Posuzování změn ledvinové funkce na podkladě sérových koncentrací kreatininu – možnosti a omezení

Estimation of renal function changes on the basis of serum creatinine levels – potential and limitations

Introduction:
In daily practice, changes of renal function are most commonly evaluated in the basis of serum creatinine (S_Cr) concentration. In this study, we tried to investigate if and how accurately S_Cr changes can be used to evaluate changes in renal creatinine clearance (C_Cr), and glomerular filtration rate (GFR) estimated on the basis of MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) formula and accurately measured by renal inulin clearance (C_in).

Methods:
In 32 patients suffering from chronic renal disease, with average S_Cr 202 (60–564) μmol/l, C_in was repeatedly measured and GFR was calculated on the basis of S_Cr and other parameters needed according to the MDRD formula. Relationships between a difference or S_Cr ratio found in the beginning (S_Cr)₀ and the end of the study (S_Cr)_t with appropriate values of C_in a MDRD were investigated. Regression analysis and the Bland-Altman analysis were used as a statistical tool.

Results:
A highly significant linear relationship between values of (S_Cr)₀/(S_Cr)_t and (MDRD)_t/(MDRD)₀ was found (r=0,968; p<0,000). Evaluation of changes of GFR on the basis of (S_Cr)₀/(S_Cr)_t ratio yields equivalent information as evaluation of (MDRD)_t/(MDRD)₀ ratio. A significant linear dependence between values of (S_Cr)₀/(S_Cr)_t and (C_in)_t/(C_in)₀ were found, however the value of the correlation coefficient is substantially lower (r=0,474; p<0,000). Only greater changes of Cin can be evaluated on the basis of (S_Cr)₀/(S_Cr)_t.

Conclusions:
A difference in creatinine serum concentrations (S_Kr)_t - (S_Kr)₀ allows us to evaluate deterioration or amelioration of renal function, however a quantitative change of renal function cannot be determined. The (S_Cr)_t/(S_Cr)₀ ratio enables a quantitative change of C_Cr, however such an evaluation is not easy, while the relationship between (S_Cr)_t/(S_Cr)₀ and (C_Cr)_t/(C_Cr)₀ is hyperbolic. Evaluation of the reciprocal value of (S_Cr)_t/(S_Cr)₀, i.e. (S_Cr)₀/(S_Cr)_t ratio is simpler, because the relationship between this value and both estimated and measured GFR is linear. This method enables the evaluation of renal function decrease as a percentage of initial value.

Key words:
serum creatinine, glomerular filtration rate (GFR), evaluation of GFR changes.

Autori: O. Schück ¹; M. Horáčková ¹; J. Smrčková ²; V. Teplan ³; M. Štollová ³; M. Pecková ¹
Pôsobisko autorov: Interní klinika FN Motol a 2. LF UK Praha Přednosta: prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc. ¹; Pracoviště laboratorních metod Přednosta: prof. MUDr. Antonín Jabor, CSc. ²; Klinika nefrologie Přednosta: doc. MUDr. Ondřej Viklický, CSc. Institut klinické a experimentální medicíny, Praha Ředitel: doc. MUDr. Jan Malý, CSc. ³
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2009; 89(1): 42-45
Kategória: Diagnostika

Súhrn

Úvod:
V denní praxi změnu renální funkce posuzujeme nejčastěji na podkladě změn sérové koncentrace kreatininu (SKr). V této práci jsme se snažili zjistit, zda a jak dalece pouze na podkladě změn SKr můžeme posoudit změny renální clearance kreatininu (CKr), glomerulární filtrace (GFR) odhadnuté na podkladě MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) formule a přesně změřené na podkladě renální clearance inulinu (Cin).

