Evropský kongres chronického srdečního selhání a Světový kongres akutního srdečního selhání – Atény 2019

Ve dnech 25.–28. 5. 2019 se v Aténách uskutečnil Evropský kongres chronického srdečního selhání a Světový kongres akutního srdečního selhání. Při zahájení prezident Evropské asociace srdečního selhání prof. Petar M. Seferovič oznámil, že k zahájení sjezdu bylo registrováno 5 400 účastníků, v průběhu sjezdu pak počet účastníků dosáhl k 6 000.

Velmi dobrá byla i aktivní účast českých kardiologů. Z více než padesátky českých lékařů měly výrazné zastoupení IKEM Praha (8 prezentací), FN u sv. Anny v Brně (5 účastníků, z toho 1 přednáška), FN Hradec Králové (2, vč. 1 přednášky), Nemocnice na Homolce (2), FN Brno (2), 1. LF UK Praha (1), FN Olomouc (1). Celkem 21 prezentací.

Současně s kongresem se na webových stránkách ESC objevil článek Clinical practice update on heart failure 2019: pharmacotherapy, procedures, devices and patient management: An expert consensus meeting report of The HFA of the ESC, tedy dá se říci inovace Evropských doporučení pro dia­gnostiku a léčbu srdečního selhání (SS), o kterém přinášíme samostatnou informaci a zkrácená verze jak v angličtině, tak češtině bude publikována v Cor et Vasa.

Nosná témata kongresu lze rozdělit do několika oblastí:

1. sacubitril valsartan,
2. SGLT2 a nová perorální antidiabetika,
3. nové léky na srdeční selhání,
4. neurohumorální aktivace,
5. HFpEF a HFmrEF, tedy srdeční selhání se zachovanou a tzv. mid range ejekční frakcí.

Sacubitril valsartan

Přednášky o sacubitril valsartanu samozřejmě vždy začínaly informací o studii PARADIGM-HF, která byla publikována již v roce 2014. Duální antagonista receptorů AT1 pro angiotenzin II (ARB) a neprilysinu s generickým názvem sacubitril valsartan (dříve LCZ 696 nebo také angiotenzin receptor blocker and neprilysin inhibitor – ARNI) byl klinicky ověřován pro léčbu hypertenze a srdečního selhání. Mechanizmus účinku je v blokádě receptorů AT1 valsartanem v kombinaci s blokádou rozpadů vazodilatačních natriuretických peptidů, a tím intenzifikované vazodilatace. Klinická studie PARADIGM-HF u nemocných se sníženou ejekční frakcí a vysokými hodnotami natriuretických peptidů byla předčasně ukončena pro příznivý vliv LCZ 696 ve srovnání s enalaprilem jak na mortalitu, tak na hospitalizace. Kardiovaskulární (KV) mortalita byla snížena o 20 %, první hospitalizace pro srdeční selhání o 21 %.

