Invazivní pneumokoková onemocnění u dospělých pacientů hospitalizovaných v Nemocnici Na Bulovce:
sérotypový replacement po zavedení plošné vakcinace dětí

Súhrn

Cíl práce: Cílem předkládané studie bylo analyzovat epidemiologické a klinické charakteristiky invazivního pneumokokového onemocnění (IPO) u dospělých pacientů v období před a po zavedení očkování dětí konjugovanými vakcínami v České republice.

Materiál a metody: Do retrospektivní observační sentinelové studie byli zařazeni dospělí pacienti s IPO (kultivační průkaz S. pneumoniae z primárně sterilního materiálu) hospitalizovaní v Nemocnici Na Bulovce v letech 2000–2019.

Výsledky: Ve studijním období bylo diagnostikováno celkem 304 případů onemocnění s věkovým mediánem 58 let (IQR 43-73) a zastoupením mužů a žen 1,49 : 1. Nejčastější klinickou formu představovaly bakteriemické pneumonie (185 případů; 60,9 %) a purulentní meningitidy (90; 29,6 %). Intenzivní péči vyžadovalo 157/293 pacientů (53,6 %) a 77 nemocných onemocnění podlehlo (25,3 %). Sérotyp byl určen u 292 izolátů (96,0 %) a nejčastěji byly prokázány sérotypy 3 (38; 12,5 %), 4 (28; 9,2 %), 7F (24; 7,9 %), 8 (21; 6,9 %) a 1 (18; 5,9 %). Klinické i epidemiologické charakteristiky infekcí vyvolaných nejčastějšími sérotypy se odlišovaly, přičemž onemocnění vyvolaná sérotypem 3 postihovala starší rizikové pacienty, častěji vyžadovala poskytnutí intenzivní péče a měla vyšší smrtnost. Zastoupení sérotypů, které nejsou obsažené ve 13valentní konjugované vakcíně, vzrostlo z 28,8 % (19/66) v letech 2000–2004 na 54,8 % (40/73) v období 2015–2019 (p = 0,001).

Závěry: Studie prokázala, že infekce vyvolané nejčastějšími sérotypy se odlišují nejen svými epidemiologickými charakteristikami, ale i klinickým průběhem a smrtností. Ve sledovaném období došlo k významnému nárůstu IPO vyvolaných sérotypy, které nejsou zařazeny v 13valentní konjugované vakcíně, což limituje dostupné možnosti prevence u pacientů dospělého věku.

Klíčová slova:

Streptococcus pneumoniae – pneumokokové infekce – pneumonie – meningitida – konjugované vakcíny – očkování

ÚVOD

Streptococcus pneumoniae patří mezi časté původce infekcí respiračního traktu a invazivních onemocnění, které celosvětově významně přispívají k celkové nemocnosti i úmrtnosti [1, 2]. Rovněž dopad tohoto onemocnění na českou populaci je značný, přičemž v roce 2018 bylo v systému surveillance invazivního pneumokokového onemocnění (IPO) hlášeno celkem 481 případů a nemocnost dosáhla 4,2 případů/100 000 obyvatel, což je nejvíce od roku 2007, kdy byl celorepublikový program surveillance IPO zahájen. Mezi rizikové skupiny pro rozvoj onemocnění patří především kojenci, batolata, předškolní děti, ale i osoby vyššího věku či pacienti s vybranými komorbiditami [3].

Pro prevenci IPO byla v minulosti připravena řada očkovacích látek. V roce 1983 byla na trh uvedena 23valentní polysacharidová vakcína a v roce 2000 byla ve Spojených státech registrována první konjugovaná vakcína [4]. Na český trh byla 7valentní konjugovaná vakcína uvedena v roce 2005, avšak její užití bylo zpočátku omezeno pro rizikové skupiny a privátní trh. V roce 2010 bylo očkování 10valentní nebo 13valentní pneumokokovou konjugovanou vakcínou (PCV13) ve schématu 3 + 1 zařazeno mezi dobrovolná, ale přesto plně či částečně hrazená očkování v kojeneckém věku. Odhadovaná proočkovanost podle dat zdravotních pojišťoven v letech 2012–2013 dosáhla 68,6 % [5]. V roce 2018 bylo očkovací schéma v dětském věku upraveno na 2 + 1. U osob starších 65 let je očkování proti pneumokokovým nákazám v ČR plně hrazené od 1. 9. 2015, přičemž zpočátku byla pojišťovnami preferována 23valentní vakcína, která byla 1. 9. 2017 nahrazena PCV13. Očkování je dále plně hrazeno pacientům s hypo- či asplenií, významným imunodeficitem nebo po transplantaci krvetvorných buněk a osobám, které prodělaly invazivní pneumokokové či meningokokové onemocnění [6].

