Nový způsob smýšlení o rakovině (Poznámky k ESMO 2011)

V éře personalizované medicíny, v době boomu inhibitorů jednotlivých genových mutací a v době, kdy sekvenování DNA se stává v diagnostice nádorů denním chlebem, prezentoval profesor T. W. Mak z kanadského Ontario Cancer Institute na ESMO 2011 konaném ve švédském Stockholmu poněkud neotřelý pohled na rakovinu. Ve své přednášce nazvané Metabolizmus a rakovina (Metabolism and Cancer) [1] nazval rakovinu nemocí metabolizmu. V sekci o personalizované medicíně, kde se přednášky předháněly v definování jednotlivých genových mutací se závěrem „náš onkogen se jeví jako ideální cíl protinádorové terapie, je však na tomto poli potřeba dalšího výzkumu“, přinesl pohled z druhé strany poeticky nazvaný „down the waterfall“. Co je pod tím vodopádem mutací? Je to tkáň se změněným metabolizmem, která respiraci kyslíku nahradila fermentací cukrů. Mutace ve svých důsledcích vedou ke změně metabolizmu buňky obecně ve všech typech nádorů.

K 24. září 2011 je známo téměř 200 000 mutací (amplifikací, translokací, delecí) na 20 000 genů přítomných u nádorových onemocnění, z nichž asi 10 je označováno za „driver mutace“ (src, ras, raf, myc, abl, akt, Neu, alk, RTKs, …), čili takové, které jsou dostatečné ke spuštění nádorového procesu, dále pak stovky tisíc „passengerových mutací“, které se podílejí na tom, co nejsme schopni mutačním inhibitorem podchytit, event. se podílejí na pozdějším vzniku lékové rezistence. Od časného přes pozdní až po chemorezistentní nádorové onemocnění dochází ke kumulaci mutací, které poskytují nádorové tkáni klonální selektivní výhodu. Mutační změny navíc nejsou nahodilé. Když k tomu přičteme epigenetické změny a intra/inter tumorovou heterogenitu, je jasné, že všechny mutace nemohou být nikdy terapeuticky zacíleny a lékový inhibitor jedné mutace nemůže vést k vyléčení nádorového onemocnění.

Nádorová tkáň ke své proliferaci potřebuje oproti normální tkáni asi 1,4krát větší zásoby ATP, prekurzorů makro­molekul odpovídající asi trojnásobné bio­syntéze, ale předně má asi 20násobně zvýšený obrat redoxních dějů, a tedy mnohonásobně vyšší potřebu pyruvát-kinázy a NADPH, který neutralizuje reaktivní kyslík vznikající při oxidačním stresu. NADPH je nejen jedním z hlavních kofaktorů biosyntetických reakcí, ale také esenciální cesta obrany buňky vůči oxidativnímu stresu. Způsoby zisku NADPH jsou v zásadě tři: pentózo-fosfátový cyklus, konverze kyseliny jablečné na pyruvát a dehydrogenace iso­citrátu na alfa-ketoglutanát.

Metabolické změny, ke kterým v nádorové tkáni dochází, tzv. metabolická transformace, mají charakteristický profil, který je ve výsledku stejný pro všechny aktuálně sledované deregulované dráhy (RTK, STAT, Hedgehog, integrin, src, PTEN, PI3K, AKT, RAS, RAF, MEK, ERK, WnT/Notch, Fas, VEGF, JNK, …). Redoxní děje, jejichž kofaktorem je isocitrát dehydrogenáza (IDH 1,2), se podílejí na metabolické transformaci tkáně v řadě typů nádorů. Jsou zkoumány u akutní myelodní leukemie a sekundárních glio­blastomů [2]. Nabízejí se tedy metabolické cíle pro cílenou terapii, která by mohla být společná pro řadu nádorů. Kromě zmíněné mutace IDH 1,2 jsou podobné práce s knock-outovanými geny CPT1 a DJ1. CPT1 je gen podílející se na metabolizmu mastných kyselin, ovšem i na rezistenci k mTOR inhibitorům. DJ1 se podílí na zvládání oxidativního stresu, a je to tudíž metabolická cesta zodpovědná za rekurenci a relapsy u karcinomů plic, jícnu, ovarií a dalších gynekologických nádorů. Nádory myší knock-outovaných pro tyto geny podléhaly apoptóze.

Profesor T. W. Mak zakončil přednášku působivým přáním „Conquer the cancer in a lifetime“ a vyjádřil své přesvědčení, že alespoň ti mladší posluchači jeho přednášky ve svém životě „dobytí rakoviny“ zaznamenají.

MUDr. Petr Prošvic

Oddělení klinické onkologie

Oblastní nemocnice Náchod a. s.

Purkyňova 446

547 69 Náchod

e-mail: prosvicpetr@hotmail.com