Další nosnou informací byly studie u akutního SS. Studie TRANSITION byla prospektivní, multicentrická, randomizovaná, open-label, parallel-group studie, porovnávající nasazení sacubitril valsartanu u pacientů hospitalizovaných pro akutní dekompenzaci SS se sníženou ejekční frakcí (heart failure with reduced ejection fraction – HFrEF) po hemodynamické stabilizaci ještě za hospitalizace nebo krátce po propuštění. Celkem bylo randomizováno 893 pacientů, kteří byli starší, s těžšími příznaky a více komorbiditami oproti pacientům ve studii PARADIGM-HF. U 29 % pacientů se jednalo o prvozáchyt SS, 24 % neužívalo při vstupu do studie ACEI/ ARB. Pacienti nesměli dostávat i.v. inotropika a vazodilatancia s výjimkou nitrátu. Před zahájením sacubitril valsartanu museli být alespoň 24 hod bez i.v. diuretik, posledních 6 hod se systolickým krevním tlakem ≥ 110 mm Hg. Mezi oběma větvemi (nasazení sacubitril valsartanu za hospitalizace nebo do 14 dní po propuštění) nebyl významný rozdíl ve sledovaných cílech (podíl pacientů s dosaženou cílovou dávkou sacubitril valsartanu v 10. týdnu, podíl pacientů s dosažením a udržením střední a maximální, resp. jakékoli dávky mezi 8.–10. týdnem). Nebyl rozdíl ani v četnosti vysazení pro nežádoucí účinky. Při analýze bio­markerů došlo v obou větvích po nasazení sacubitril  valsartanu k významnému poklesu NT-proBNP i hs-TnT. Studie TRANSITION ukázala, že u pacientů s chronickým HFrEF hospitalizovaných pro akutní dekompenzaci, je zahájení léčby sacubitril valsartanem po hemodynamické stabilizaci ještě za hospitalizace či bezprostředně po propuštění, vč. následné titrace dávky, možné a dobře tolerované. Studie PIONEER-HF byla 12týdenní, prospektivní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie, jejímž cílem bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost sacubitril valsartanu ve srovnání s enalaprilem u 881 dospělých pacientů, hospitalizovaných pro akutní dekompenzaci HFrEF. Celkem 52 % pacientů před vstupem do studie neužívalo ACEI/ ARB. Ke studijní léčbě byli pacienti randomizováni ještě za hospitalizace (medián 68 hod od přijetí) po vstupní hemodynamické stabilizaci (TKs ≥ 100 mm Hg bez symptomatické hypotenze v posledních 6 hod, bez i.v. inotropik v posledních 24 hod, bez i.v. vazodilatační léčby a bez navýšení dávky i.v. diuretik v posledních 6 hod). Primární endpoint, pokles hladiny NT-proBNP oproti vstupní hodnotě, byl statisticky významně lepší u sacubitril valsartanu (p < 0,001). V bezpečnostních parametrech (zhoršení renálních funkcí, hypotenze, hyperkalemie, angioedém) nebyl mezi léčebnými větvemi významný rozdíl. K explorativním cílům patřil složený cíl (úmrtí, rehospitalizace pro SS, implantace levostranné oběhové podpory, zařazení na waiting-list k transplantaci srdce), který byl významně redukován u sacubitril valsartanu (46 %; p = 0,001), a to převážně díky poklesu počtu rehospitalizací pro SS a úmrtí. Po 8 týdnech dvojitě zaslepené léčby následovaly další 4 týdny, kdy všichni pacienti užívali open-label sacubitril valsartan. Došlo k poklesu NT-proBNP v původně enalaprilové větvi, rozdíl v klinicky významném explorativním endpointu mezi oběma větvemi zůstal nadále významný. Studie PIONEER-HF prokázala, že zahájení léčby sacubitril valsartanem u pacientů hemodynamicky stabilizovaných po akutní dekompenzaci SS ještě za hospitalizace je bezpečné a vede ke snížení rehospitalizací.

Probíhá studie PARAGON-HF u SS se zachovanou ejekční frakcí (heart failure with preserved ejection fraction – HFpEF). Výsledky této studie se očekávají na kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) v Paříži na konci srpna letošního roku. Studie probíhala i v ČR a národním koordinátorem byl prof. MU Dr. Jiří Widimský, CSc. Pokud se splní předpoklady (a zatím neoficiální informace tomu odpovídají), tak bychom mohli mít první lék s prokázanou účinností na morbiditu a mortalitu u nemocných se HFpEF.

SGLT2 a nová perorální antidiabetika

Již v roce 2008 Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration – FDA) vyhlásil, že KV bezpečnost po perorálních antidabeticích je významnější cíl než snížení glykemie, což byl začátek pro rozsáhlý program klinických studií s perorálními antidiabetiky a KV cíly. V roce 2016 pak doporučení pro KV prevenci a pro SS zdůrazňují především pozitivní KV účinky SGLT2 inhibitorů, které mají indikaci IIa. V roce 2018 byly prezentovány dva významné dokumenty ESC, tzv. position statement, o nových antidiabeticích a KV onemocněních obecně a speciálně o ovlivnění SS. V listopadu 2018 byla prezentována studie DECLARE, která potvrzuje významné postavení SGLT2 u nemocných se SS. V průběhu sjezdu byl na internetu zveřejněn další position statement ESC Clinical practice update on heart failure 2019.

V popředí jsou především tři lékové skupiny – GLP-1 agonisté, DPP4 inhibitory a především SGLT2 inhibitory, které mají první pozitivní data u nemocných s diabetes mellitus 2. typu (DM2) v primární i sekundární prevenci. Nezastupitelným stále zůstává metformin.