V minulých letech bylo prokázáno, že zavedení konjugovaných vakcín do očkovacího kalendáře v dětském věku ovlivnilo nejen incidenci invazivních a slizničních infekcí, ale i kolonizaci sliznic nosohltanu u očkovaných jedinců. Následkem ovlivnění nosičství u očkovaných jedinců byl pozorován pokles incidence pneumokokových infekcí i u neočkovaných osob (tzv. „herd“ efekt) [7–9]. Avšak v současné době je z celé řady zemí hlášen nárůst incidence invazivního pneumokokového onemocnění vyvolaného nevakcinálními sérotypy. Tento vzestup je pozorován nejen u očkovaných dětí, ale má dopad i na rizikovou populaci starších dospělých, čímž je v této populaci limitován možný přímý i nepřímý přínos očkování proti pneumokokům [10–15]. Zvyšující se incidence pneumokokových infekcí vyvolaných nevakcinálními sérotypy u neočkovaných dospělých osob pravděpodobně souvisí se změnami v osídlení nosohltanu u očkovaných dětí [16, 17].

Cílem předkládané observační sentinelové studie bylo zjistit, jak se v průběhu 20letého období změnily epidemiologické charakteristiky invazivního pneumokokového onemocnění u dospělých pacientů hospitalizovaných v nemocnici fakultního typu, která dlouhodobě patří mezi pracoviště s nejvyššími počty hlášených případů IPO v národním systému surveillance.

MATERIÁL A METODY

Do retrospektivní observační sentinelové studie byli zařazeni dospělí pacienti (≥ 18 let) hospitalizovaní pro invazivní pneumokokové onemocnění v letech 2000 až 2019 v Nemocnici Na Bulovce v Praze. Pacienti byli zařazeni, pokud byl S. pneumoniae kultivačně prokázán z primárně sterilních materiálů (krev, mozkomíšní mok, pleurální, peritoneální nebo synoviální výpotek), avšak do studie nebyly zařazeny případy, u kterých byla diagnóza stanovena pouze pomocí detekce pneumokokového antigenu či nukleových kyselin metodou PCR. Jednotlivé případy byly identifikovány retrospektivně s využitím nemocničního informačního systému UNIS a databáze Národní referenční laboratoře (NRL) pro streptokokové nákazy Státního zdravotního ústavu (SZÚ). Klinická a epidemiologická data byla získána z nemocničního informačního systému UNIS a zahrnovala věk, pohlaví, délku hospitalizace, závěrečnou diagnózu, komplikace a výsledek léčby.

Všechny izolované kmeny S. pneumoniae byly identifikovány podle typické morfologie kolonií, alfa hemolýzy na krevním agaru, citlivosti v optochinovém testu a testu rozpustnosti ve žluči. Sérotypizace pneumokoků byla provedena v NRL pro streptokokové nákazy SZÚ s použitím typových a faktorových antisér (Statens Seruminstitut, Copenhagen, Denmark) [18].

Pro epidemiologické účely byla studie rozdělena na 4 období v závislosti na implementaci pneumokokových konjugovaných vakcín v dětském věku v ČR: 2000–2005 (před zavedením očkování), 2006–2009 (konjugované vakcíny na privátním trhu a pro rizikové skupiny), 2010 až 2014 (časné vakcinační období), 2015–2019 (pozdní vakcinační období). Závažný průběh onemocnění byl definován jako úmrtí pacienta a/nebo příjem na jednotku intenzivní péče a/nebo hospitalizace delší jak 20 dnů a/nebo překlad na lůžko následné péče.