Metodika:
U 32 jedinců s chronickým renálním onemocněním, jejichž průměrná S_Kr činila 202 (60–564) μmol/l, byla opakovaně vyšetřena C_in a na podkladě S_Kr a potřebných parametrů kalkulována GFR podle MDRD formule. Byly hodnoceny vztahy mezi diferencí či poměrem S_Kr zjištěné na začátku sledování (S_Kr)₀ a jeho konci (S_Kr)_t a příslušnými hodnotami C_in a MDRD. Při statistickém zpracování byla užita regresní analýza a hodnocení dle Blanda a Altmana.

Výsledky měření:
Mezi hodnotami (S_Kr)₀/(S_Kr)_t a (MDRD)_t/(MDRD)₀ byla zjištěna vysoce významná lineární závislost (r=0,968; p<0,000). Hodnocení změn odhadnuté GFR na podkladě poměru (S_Kr)₀/(S_Kr)_t poskytuje rovnocenné informace jako hodnocení poměru (MDRD)_t/(MDRD)₀. mezi hodnotami (S_Kr)₀/(S_Kr)_t a (Cin)_t/(Cin)₀ byla zjištěna významná lineární závislost, avšak hodnota korelačního koeficientu je významně nižší (r=0,474; p<0,000). Na podkladě (S_Kr)₀/(S_Kr)_t lze posoudit jen větší změny C_in.

Závěry:
Diference sérových koncentrací kreatininu (S_Kr)_t - (S_Kr)₀ umožňuje posoudit, zda dochází ke zhoršení nebo zlepšení renální funkce, nikoli však posoudit změnu renální funkce kvantitativně. Poměr (S_Kr)_t/(S_Kr)₀ umožňuje posoudit kvantitativně změnu C_Kr, avšak toto hodnocení není jednoduché, protože mezi (S_Kr)₀/(S_Kr)_t a (C_Kr)_t/(C_Kr)₀ je vztah hyperbolický. Jednodušším postupem je hodnocení reciproké hodnoty (S_Kr)₀/(S_Kr)_t, tj. poměru (S_Kr)₀/(S_Kr)_t, protože mezi touto veličinou a odhadnutou i změřenou GFR je vztah lineární. Tento postup umožňuje posoudit úbytek renální funkce v procentech výchozí hodnoty.

Klíčová slova:
sérový kreatinin, glomerulární filtrace (GFR), posuzování změn GFR.

Vyšetření sérové koncentrace kreatininu (S_Kr) náleží k základnímu vyšetření umožňujícímu posoudit funkci ledvin. Zvyšování S_Kr svědčí pro zhoršování renální funkce – pokles glomerulární filtrace (GFR) a naopak snižování S_Kr nasvědčuje pro zlepšování funkce – zvyšování GFR.

V denní praxi většinou změnu GFR hodnotíme na podkladě diference S_Kr zjištěné ve sledovaném časovém intervalu. Problém tohoto hodnocení spočívá v tom, že například stejný přírůstek S_Kr může míti velmi různý význam v závislosti na výchozí hodnotě S_Kr. Například vzestup S_Kr o 50 μmol/l z hodnoty 100 μmol/l na 150 μmol/l je daleko závažnější než z hodnoty 350 na 400 μmol/l. Tato skutečnost je dána tím, že mezi S_Kr a GFR je závislost hyperbolického charakteru (8). Z těchto důvodů na podkladě vzestupu S_Kr můžeme soudit pouze na zhoršování renální funkce (a naopak), ale nemůžeme si učinit kvantitativní představu o velikosti této změny. Tak například ve výše uvedeném příkladu je vzestup S_Kr v prvním případě spojen s poklesem GFR, který se pohybuje okolo 30 % (se zřetelem k výchozí hodnotě), kdežto v druhém případě je spojen s poklesem GFR, který se pohybuje okolo 12 % (se zřetelem k výchozí hodnotě).

