (HbA_1c) [7,8]. HbA_1c však nie je schopný zachytiť trendy glykémie počas 24 hodín dňa a noci, mieru glykemickej variability alebo frekvenciu výskytu, závažnosť a dĺžku trvania hypoglykémie, čo má veľký klinický význam pre manažment DM1T [9]. Technológia kontinuálneho monitorovania hladiny glukózy (CGM – Continuous Glucose Monitoring) predstavuje kvantitatívne aj kvalitatívne inú úroveň monitorovania glykémie v porovnaní so selfmonitoringom pomocou glukomeru. Logicky sa preto pri hodnotení dát CGM používajú nové kritériá a parametre, ktorých charakteristika, definícia normálnych hodnôt, ako aj ich validácia vo vzťahu napr. k HbA_1c p rešli t akisto u ž u rčitým v ývojom [10]. V súčasnosti používame štandardizované hodnotenie pomocou tzv. ambulantný glukózový profil (AGP – Ambulatory Glucose Profile), ktorá okrem 5 pásiem glykémie tiež hodnotí glykemickú variabilitu (% CV), priemernú hladinu glukózy, indikátor manažmentu glukózy (pôvodne známy ako odhadovaná hodnota HbA_1c) a obdobie, za ktoré sú dáta CGM k dispozícii [11].

Priamych porovnaní oboch bazálnych analógov 2. generácie – inzulínu glargín 300 U/ml a inzulínu degludek, obzvlášť s využitím technológie CGM, nie je veľa. Japonská multicentrická štúdia s crossover dizajnom na 48 účastníkoch s DM1T zistila pre inzulín glargín 300 U/ml a inzulín degludek podobné glykémiu-stabilizujúce schopnosti s ohľadom na glykemickú variabilitu hodnôt glykémií nalačno [12]. Štúdia OneCare bola retrospektívna, prierezová štúdia z reálnej klinickej praxe (RWE – Real-World Evidence) zo Španielska, ktorá pomocou technológie CGM skúmala na 199 pacientoch s DM1T efektivitu a bezpečnosť prestavenia terapie z bazálnych inzulínových analógov 1. generácie na inzulín glargín 300 U/ml alebo inzulín degludek 100 U/ml [13]. Hlavnými výsledkami štúdie OneCare bolo zistenie porovnateľnej efektivity a bezpečnosti oboch inzulínov. Pri analýze nočných CGM-dát sa ale zistilo, že pacienti užívajúci glargín 300 U/ml strávili v porovnaní s pacientami užívajúcimi inzulín degludek 100 U/ml viac času v cieľovom rozmedzí glykémie (TIR – Time In Range) a glykemická variabilita bola nižšia [13]. Hlavným dôvodom uskutočnenia (racionále) štúdie InRange tak bola potreba priameho porovnania efektivity a bezpečnosti inzulínov glargín 300 U/ml a degludek 100 U/ml vo forme štandardnej randomizovanej kontrolovanej štúdie (RCT – Randomized Controlled Trial) a s využitím technológie a metriky CGM ako hlavných endpointov štúdie.

InRange – dizajn

Pre detailný popis dizajnu, inklúznych a exklúznych kritérií a iných aspektov štúdie odkazujem cteného čitateľa na originálnu publikáciu protokolu [14,15]. Jednalo sa o multicentrickú 12-týždňovú, open-label RCT 2 paralených skupín 4. fázy, do ktorej bolo randomizovaných celkovo 343 účastníkov s DM1T na intenzifikovanom inzulínovom režime (IIT – Intensified Insulin Therapy) pre podanie inzulínu glargín 300 U/ml (n = 172) a inzulínu degludek 100 U/ml (n = 171) ráno 1-krát denne. Ďalšie inklúzne kritériá boli vek 18–70 rokov a HbA_1c ≥ 7,0 % až ≤ 10 %. Medzi exklúzne kritériá patrili nutnosť hemodialýzy (chronické ochorenie obličiek 5. štádia podľa KDOQI), nedávne oftalmologické zákroky pre retinopatiu alebo makulopatiu, hyperbilirubinémiu (> 1,5-násobok normy) alebo detekovateľné hladiny C-peptidu. Dizajn štúdie je schématicky znázorňuje schéma. Po 4-týždňovej run-in fáze, v ktorej prebiehala titrácia dávok bazálneho aj prandiálneho inzulínu na cieľové hodnoty glykémie nalačno medzi 3,9–5,6 mmol/l a postprandiálne glykémie medzi 7,2–10,0 mmol/l, prebehla randomizácia pre podanie glargínu 300 U/ml alebo degludeku 1-krát denne. Na konci run-in fázy bol všetkým účastníkom aplikovaný CGM-senzor Dexcom G6 (Dexcom Inc, San Diego, CA) v zaslepenom móde na dobu 20 dní. Nasledujúcich 12 týždňov terapeutickej fázy štúdie bolo rozdelených do titračnej fázy (týždne 0–8, titrácia dávok bazálnych inzulínov na cieľové hodnoty glykémie nalačno medzi 3,9–5,6 mmol/l) a fázy zberu CGM-dát v 9.–12. týždni (schéma).