Pacienti s DM2 a post ischemickým srdečním onemocněním (ICHS) mají vysokou pravděpodobnost recidiv KV příhod. Ve srovnání s ICHS bez diabetu je riziko 1,7× vyšší. Udává se, že DM2 je dokonce významnější rizikový faktor, než vlastní nález na koronarografii. Proto je základem léčby DM2 právě snížení rizika KV příhod. ESC doporučuje snížení glykovaného hemoglobinu < 7 % (70 mmol/ mol) u všech nemocných s prokázanou ICHS. Doporučení České diabetologické společnosti vycházejí ze závěrů několika rozsáhlých klinických studií a jsou poměrně přísná. Podle nich by hladina glykovaného hemoglobinu neměla přesahovat 45 mmol/ mol u pacientů bez vážnějších přidružených komplikací. Ze studií totiž vyplývá, že jen při takto dobře léčeném diabetu je jen malé riziko rozvoje mikro- a makrovaskulárních komplikací. Vzhledem k riziku hypoglykemií, které u starších a více nemocných osob mohou být nebezpečné, je ale v praxi vhodné z takto přísných požadavků do určité míry slevit. Zejména u osob staršího věku a pacientů s významným KV onemocněním proto vyhovují hodnoty do 60 mmol/ mol.

Autoři evropských doporučení rozdělují klinické studie s perorálními antidiabetiky u SS na negativní, neutrální a pozitivní. Většina doporučení pro léčbu DM2 na prvním místě u nemocných se SS zdůrazňují metformin, naopak sulfonylurea je na ústupu. DPP4 a GLP-1 mají neutrální, někdy dokonce mírně negativní účinek na SS, proto se názory na tyto lékové skupiny různí. Thiazolidindiony nejsou u nemocných se SS doporučeny, naopak SGLT2 získávají stále nová data o prospěšnosti u nemocných se SS, o snížení hospitalizací i mortality, renoprotektivitě atd. (tab. 1 a 2).

Evropská léková asociace (European Medical Association – EMA) uvádí, že snížení KV příhod je hlavní cíl léčby DM2, a proto upřednostňuje SGLT2 inhibitory empagliflozin, canagliflozin a dapagliflozin a GLP-1 agonisty liraglutid, semaglutid, exenatide a albiglutide, protože mají tento efekt prokázán. U canagliflozinu je ovšem limitující možný výskyt amputací dolních končetin a u semaglutidu není dosud postavení zcela jasné. Již v roce 2016 Evropská doporučení pro KV prevenci i Evropská doporučení pro SS upřednostňují SGLT2 inhibitory, ke snížení KV mortality – indikace IIa, B. Není doporučena kombinace GLP-1 agonistů a DPP4 inhibitorů. V současné době je nejvíce probíhající klinických studií věnováno SGLT2 inhibitorům, protože se zdají být nejperspektivnější. I zde je ještě mnoho nezodpovězených otázek. Stručně můžeme shrnout, že jsou to perorální antidiabetika, ale současně i antihypertenziva a léky na SS. Otázkou je, jak bude ovlivněn jejich účinek u nemocných bez DM2, tedy bez hyperglykemie, a zda jejich diuretický (glykosurický) efekt zůstane zachován. Přehled probíhajících studií s SGLT2 uvádí tab. 3.

Nové léky na srdeční selhání

Cílem léčby SS je snížení mortality i snížení morbidity, především zlepšení kvality života a snížení hospitalizací. Základem léčby jsou ACEI, ke kterým přidáváme blokátory mineralokortikoidních receptorů (MRA). V případě intolerance ACEI jsou indikovány sartany – blokátory receptoru AT1 pro angiotenzin II (ARB).

K blokátorům renin angiotenzinového systému přidáváme betablokátory opět v maximálně tolerované dávce. K odstranění symp­tomů – otoků či dušnosti – jsou doporučena diuretika. U vybraných nemocných je vhodné přidat digoxin.

Objevují se dvě nové lékové skupiny se slibnou budoucností:

1. Na základě výsledků studie PARADIGM-HF mohou být ACEI u symptomatických nemocných nahrazeny ARNI, genericky sacubitril valsartan.
2. U diabetes mellitus jsou současně vhodnými léky na SS skupina inhibitorů receptorů pro SGLT2.

O obou se zmiňujeme v úvodu článku.