Pro zpracování souboru byly použity standardní statistické postupy. Kategorické proměnné jsou prezentovány jako absolutní frekvence a procenta; spojité proměnné jako mediány s kvartilovým rozpětím (IQR). Kategorické proměnné byly porovnány s užitím Fisherova a chi-kvadrátového testu. K porovnání spojitých dat byl použit Mannův-Whitneyův a Kruskalův-Wallisův test. Pro potřeby této studie byla zvolena hladina signifikace p = 0,05. Analýza dat byla provedena v programu GraphPad Prism 8.4.2 (GraphPad Software, Inc., San Diego, California, USA).

VÝSLEDKY

Ve studijním období bylo kultivačními metodami prokázáno celkem 304 případů IPO. Zastoupení mužů a žen v souboru bylo 1,49 : 1 a věkový medián 58 let (IQR 43-73), přičemž věk žen byl vyšší [59 let (IQR 49 až 76)] než mužů [55 (IQR 41-68), p = 0,042]. Celkem 40 pacientů (13,2 %) bylo mladších 35 let, 63 (20,7 %) ve věku 35–49 let, 96 (31,6 %) ve věku 50–64 let a 105 (34,5 %) osob bylo starších 65 let. Onemocnění vykazovalo typickou sezonnost, přičemž nejvíce případů bylo prokázáno v zimních (115; 37,8 %) a jarních (91; 29,9 %) měsících, naopak v letním období bylo diagnostikováno pouze 29 případů (9,5 %).

Podrobná data o očkování proti pneumokokovým infekcím byla dohledána u 90 pacientů, avšak očkován byl pouze jeden pacient (PCV13), který se nakazil nevakcinálním sérotypem 23B.

Nejčastější klinickou formu onemocnění představovaly bakteriemické pneumonie (185 případů; 60,9 %). Purulentních meningitid bylo diagnostikováno celkem 90 (29,6 %). Ostatní klinické formy byly popsány u 29 pacientů (9,5 %), z toho nejčastější byly bakteriémické infekce bez zřejmého fokusu (16; 5,3 %). Avšak v naší studii byly popsány také některé z méně častých invazivních pneumokokových infekcí: septická artritida (4; 1,3 %), primární peritonitida (3; 1,0 %), infekce mediastina a pleurální dutiny bez zánětlivých změn v plicním parenchymu (3; 1,0 %), infekce měkkých tkání s bakterié­mií (2; 0,7 %) a infekční endokarditida (1; 0,3 %). K rozvoji onemocnění došlo u 272/295 pacientů (92,2 %) v komunitním prostředí a nozokomiální infekce byla potvrzena u 23/295 (7,8 %) nemocných, ve zbylých 9 případech nebylo možné na základě dostupné dokumentace o původu onemocnění rozhodnout. Intenzivní péči vyžadovalo 157/293 pacientů (53,6 %) a 77 nemocných onemocnění podlehlo (25,3 %).

Počty a věk pacientů, zastoupení jednotlivých diagnóz a smrtnost infekce v jednotlivých obdobích uvádí tabulka 1. Z této tabulky vyplývá, že od druhého studijního období (2006–2009) zůstává zastoupení jednotlivých klinických forem přibližně shodné, rovněž tak nebyl prokázán signifikantní rozdíl v závažnosti (viz definice v části Materiál a metody) a smrtnosti onemocnění. Z prezentovaných dat je však zřejmé, že došlo k významnému nárůstu věkového mediánu nemocných, zejména v období mezi lety 2000–2005 až 2010–2014.

Z celkového počtu izolovaných kmenů byl sérotyp určen u 292 z nich (96,0 %). Nejčastěji byly určeny následující sérotypy: 3 (38; 12,5 %), 4 (28; 9,2 %), 7F (24; 7,9 %), 8 (21; 6,9 %) a 1 (18; 5,9 %). Podrobné informace o zastoupení jednotlivých sérotypů v průběhu studie uvádí tabulka 2.