InRange – endpointy

Pri analýze výsledkov štúdie InRange bol uplatnený princíp hierarchického štatistického testovania. Primárnym cieľom (endpointom) bol dôkaz noninferiority glargínu 300 U/ml voči degludeku 100 U/ml s ohľadom na % času stráveného v cieľovom rozmedzí glykémie medzi 3,9–10 mmol/l (TIR) na konci terapeutickej fázy štúdie (zber CGM-dát medzi 9.–12. týždňom). Hlavným sekundárnym endpointom bol dôkaz noninferiority glargínu 300 U/ml voči degludeku vzľadom na celkovú glykemickú variabilitu (% CV) na konci terapeutickej fázy štúdie. Ďalšie sekundárne endpointy zahŕňali glykemickú variabilitu v rámci dňa a medzi dňami, zmenuHbA_1c medzi začiatkom a 12. týždňom trvania štúdie, % času stráveného v hypo- a hyperglykemických hodnotách (TBR – Time Bellow Range a TAR – Time Above Range), počet hypoglykemických epizód na paciento-roky a počet pacientov s minimálne jednou hypoglykemickou epizódou [14,15]. Posledným sekundárnym endpointom bol dôkaz superiority glargínu 300 U/ml voči degludeku s ohľadom na % času stráveného v cieľovom rozmedzí glykémie medzi 3,9–10 mmol/l (TIR).

InRange – základné charakteristiky populácie

Obe ramená štúdie sa po randomizácii navzájom neodlišovali v základných antropometrických ani iných charakteristikách [16]. Pred randomizáciou užívalo ako bazálny inzulín 91 % účastníkov štúdie inzulín glargín 100 U/ml. Priemerný (smerodajná odchýlka) vek bol 42,8 (13,3) rokov a priemerný body mass index (BMI) 27,3 (4,8) kg/m², pričom 39,2 % účastníkov štúdie malo nadhmotnosť a 25,7 % bolo obéznych. Priemerná dĺžka trvania DM1T bola 20,5 (12,8) rokov. Priemerný čas užívania akéhokoľvek bazálneho inzulínového analógu bol 8,6 (6,2) roka a priemerný čas užívania akéhokoľvek prandiálneho inzulínového analógu bol 9,2 (7,3) roka. Na konci trvania štúdie malo > 93 % účastníkov štúdie hodnotiteľné CGM-dáta, t. j. záznam v dĺžke trvania minimálne 10 dní.

InRange – hlavné výsledky

Bola potvrdená noninferiorita inzulínu glargín 300 U/ml voči inzulínu degludek 100 U/ml vzhľadom na % času stráveného v cieľovom rozmedzí glykémie medzi 3,9–10 mmol/l (TIR) na konci terapeutickej fázy štúdie. Priemerný (95 % CI) TIR na konci štúdie pre glargín 300 U/ml bol 52,74 % (51,06 %; 54,42 %) a pre inzulín degludek 100 U/ml to bolo 55,09 % (53,34 %; 56,84 %), priemerný rozdiel 3,16 % (0,88 %; 5,44 %), p (noninferiorita) = 0,0067 (graf). Taktiež bola potvrdená noninferiorita inzulínu glargín 300 U/ml voči inzulínu degludek vzhľadom na hlavný sekundárny endpoint, teda glykemickú variabilitu. Priemerné hodnoty % CV boli pre inzulín glargín 300 U/ml 39,91 % (39,20 %; 40,61 %) a pre inzulín degludek 100 U/ml 41,22 % (40,49 %; 41,95 %), priemerný rozdiel 5,44 % (6,55 %; 4,38 %), p (noninferiorita) < 0,0001 (graf). Superiorita inzulínu glargín 300 U/ml voči inzulínu degludek vzhľadom na % TIR nebola potvrdená [16].