Na kongresu v Aténách se objevily první zkušenosti s istaroximemem u akutního SS. Istaroxim je luso-inotropní látka působící dvěma mechanizmy cestou ovlivnění vápníku, a to jednak inhibicí sarkolematické Na+/ K+ ATPázy a současně aktivací SERCA 2. Studie CVT-CV 02 byly klinickou studií 2. fáze se dvěma dávkami istaroximu (0,5 a 1,0 µg/ kg/ min) oproti placebu. Sledován byl klinický stav, především dušnost, echoparamatery, bio­markery, renální funkce, krevní tlak a tepová frekvence, vč. 24 hod Holterova monitorování. Infuze trvala 24 hod a doba sledování byla 30 dní. Zařazeni byli nemocní s akutním SS, ale klinicky stabilní s TKs 90–125 mm Hg, ejekční frakcí < 40 % a NT-proBNP > 1 400 pg/ ml. Mezi vylučovací kritéria patřila např. renální insuficience nebo infarkt myokardu či cévní mozková příhoda (CMP) v posledních 3 měsících. Randomizováno bylo 60 nemocných v první větvi (41 na istaroxim 0,5 µg/ kg/ min a 19 na placebo) a 62 nemocných v druhé větvi (42 na istaroxim 1,0 µg/ kg/ min a 22 na placebo). Istaroxim zlepšil poměr E/ e, zvýšil tepový objem, snížil tepovou frekvenci, zvýšil krevní tlak a neovlivnil natriuretické peptidy ani renální funkce. Na Holterově monitorování významně snížil výskyt arytmií. Autoři uzavírají, že istaroxim byl bezpečný a významně zlepšil systolickou i diastolickou funkci levé komory srdeční.

Neurohumorální aktivace

Velmi důležitá je neurohumorální aktivace, z prognostického i dia­gnostického hlediska je zcela zásadní mozkový natriuretický peptid (Brain Natriuretic Peptide – BNP), resp. jeho prekurzor NT-proBNP secernovaný v srdečních komorách, který se stal i základním kamenem pro dia­gnostiku, a jeho snížené odbourávání je součástí moderní léčby. Neurohumorální působení je zpočátku lokání a efektivní, z dlouhodobého hlediska však značně vyčerpává srdeční funkční rezervy, efekt se generalizuje a má negativní dopad jak na srdce, tak i na celý organizmus. Nejdříve dochází při vzniku systolické dysfunkce k lokální aktivaci sympatiku v srdci, projevující se zvýšenou hladinou noradrenalinu. Časně se též aktivuje atriální natriuretický faktor. Postupně však vůči němu vzniká rezistence, která koreluje s aktivací renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS). Stimulace sympatického nervového systému – sympatická nervová odpověď je univerzální odezva organizmu na stresovou situaci. Vede k uvolňování noradrenalinu a k vazokonstrikci tepen i žil, tedy zvýšení preloadu i afterloadu. Negativním dopadem je jeho toxický vliv na buňky myokardu ve smyslu fibrotických změn myokardu a stimulace apoptózy. V periferních cévách jeho působením dochází ke zvýšení hladiny endotelinu a k hypertrofii cévní stěny arteriol. V ledvinách vede k aktivaci RAAS. RAAS je aktivován u SS velmi časně. Je aktivován poklesem perfuzního tlaku a průtoku krve ledvin. Vede ke zvyšování hladiny angiotenzinu s následnou vazokonstrikcí. Aktivace koreluje se zvýšenou sekrecí aldosteronu, který způsobuje zadržení natria a vody v těle. Výsledkem je snížení glomerulární filtrace a pokles průtoku krve ledvinami. Mezi jeho negativní systémové účinky patří celkové zvýšení obsahu tekutin v těle, zvýšení extravazálního i plazmatického objemu. Množství tekutin vede k volumovému přetížení a ke zhoršování hemodynamiky. Klinicky je působení patrné na vzniku hyponatremie a otoků. V srdci indukuje hypertrofii buněk v cévách a stimuluje proliferaci myocytů. V poslední době je zkoumáno několik dalších neurohumorálních parametrů, velmi pěkně jejich postavení shrnul prof. Di Somma z Říma a Alan Maisel ze San Diega, kteří uvedli, že bio­markery jsou ukazatelem závažnosti onemocnění, ale i nežádoucích reakcí, ale že na druhé straně mohou být rizikovým faktorem sami o sobě. Di Somma ve své přednášce ukazoval klinické studie, které opakovaně prokázaly, že především natriuretické peptidy BNP i NT-proBNP jsou důležitým dia­gnostickým markerem a že stále ještě neumíme dostatečně využívat natriuretickými peptidy řízenou (guided) léčbu. Dále upozornil na význam anémie, která se vyskytuje u 55–62 % nemocných se SS a že snížený hemoglobin (pod 120 g/ l u žen a pod 130 g/ l u mužů) je spojen se špatnou prognózou. Objevují se ale i další bio­markery, jako mid-regionální pro-adrenomedulin a prokalcitonin, které mohou být cenné při diferenciální dia­gnostice dušnosti, ale jejich význam je mnohem menší než natriuretických peptidů. Upozornil třeba na studii BACH (Biomarkers in ACute Heart failure) či na studii IMPACT-EU trial s prokalcitoninem. Neopomenul ani význam troponinu, především pro stanovení akutní ischemie. Z dalších markerů zmínil galactin a studie COACH či TRIUMPH či na nový marker sST2 (soluble suppression of tumourigenicity 2), o kterém byl na kongresu i velký stánek. Relativně nový bio­marker sST2 je zřejmě ukazatelem stresu myokardiálního svalu a aktivace fibrózy. Zvýšené sST2 hodnoty u akutního SS mají předpovědní význam jak pro morbiditu, tak pro mortalitu. Podobně je tomu i u chronického SS, kde mohou ukazovat i na selhávání léčby. Na druhé straně je ale asi hodně nemocných, kteří i přes jasné SS nemají elevovaný sST2, což limituje jeho dia­gnostický
význam.