Klinický průběh onemocnění vyvolaný nejčastějšími sérotypy je uveden v tabulce 3. Z uvedených údajů vyplývá, že invazivní onemocnění vyvolaná těmito sérotypy se odlišují nejen věkem nemocných, ale i délkou hospitalizace, potřebou intenzivní péče a klinickou formou. Významný rozdíl lze prokázat zejména mezi sérotypem 3, který má nízký invazivní potenciál, proto vyvolává závažnější infekce s nutností poskytnutí intenzivní péče a relativně vysokou smrtností u rizikových osob vyššího věku a sérotypem 1, který má vysoký invazivní potenciál, proto vyvolává zejména pneumonie u zdravých osob nižšího věku, avšak s významně nižší smrtností, přičemž obdobné charakteristiky byly popsány u infekcí vyvolaných sérotypem 4.

Ve studii bylo jednoznačně prokázáno, že v průběhu 20letého období došlo k signifikantnímu poklesu sérotypů obsažených ve všech užívaných konjugovaných vakcínách, přičemž podrobná data uvádí tabulka 4. Zastoupení sérotypů, které nejsou obsažené v PCV13, vzrostl z 28,8 % (19/66) v letech 2000–2004 na 54,8 % (40/73) v období 2015–2019, p = 0,001. Naopak rozdíl v zastoupení sérotypů obsažených ve 23valentní polysacharidové vakcíně ve shodném období nebyl signifikantní [57/66 (86,4 %) versus 55/73 (75,3 %), p = 0,133]. Zastoupení izolovaných sérotypů v dostupných konjugovaných vakcínách v posledním sledovaném období (2015–2019) bylo nízké a v případě PCV13 představovalo pouze 45,2 % (33/73).

DISKUSE

Předkládaná retrospektivní observační sentinelová studie hodnotila epidemiologické a klinické charakteristiky IPO u dospělých pacientů hospitalizovaných v Nemocnici Na Bulovce během 20letého období, ve kterém došlo k implementaci plošného programu očkování dětí konjugovanými vakcínami. Výhodou pracoviště, které bylo pro sentinelovou epidemiologickou studii zvoleno, je dlouhodobě vysoký počet hlášených případů IPO, což souvisí se zavedenou standardní praxí rutinního odběru hemokultur při přijetí pacientů s febrilním stavem.

Ve studii bylo zjištěno, že IPO u dospělých pacientů ve více než polovině případů vyžadovala poskytnutí intenzivní péče a u čtvrtiny nemocných vedla k úmrtí. Většina pacientů zařazených do naší studie byla starších 50 let, přičemž 31,6 % případů bylo diagnostikováno ve věkové kategorii 50–64 let a 34,5 % u osob starších 65 let. Ve studijním období došlo k nárůstu věkového mediánu nemocných, což lze vysvětlit poklesem počtu případů vyvolaných vybranými vakcinálními sérotypy, které častěji vyvolávají infekce u mladých a zdravých osob (zejména sérotyp 1), a nárůstem onemocnění vyvolaných nevakcinálními (non-PCV13) sérotypy, které se naopak častěji uplatňují jako původci IPO u starších a rizikových pacientů (např. 8, 11A, 12F). Relativně vysoká incidence onemocnění u osob ve věkové kategorii 50–64 let byla opakovaně pozorována i v zahraničních studiích. Vzhledem k tomu, že osoby z této věkové skupiny jsou společensky a pracovně aktivní, předpokládá se, že přímé a nepřímé výdaje spojené s IPO u těchto pacientů jsou vyšší než u seniorů, proto někteří autoři doporučují očkování i v této věkové kategorii [7, 19, 20].

Nejčastější klinické formy v našem souboru představovaly bakteriemické pneumonie (60,9 %) a purulentní meningitidy (29,6 %). Pro srovnání v rozsáhlém souboru u pacientů s IPO v USA byly nejčastěji diagnostikovány pneumonie (53 %) a bakteriemické infekce bez zjištěného fokusu (40 %), přičemž purulentní meningitidy byly prokázány pouze v 5 % případů [21]. Odlišné zastoupení pacientů s jednotlivými klinickými formami v různých studiích souvisí s hemokultivační praxí v daném regionu, neboť zejména v zemích, kde se rutinně provádí odběr hemokultur i u ambulantních pacientů, bývá vyšší zastoupení bakteriemických infekcí bez prokázaného fokusu či bakteriemických pneumonií. Větší zastoupení purulentních meningitid v našem souboru může souviset také s tím, že naše klinika slouží jako referenční centrum pro pacienty s neuroinfekcemi, kteří jsou překládáni z ostatních pražských pracovišť. Přesto lze studijní pracoviště považovat za vhodné k provedení sentinelové epidemiologické studie, neboť poměr počtu případů meningitidy a pneumonie zůstal od druhého studijního období relativně stabilní a častěji byly prokázány pneumonie nebo bakteriemické infekce bez fokusu, jež bývají diagnostikovány především na klinických pracovištích s dobře nastaveným systémem rutinního odběru hemokultur. O dobré hemokultivační praxi na našem pracovišti svědčí i záchyt relativně vzácných forem IPO, u kterých se v klinické praxi obvykle na pneumokokovou etiologii nepomýšlí.