Pro denní praxi je důležitou otázkou, zda si můžeme pouze na podkladě zjištěných hodnot S_Kr učinit přijatelnou kvantitativní představu o změněn renální funkce (GFR). V tomto krátkém sdělení se pokoušíme objasnit, že k řešení tohoto problému může významně přispět hodnocení poměrů S_Kr zjištěných na začátku a konci sledovaného intervalu. Ze základní rovnice pro výpočet clearance kreatininu(C_Kr) vyplývá, že poměr sérové koncentrace kreatininu na začátku sledování (S_Kr)ₒ a jeho konci (S_Kr)_t je roven poměru clearance kreatininu na konci intervalu sledování (C_Kr)_t a jeho začátku (C_Kr)ₒ (za předpokladu, že se v průběhu sledovaného období významně nemění močové vylučování kreatininu). Platí tedy následující jednoduchý vztah:

(S_Kr)ₒ/(S_Kr)_t=(C_Kr)_t/(C_Kr).

Z tohoto jednoduchého vztahu vyplývá, že poměr (S_Kr)ₒ/(S_Kr)_t udává, jakou část (frakci) představuje (C_Kr)_t s ohledem na hodnotu výchozí (C_Kr)ₒ.

Ve výše uvedeném prvém příkladu poměr (S_Kr)ₒ/(S_Kr)_t činí 100/150=0,7. To znamená, že hodnota poměrů kreatininových clearancí je 0,7 a tedy (C_Kr)_t činí 0,7 (C_Kr)ₒ, tedy 70 %.

Dále lze soudit, že 1 - 0,7, respektive 100 - 70 udává, o kolik procent poklesla ve sledovaném údobí clearance kreatininu. V tomto případě lze soudit, že (C_Kr) poklesla o 30 % (se zřetelem k výchozí hodnotě). V druhém případě poměr S_Kr činí 350/400=0,875.

Stejným způsobem lze odvodit, že pokles C_Kr ve sledovaném údobí činil (1 - 0,875)x100, t.j. 12,5 % (se zřetelem k výchozí hodnotě).

Z tohoto krátkého rozboru je zřejmé, že je velký rozdíl při posuzování změny renální funkce, jestliže hodnotíme diferenci, tj. (S_Kr)ₒ - (S_Kr)_t nebo poměr (S_Kr)ₒ/(S_Kr)_t. V této práci jsme se pokusili zjistit, jak dalece poměr (S_Kr)ₒ/(S_Kr)_t pomáhá posoudit změnu GFR odhadnutou podle nyní nejčastěji užívaných formulí pro výpočet GFR na podkladě S_Kr (formule dle Cockcrofta a Gaulta a MDRD) a také na základě přesného stanovení GFR pomocí clearancí inulinu (C_in).

Metodika

U 32 jedinců s chronickým renálním onemocněním byla opakovaně v různých časových intervalech vyšetřena renální clearance inulinu (C_in) a sérová koncentrace kreatininu (S_Kr). Celkem bylo stanoveno 145 hodnot C_in a 174 hodnot S_Kr. Doba sledování činila 3–11 měsíců (6 měsíců průměrně). Soubor vyšetřovaných jedinců byl tvořen 18 muži a 14 ženami, jejichž průměrný věk činil 56 (20–72) roků.

U 12 jedinců se jednalo o různé formy glomerulonefritid (biopticky ověřených), u 10 jedinců byly diagnostikovány různé formy tubulointersticiální nefritidy a u 10 jedinců byla diagnostikována vaskulární nefroskleróza.

Průměrná hodnota S_Kr činila 202 (60–564) μmol/l. Median S_Kr činil 222 μmol/l. Průměrná hodnota C_in činila 0,413 (0,06–2,05) ml/s/1,73m².

Terapie byla zaměřena na základní onemocnění a bylo užito doporučených postupů.