Len stručne k štatistickej metodike na tomto mieste uvediem, že bola použitá kovariačná analýza (ANCOVA) a priemery počítané pomocou metódy najmenších štvorcov (LS – Least Square means), niekedy aj označované ako estimated marginal means), ktoré zohľadňujú ostatné premenné a heterogenitu porovnávaných súborov. Preto pri jednoduchom odčítaní dvoch priemerných hodnôt nedostaneme tu uvádzané hodnoty rozdielov.

Pri všetkých ostatných sekundárnych endopointoch štúdie, teda glykemickej variabilite v rámci dňa a medzi dňami, zmene HbA_1c medzi začiatkom a 12. týždňom trvania štúdie, % času stráveného v hypo- a hyperglykemických hodnotách (TBR a TAR), počte hypoglykemických epizód na paciento-roky a počte pacientov s minimálne jednou hypoglykemickou epizódou neboli medzi porovnávaným inzulínmi glargín 300 U/ml a degludek 100 U/ml zistené žiadne štatisticky významné rozdiely. Použitie oboch testovaných inzulínov viedlo v štúdii InRange ku klinicky významnému poklesu HbA_1c, a to konkrétne pri inzulínu glargín 300 U/ml o (priemer, 95% CI) 0,75 % (-0,87 %; -0,64 %) a pri inzulínu degludek 100 U/ml o 0,92 % (-1,03; -0,81 %). Výskyt nežiaducich účinkov bol v štúdii InRange pri oboch inzulínoch nízky a ničím sa neodlišoval od známeho bezpečnostného profilu oboch preparátov [16].

InRange – súhrn a význam pre klinickú prax

Výsledky štúdie InRange poskytli z môjho pohľadu niekoľko dôležitých informácií pre klinickú prax. V prvom rade sa potvrdila vysoká efektivita a bezpečnosť oboch bazálnych inzulínových analógov 2. generácie, a to nielen pomocou „klasických“ ukazovateľov ako pokles HbA_1c, ale aj pomocou parametrov získaných technológiou CGM. Priame porovnanie inzulínu glargín 300 U/ml a inzulínu degludek 100 U/ml vo forme štandardnej RCT nepreukázalo žiadne významnejšie rozdiely v efektivite a bezpečnosti týchto inzulínov. Nastupuje teda klinická prax, v ktorej bude použitie 2. generácie bazálnych inzulínových analógov u pacientov s DM1T podporené ďalšími „tvrdými“ dátami zo štúdie InRange a pri konkrétnom pacientovi budú o voľbe konkrétneho inzulínu hrať rolu aj iné dodatočné faktory, akými sú napr. osobná skúsenosť diabetológa alebo aktuálna výška doplatku.

Vyhlásenie o konflikte záujmov autora

Participácia na klinických sledovaniach a firemnom grante: NovoNordisk United Kingdom, Sanofi/Covance. Nepeňažné plnenie v zmysle zákona: Sanofi, NovoNordisk, Eli Lilly, Berlin Chemie. Prednášajúci: Sanofi, NovoNordisk, Eli Lilly, Mundipharma, Abbott, Medtronic, Novartis, Swixx BioPharma, Dôvera zdravotná poisťovňa a.s. Konzultant a/alebo odborný poradca: Sanofi, Eli Lilly, NovoNordisk, Merck, Novartis, Boehringer Ingelheim, Swixx BioPharma.

Peter Novodvorský, PhD., MRCP 

p.novodvorsky@sheffield.ac.uk 

www.sheffield.ac.uk

Doručené do redakcie | Received 28. 3. 2023

Prijaté po recenzii | Accepted 11. 4. 2023