Naše výsledky jednoznačně prokazují, že po implementaci plošného očkování konjugovanými vakcínami v dětském věku došlo k signifikantnímu poklesu infekcí vyvolaných vakcinálními sérotypy u dospělých pacientů. Naproti tomu počet i celkové zastoupení případů IPO vyvolaných nevakcinálními sérotypy významně vzrostlo. Vzhledem k minimální proočkovanosti dospělé populace v České republice nelze předpokládat, že by se jednalo o přímý efekt vakcinace dospělých. Rovněž tak se pravděpodobně nejedná o selekci, která by byla vyvolána rozšířením kmenů s odlišnou citlivostí na antibiotika, protože izoláty S. pneumoniae jsou k antibiotikům velmi dobře citlivé.

Obdobně nepříznivá situace byla popsána i v zahraničních studiích. Kanadská studie popisující sedmileté období 2010–2016 poukazuje na signifikantní nárůst případů IPO způsobených nevakcinálními sérotypy z 266 (25,1 %) na 416 (38,4 %) izolátů (p < 0,05; OR = 0,538; 95% CI = 0,447–0,647) spolu s nárůstem případů vyvolaných sérotypem 3 z 86 (8,1 %) v roce 2010 na 96 (8,9 %) v roce 2016 (p < 0,05; OR = 0,284; 95% CI = 0,197–0,409) [22]. Katalánská studie hodnotila nepřímý efekt očkování kojugovanými vakcínami v dětské populaci na IPO u osob starších 65 let věku srovnáním situace v roce 2009 (před zavedením PCV13) a v období 2014–2016 (po implementaci PCV13). Autoři popisují vzestup incidence onemocnění vyvolaných nevakcinálními sérotypy o 36 % a jako nejčastější byl shodně prokázán sérotyp 3 (11,6 %) [23]. Německá studie popisuje nárůst IPO vyvolaných sérotypy obsaženými v 13valentní konjugované vakcíně u osob starších 60 let z 2,44/100 000 v letech 2013/14 na 3,17/100 000 v období 2017/18, avšak příčinou tohoto vývoje je především signifikantní vzestup počtu onemocnění vyvolaných rizikovým sérotypem 3, který vyvolal 21 % všech případů IPO v této věkové skupině [24]. Dominující zastoupení sérotypu 3, přestože se jedná o sérotyp zastoupený ve 13valentní konjugované vakcíně, podle řady autorů souvisí se suboptimální účinností konjugované vakcíny proti tomuto sérotypu [25, 26, 12].

Potenciální vysvětlení nárůstu incidence invazivního pneumokokového onemocnění vyvolaného nevakcinálními sérotypy u dospělých představuje nepřímý efekt očkování konjugovanými vakcínami v dětském věku, který byl obdobně pozorován po zavedení 7valentní konjugované vakcíny [8, 9, 27], přestože v některých státech, jako např. ve Francii, Španělsku či Nizozemí, nebyl signifikantní [28–32]. V rozsáhlé evropské metaanalýze byl však tento nepřímý efekt po implementaci PCV v dětském věku prokázán, avšak s významnými rozdíly v závislosti na užité vakcíně. Patrně kvůli rozdílům v metodice surveillance, nejednotné definici klinického případu a odlišným klinickým zvyklostem byl nepřímý efekt očkování popsán v jednotlivých národních systémech surveillance v odlišné míře a statisticky se širokými intervaly spolehlivosti [33].