Renální clearance inulinu byla vyšetřena standardním způsobem, který je podrobně popsán v naší dřívější práci (6). Plazmatická koncentrace kreatininu byla stanovena na podkladě kinetické reakce s alkalickým pikrátem pomocí autoanalyzátoru Hitashi (Roche Hitashi/Jaffé offset, Roche Diagnostics, Manheim, Germany). Hodnoty S_Kr stanovené touto metodou nepřekračují chybu 5 % referenční hodnoty IDMS (isotope dilution-mass spectrometry) (4). Na podkladě S_Kr, věku a pohlaví byla vypočítána odhadnutá GFR na podkladě MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) formule (3). Statistické hodnocení bylo provedeno pomocí BMDP PC90 (UCLA, Los Angeles, California, USA). Vztahy mezi sledovanými veličinami byly analyzovány na podkladě regresní analýzy. Srovnatelnost (zastupitelnost) různých metod byla hodnocena na podkladě metody dle Blanda a Altmana (1).

Všechna vyšetření byla provedena v souhlasu s helsinskou deklarací a po schválení lokální etickou komisí.

Výsledky

Vztah mezi hodnotou poměru (S_Kr)ₒ/(S_Kr)_t a hodnotou poměru GFR odhadnutého dle formule MDRD je zachycen na grafu 1. Z tohoto obrázku je patrná velmi těsná lineární závislost, r=0,968; p<0,000. Rovnice regresní přímky je:

Graf 1. Vztah mezi poměrem sérové koncentrace kreatininu a začátku a konci sledování (S<sub>Kr</sub>)<sub>0</sub>/(S<sub>Kr</sub>)<sub>t</sub> a poměrem glomerulární filtrace vypočítané na podkladě MDRD formule na konci a počátku sledování (MDRD)<sub>t</sub>/(MDRD)<sub>0</sub>

y=-0,1615+1,1641x.

Regresní přímka nevykazuje významnou odchylku od linearity(p>0,05).

Testování zastupitelnosti hodnocení změny GFR odhadnuté dle MDRD formule a (S_Kr)ₒ/(S_Kr)_t (dle Blanda a Altmana) je zachyceno na grafu 2. Hodnota +1,96 SD činí 0,13 a hodnota -1,96 SD činí -0,14.

Graf 2. Hodnoty diference (S<sub>Kr</sub>)<sub>0</sub>/(S<sub>Kr</sub>)<sub>t</sub> – (MDRD)<sub>t</sub>/(MDRD)<sub>0</sub> ve vztahu k příslušným průměrným hodnotám 0,5[(S<sub>Kr</sub>)<sub>0</sub>/(S<sub>Kr</sub>)<sub>t</sub> +(MDRD)<sub>t</sub>/(MDRD)<sub>0</sub>]. Podrobnosti v textu.

Z těchto nálezů je zřejmé, že na podkladě hodnoty (S_Kr)ₒ/(S_Kr)_t lze v denní praxi usuzovat s dostatečnou přesností na změnu GFR odhadnuté dle MDRD formule.

Graf 3 zachycuje vztah mezi (S_Kr)ₒ/(S_Kr)_t a hodnotou poměru GFR změřené na podkladě renální clearance inulinu (C_in)_t/(C_in)ₒ. Ačkoli mezi těmito veličinami lze prokázat statisticky významnou závislost (r=0,474; p<0,000), je patrný relativně velký rozptyl jednotlivých hodnot. Rovnice regresní přímky nevykazuje významnou odchylku od linearity (p>0,05).

Graf 3. Vztah mezi poměrem (S<sub>Kr</sub>)<sub>0</sub>/(S<sub>Kr</sub>)<sub>t</sub> a renální clearancí inulinu (C<sub>in</sub>)<sub>t</sub>/(C<sub>in</sub>)<sub>0</sub> ve sledovaném časovém intervalu.

Analýza zastupitelnosti těchto veličin je zachycena na grafu 4. Z tohoto obrázku je patrno, že +1,96 SD činí 0,62 a -1,96 SD činí 0,49. Z těchto nálezů lze soudit, že hodnota poměru (S_Kr)ₒ/(S_Kr)_t umožňuje rozpoznat pouze větší změny GFR.

