Liečba metformínom a jeho vplyv na prežívanie pacientov s diabetes mellitus 2. typu

Súhrn

Dlhodobé sledovanie liečby metformínom u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vedie ku ich lepšiemu prežívaniu. Multicentrická štúdia v 4 centrách Spojeného kráľovstva v období rokov 2016–2021 sledovala mikrovaskulárnu funkciu koronárnych artérií vo vzťahu k liečbe metformínom. Významné zlepšenie rezervy perfúzie myokardu viedlo k priaznivému ovplyvneniu prognózy a zlepšeniu prežívania pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Meranie perfúznej rezervy myokardu sa ukázalo byť lepším ukazovateľom pre endotelovú funkciu v tejto skupine pacientov než meranie prietoku krvi v myokarde.
 

Klíčová slova:

diabetes mellitus – funkcia myokardu – metformín – mikrocirkulácia – prognóza

Úvod

Vedúcou príčinou mortality u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je srdcovocievne ochorenie. Liečba metformínom je najčastejšie používanou farmakoterapiou v bežnej klinickej praxi.

Je stále odporúčaná niektorými skupinami autorít, aj ako prvá línia liečby pre pacientov s DM2T. Longitudinálne sledovanie bolo realizované v 4 centrách v Spojenom kráľovstve v období rokov 2016–2021 [1]. Dlhodobé klinické sledovanie liečby metformínom u nich preukázalo významné zlepšenie koronárnej mikrocirkulácie. Táto liečba viedla aj ku významne zlepšenému prežívaniu v tejto skupine pacientov.

Farmakologické implikácie

Inzulínová rezistencia, endotelová dysfunkcia, obezita a metabolický syndróm sa spolupodieľajú na rozvoji DM2T [2]. Porucha endotelovej funkcie u týchto pacientov významne urýchľuje rozvoj mikrovaskulárnych komplikácií. Mikrovaskulárna dysfunkcia v koronárnom riečisku znižuje myokardiálnu rezervu perfúzie [3,4]. Bolo dokázané, že liečba metformínom zlepšuje dysfunkciu endotelu významne [5,6]. V experimente vedie k významnému vzostupu adenozínu pri perfúzii myokardu a v klinickom sledovaní obnovuje vyrovnanie medzi vazokonstrikčnými a vazodilatačnými vplyvmi pri inzulínovej rezistencii [7].

Metformín je jedným z najčastejšie používaných anti­hyperglykemik v súčasnej klinickej praxi. V klasickej štúdii UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) znižoval riziko infarktu myokardu o 39 % [8]. Okrem toho liečba metformínom o 40 % znižuje kardiovaskulárnu mortalitu v porovnaní s monoterapiou sulfonylureou [9].

Metformín zlepšuje funkciu endotelu a znižuje inzu­lí­novú rezistenciu u pacientov s DM2T [9,10]. V štúdii PRESTO (Prevention of Restenosis with Tranilast and its Outcomes) liečba metformínom u pacientov s DM2T po koronárnej intervencii znižuje riziko smrti a infarktu myokardu o 79 % v porovnaní s liečbou inzulínom alebo sulfonyl­ureou [11]. V metaanalýzach, ktoré sledovali intenzívnu kontrolu glukózy oproti normálnej kontrole, bol tento benefit malý [12]. Na druhej strane však prognostický význam liečby metformínom ako na kardiovaskulárnu, tak aj celkovú mortalitu u pacientov s koronárnou chorobou srdca je jasný [13].

U pacientov s DM2T bola zistená aj dysfunkcia mito­chondrií a zvýšený oxidatívny stres [14]. Liečba metformínom vedie aj ku zníženiu hypertrofie a kardiovaskulárnej remodelácie, keďže zachováva ako systolickú, tak aj diastolickú funkciu ľavej komory srdca [15].

Klinické implikácie

Vyšetrením pomocou kardiovaskulárnej magnetickej rezonancie je možné získať podrobný anatomický, štrukturálny a fyziologický obraz kardiálnej funkcie u pacienta. Okrem toho umožňuje merať krvný tok v myokarde aj na hodnotenie mikrovaskulárnej dysfunkcie v koronárnom riečisku. U pacientov s diabetes mellitus krvný tok myokardu pri záťaži a perfúzna rezerva v myokarde sú významne znížené [3,4]. Obe uvedené veličiny sa dnes hodnotia aj s podporou procesu hodnotenia umelej inteligencie [1]. Títo autori sledovali vzorku 572 pacientov s diabetes mellitus s časovým mediánom 851 (765–935) dní. Výsledky kardiovaskulárnej magnetickej rezonancie a perfúzie pri záťaži porovnali s kontrolnou skupinou 52 subjektov (matchovaných na vek a pohlavie), bez anamnézy prítomného kardiovaskulárneho ochorenia, alebo prítomných kardiovaskulárnych rizikových faktorov (títo ani neužívali žiadny liek). Sledovaným faktorom bola liečba metformínom. Metformín zvyšoval perfúznu rezervu myokardu o 0,12 (0,08–0,40; p = 0,004) a porovnanie bez liečby vzhľadom na mortalitu predstavoval HR 0,29 (95% CI 0,12–0,73; p = 0,009). Liečba metformínom zlepšila prežívanie pacientov s DM2T verifikovanou pomocou kardiovaskulárnej magnetickej rezonancie: kompozitného ukazovateľa celkovej mortality, infarktu myokardu, mozgovocievnej príhody, potrebu hospitalizácie pre srdcové zlyhanie a potrebu koronárnej revaskularizácie.

Závery

Pri uvedenom longitudinálnom sledovaní sa preukázal benefit pri liečbe metformínom v porovnaní s kontrolami. V širšej populácii tejto skupiny pacientov sa liek predpisuje pacientom, ktorí majú vyššie pripočítateľné kardiovaskulárne riziko a morbiditu. Okrem predpisu metformínu majú v kombinovanej liečbe aj iné lieky, ktoré prinášajú aditívny benefit (napr. GLP1-agonisty, SGLT2-inhibítory atď). Posledné uvedené sledovanie je významné v tom, že doposiaľ nebolo známe, že metformín priaznivo ovplyvňuje aj marker – myokardiálnu perfúznu rezervu. Ten je markerom pre mikrovaskulárnu funkciu, je aj dokázaným významným prognostickým ukazovateľom a zároveň asociuje so zlepšením prežívania v tejto skupine rizikových pacientov.

Pacienti s DM2T liečení metformínom mali nižšiu mortalitu 2,3 % a mozgovocievnu príhodu 2,1 % než neliečení pacienti s týmto ochorením, u ktorých mortalita bola 8,7 % a mozgovocievna príhoda 5,4 %. Združený kombinovaný endpoint sa medzi skupinami nelíšil.

Dodatočný benefit liečby metformínom je dnes už dokázaný pri viacerých klinických stavoch a viacerých ochoreniach, ako sú kardiovaskulárne ochorenie, renálne ochorenie, hepatálne ochorenie, obezita, neurodegeneratívne a onkologické ochorenia [16–20].

prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP | andrej.dukat@fmed.uniba.sk | www.fmed.uniba.sk

Doručené do redakcie 1. 4. 2023
Prijaté po recenzii 22. 5. 2023