Pozorovaný nárůst incidence IPO vyvolaných nevakcinálními sérotypy představuje značné riziko, protože snižuje nejen nepřímý efekt očkování dětí na celkovou incidenci IPO u dospělých, ale i možnost využití současných vakcín pro přímou protekci [14]. Recentně byly publikovány výsledky studií, které v době plošné vakcinace PCV13 uvádějí jako nejpravděpodobnější původce pneumokokové pneumonie u hospitalizovaných pacientů starších 65 let právě sérotypy, které nejsou zařazeny v 13valentní konjugované vakcíně [34–36]. Proto i americký Poradní sbor pro imunizační postupy (ACIP) změnil doporučení pro užití PCV13 ve skupině dospělých nad 65 let: u nově očkovaných je užití PCV13 ke zvážení, resp. není doporučované, pokud nejsou
přítomny další vysoce rizikové faktory pro rozvoj IPO jako likvorhea, přítomnost kochleárního implantátu nebo imunosuprese [37].

Smrtnost invazivního pneumokokového onemocnění u dospělých pacientů v rozvinutých zemích je udávána mezi 11–30 % [21]. Smrtnost v naší studii poklesla z 31,3 % v prevakcinačním období na 18,2 % v letech 2010–2014 s následným vzestupem na 28,4 % v posledním studijním období (2015–2019). Přestože tento trend není statisticky signifikantní, mohl by souviset s replacementem sérotypy, které častěji vyvolávají infekce u rizikových starších a imunodeficientních pacie­ntů s horší prognózou. Konkrétně v naší studii bylo zjištěno, že mezi tyto tzv. rizikové sérotypy patří i sérotyp 3, jehož incidence spolu s nevakcinálními sérotypy narůstá. Avšak smrtnost mohla být ovlivněna i dalšími faktory, především aktivnější přístup k odběrům hemokultur a hlášení případů IPO po implementaci vakcinace PCV mohl vést k častějšímu průkazu méně závažných případů v časném postvakcinačním období, které nebyly v prevakcinačním období zjištěny. Dalším zavádějícím faktorem mohou být změny v poskytované intenzivní a léčebné péči během sledovaného 20letého období.

Limitací předkládané studie je její neintervenční sentinelový design, který neumožňuje podrobně analyzovat všechny pozorované trendy v epidemiologii a klinickém průběhu IPO a stanovit jejich příčinu. Proto ani nemůže nahradit analýzu z výstupů celostátního systému surveillance IPO či rozsáhlejší analytické či intervenční studie, které by mohly přispět k lepšímu pochopení příčiny pozorovaných trendů a měly by být podkladem pro stanovení budoucí strategie v prevenci IPO v ČR.

ZÁVĚRY

Invazivní pneumokoková onemocnění představují i v současné době významnou příčinu nemocnosti nejen v dětském věku, ale zejména u dospělých pacientů. Předkládaná studie prokázala, že IPO u dospělých pacientů představuje závažné onemocnění, které často vyžaduje poskytnutí metod intenzivní péče a mnohdy vede k úmrtí pacienta. Ve sledovaném období byl prokázán signifikantní nárůst věku nemocných. Zároveň bylo zjištěno, že klinický průběh onemocnění vyvolaných nejčastěji izolovanými sérotypy se odlišuje, přičemž za rizikový lze považovat především sérotyp 3, jež vyvolává závažnější infekce u starších nemocných s vyšší smrtností a jehož incidence je dlouhodobě vysoká. Nepříznivým faktem z epidemiologického hlediska, který ovlivňuje výskyt IPO v ČR, je trvale klesající proočkovanost kojenců a batolat. Výsledky předkládané studie však dále ukazují, že v průběhu sledovaného období došlo k významnému replacementu nevakcinálními sérotypy, který značně limituje užití pneumokokových konjugovaných vakcín v prevenci IPO u dospělých pacientů. Možné řešení tohoto problému představuje uvedení nových vícevalentních konjugovaných vakcín na trh.

Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. 17-29256A, 2017-2020. Veškerá práva podle předpisů na ochranu duševního vlastnictví jsou vyhrazena.

Do redakce došlo dne 11. 8. 2020.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Milan Trojánek, Ph.D.

Klinika infekčních nemocí 2. LF UK

Budínova 2

180 81 Praha 8

e-mail: milan.trojanek@bulovka.cz