Graf 4. Hodnoty diference (S<sub>Kr</sub>)<sub>0</sub>/(S<sub>Kr</sub>)<sub>t</sub> - (C<sub>in</sub>)<sub>t</sub>/(C<sub>in</sub>)<sub>0</sub> ve vztahu k příslušným průměrným hodnotám 0,5(S<sub>Kr</sub>)<sub>0</sub>/(S<sub>Kr</sub>)<sub>t</sub>+(C<sub>in</sub>)<sub>t</sub>/(C<sub>in</sub>)<sub>0</sub>]. Podrobnosti v textu.

Diskuse

Jak již bylo zmíněno v úvodní části práce, na podkladě diference S_Kr, zjištěných na začátku (S_Kr)ₒ a na konci (S_Kr)_t sledovaného časového intervalu, nemůžeme získat kvantitativní představu o změně renální funkce. Stejná hodnota diference (S_Kr)ₒ - (S_Kr)_t může odpovídat různým změnám GFR. Nicméně na podkladě sledování diference S_Kr získáváme cenné informace, zda dochází ke zhoršování či zlepšování renální funkce, zvláště při jejích akutních změnách. Je však problematické doporučovat jako diagnostické kriterium renálního poškození určitou hodnotu vzestupu S_Kr (v μmol/l nebo v mg/dl v americké literatuře). Jako příklad lze uvést doporučené hodnoty vzestupu S_Kr o 0,5 mg/dl (=44,2 μmol/l) k rozpoznávání nefrotoxicity kontrastní látky či hodnoty 0,3 mg/dl (=25,6 μmol/l) při rozpoznávání akutních renálních hemodynamických změn. Malá změna S_Kr může znamenat významnou změnu v renální funkci, jestliže výchozí hodnota byla normální, avšak může znamenat pouze nevelkou změnu GFR, jestliže pre-existující hodnota S_Kr byla již zřetelně zvýšená.

Podstatně více informací o změně renální funkce než diference S_Kr může poskytnout poměr hodnot S_Kr zjištěných na konci a na začátku sledovaného časového intervalu, tedy hodnota (S_Kr)_t/(S_Kr)ₒ. Často je tato hodnota vyjadřována v procentech. Významnost změn renální funkce bývá definována například jako vzestup S_Kr o 25 % (nebo jinou doporučenou hodnotu). Na podkladě hodnoty poměru (S_Kr)_t/(S_Kr)ₒ si můžeme učinit kvantitativní představu o změně renální funkce, avšak tento postup v denní praxi není jednoduchý, protože mezi (S_Kr)_t/(S_Kr) a změnou renální funkce vyjádřenou jako změna renální clearance kreatininu (C_Kr)_t/(C_Kr)ₒ je vztah hyperbolického charakteru. Hodnotu (C_Kr)_t/(C_Kr)ₒ odpovídající dané hodnotě (S_Kr)_t/(S_Kr)ₒ lze vyhledat v příslušném grafu zachycujícím vztah mezi těmito hodnotami (7). Posuzování změny na podkladě poměru (S_Kr)_t/(S_Kr)ₒ je často užíváno při hodnocení času, za který dojde ke zdvojnásobení výchozí hodnoty S_Kr (tedy pro stav, kdy (S_Kr)_t=2(S_Kr)ₒ).