Samozřejmě se věnoval i renálním funkcím, kde opět ukázal, že nejcennější parametr je kreatinin a že výpovědní hodnota mnohem dražšího NGALu nepřináší žádné další podstatné informace. Prezentaci pak uzavřel tím, že stanovení NGALu pro dia­gnostiku akutního renálního selhání nemůžeme v dnešní době doporučit. Dalším renálním bio­markerem je proenkephalin (PENK), který ve studii GREAT AHF byl silným prediktorem zhoršení renálních funkcí a hospitalizační mortality u nemocných s akutním SS. Nedostatkem je, že studie měla jen 264 pacientů, avšak podle výsledků studie byl PENK lepším prediktorem zhoršení renálních funkcí než kreatinin. Za nejvýznamnější bio­marker vaskulární funkce označil bio­-adrenomedullin, jehož zvýšení je především spojeno s kongescí, a mohl by tedy být ukazatelem úspěšnosti léčby dekongesce.

Kardiovaskulární bio­markery mají asi zásadní roli v dia­gnostice a v rizikové stratifikaci nemocných se srdečním onemocněním, především se SS. Jejich přesnost a přínosnost je ale velmi silně ovlivněna komorbiditami, což značně limituje jejich užití.

HFpEF a HFmrEF

Prevalence SS v dospělé populaci průmyslově rozvinutých zemí je přibližně 1–2 %; u osob ve věku > 70 let se zvyšuje na hodnotu ≥ 10 %. Podíl pacientů s HFpEF se pohybuje v rozmezí 22–73 %. Zdá se, že HFpEF a HFrEF mají různé epidemiologické a etiologické profily. Ve srovnání s HFrEF jsou nemocní s HFpEF starší, častěji se jedná o ženy a častěji mají v anamnéze hypertenzi a fibrilací síní, zatímco infarkt myokardu se v jejich anamnéze objevuje méně často. Srdeční selhání je považováno za hemodynamickou poruchu, jejíž patofyziologický základ vychází z parametrů určujících srdeční výdej, tj. ze srdeční stažlivosti, náplně komory na konci diastoly, napětí stěny komory během systoly a srdeční frekvence. V roce 2016 se k tomuto rozdělení přidala ještě HFmrEF, SS s mid range ejekční frakcí. HFrEF je tedy ejekční frakce < 40 %, HFpEF je ejekční frakce > 50 % a HFmrEF je ejekční frakce 40–49 %. Podstatné je, že u HFpEF nemáme žádné pozitivní klinické studie a léčba je tedy vždy na úrovni znalostí C – tedy domníváme se, že je prospěšná a používáme léky vyzkoušené u HFrEF. Důležité je u těchto pacientů léčení komorbidit, které k tomuto typu SS přispívají. Pacienti s HFmrEF byli sice do ně­kte­rých studií zavzati, velká mortalitní studie ale taktéž chybí. Hodně se diskutovalo, zda je toto dělení praktické a zda zůstane i v příštích doporučeních, nakonec převládl názor, že zůstane. Prof. Muller z Genevy však tento stav parodoval slovy, že HFmrEF neexistuje, že buď jde o zhoršenou HFpEF, nebo o zlepšenou HFrEF.

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

www.fnusa.cz

jindrich.spinar@gmail.com