Výsledky dosažené v této práci odpovídají předpokladu, že pro praxi jednoduchou, nicméně kvantitativní představu o změně renální funkce lze získat na podkladě reciproké hodnoty (S_Kr)_t/(S_Kr)ₒ, tj. hodnoty poměru (S_Kr)ₒ/(S_Kr)_t. Jak bylo již uvedeno v úvodní části práce, hodnota poměru (S_Kr)ₒ/(S_Kr)_t vyjadřuje přímo hodnotu poměru (C_Kr)_t/(C_Kr)ₒ, jestliže během sledovaného období nedochází k významným změnám v močovém vylučování kreatininu (7). Tento předpoklad lze přijmout, pokud časový interval sledování není příliš dlouhý (nepřesahuje 1 rok), nebo nedochází k náhlé změně ve svalové produkci kreatininu (7). Výsledky dosažené v této práci prokazují, že jednoduchý lineární vztah platí nejen pro vztah (S_Kr)ₒ/(S_Kr)_t=(C_Kr)_t/(C_Kr), ale též pro vztah mezi mezi (S_Kr)ₒ/(S_Kr)_t a (MDRD)_t/ /(MDRD)ₒ.

Pochopitelně, že jednoduchý lineární vztah platí mezi (S_Kr)ₒ/(S_Kr)_t a změnou clearance kreatininu odhadnoutou dle formule Cockcrofta a Gaulta (CG), také pokud doba sledování nepřekročí jeden rok a významně se zároveň nemění tělesná hmotnost (7).

Platí tedy (S_Kr)ₒ/(S_Kr)_t=(CG)_t/(CG)ₒ.

Z dosažených výsledků je však též zřejmé, že poměr (S_Kr)ₒ/(S_Kr)_t nedostačuje k přesnému posouzení GFR měřené na podkladě clearance inulinu. Nicméně větší změny (nad 30 %) jsou tímto postupem s velkou pravděpodobností prokazatelné.

Rozbor dosažených výsledků lze shrnout tak, že k posuzování změn renální funkce v denní praxi opírající se o stanovení S_Kr nejlépe vyhovuje hodnocení poměru reciproké hodnoty poměru sérových koncentrací kreatininu (S_Kr)ₒ/(S_Kr)_t. Tato hodnota přímo udává hodnotu C_Kr nebo odhadnuté GFR_MDRD zjištěnou na konci sledování ve formě frakce hodnoty výchozí [(C_Kr)_t/(C_Kr)ₒ; (CG)_t/(CG)ₒ; (MDRD)_t/(MDRD)ₒ]. Jestliže například (S_Kr)ₒ/(S_Kr)_t = 0,60, znamená to, že je sledovaný indikátor GFR na konci sledování 0,6, respektive 60 % hodnoty výchozí. To znamená, že během sledovaného období došlo ke snížení C_Kr nebo odhadnuté GFR o 40 % [což je hodnota (1-(SKr)0/(SKr)t)x100] posuzováno k hodnotě na konci období.

Studie byla podpořena výzkumným projektem MSM 002 162 0819.

prof. MUDr. Ota Schück, DrSc.

1. interní klinika FN Motol

V úvalu 84

150 06 Praha 5

Zdroje

1. Bland, J. M., Altman, D. G. Statistical methods for assesing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet 1986, i, p. 307-310.

2. Cockcroft, D.V., Gault, M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976, 16, p. 31-41.

3. Levey, A.S., Bosch, J.P., Lewis, J.B. et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann. Intern. Med. 1999, 130, p. 461-470.

4. Peake, M. Whiting, M. Measurement of serum creatinine-current status and future goals. Clin. Biochem. Rev. 2006, 27, p. 173-184.

5. Perrone, R.D., Madias, N.E., Levey, A.S. Serum creatinine as an index of renal function: new insights into old cocepts. Clin. Chem. 1992, 38, p. 1933-1953.

6. Schück, O. Funkční vyšetřování ledvin. 2. vydání. Praha: Zdravotnické nakladatelství Avicenum 1979.

7. Schück, O., Horáčková, M. Relationship between serum creatinine increase or serum creatinine doubling and decrease of glomerular filtration rate estimated by predicting equations. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2007, 45, p. 40-41.

8. Shemesh, O, Golberty, H., Kriss, J. et al. Limitations of creatinine clearance as a filtration marker of glomerulopathic patients. Kidney, Int. 1985, 289, p. 830-838.