Počet odebíraných axilárních sentinelových uzlin a jeho vliv na diagnostickou přesnost sentinelové biopsie u karcinomu prsu

Súhrn

Úvod:
Počet sentinelových uzlin odebraných při sentinelové biopsii u karcinomu prsu se většinou pohybuje v rozmezí 1–3. V některých případech však bývá jejich počet výrazně vyšší, což může negativně ovlivňovat pooperační morbiditu. Cílem práce bylo zjistit počty sentinelových uzlin odebíraných u pacientů léčených pro karcinom prsu na našem pracovišti, analyzovat faktory, které mohou počet odebraných uzlin ovlivňovat, a zjistit, zda existuje „maximální“ počet sentinelových uzlin, nad který se již nezvyšuje diagnostická přesnost sentinelové biopsie.

Materiál a metodika:
Retrospektivní analýza údajů od 440 pacientů s karcinomem prsu operovaných během roku 2011 v Masarykově onkologickém ústavu.

Výsledky:
Počet sentinelových uzlin = 0–9 (průměr = 1,7, medián = 1). Počet odebraných uzlin je statisticky významně ovlivněn věkem pacientky, operatérem a stranou operace. Ve 275 případech byly sentinelové uzliny zcela negativní, v ostatních případech byly zachyceny makrometastázy (n = 101), mikrometastázy (n = 46) nebo izolované nádorové buňky (n = 17). Kromě jednoho případu byl stav uzlin jako celku posouzen správně na základě vyšetření prvních tří odebraných sentinelových uzlin. Pouze v jednom případě byla zachycena první makrometastáza až v páté odebrané uzlině.

Závěr:
Ačkoli v naprosté většině případů by ke správnému posouzení stavu uzlin jako celku stačilo odebrat první tři sentinelové uzliny, vzhledem k zaznamenanému případu metastázy až v 5. uzlině, dosavadním literárním údajům a klinické různorodosti situací, ke kterým může v praxi docházet, obecně doporučujeme exstirpovat všechny uzliny, které splňují obecně známá kritéria chirurgické definice sentinelové uzliny.

Klíčová slova :
karcinom prsu – biopsie sentinelové uzliny – falešná negativita – pooperační morbidita – lymfedém

Úvod

Operace na spádových lymfatických uzlinách je nedílnou součástí léčby pacientek s karcinomem prsu. Jejím hlavním cílem je správné stanovení stadia onemocnění, ale při výraznějším postižení uzlin lze předpokládat i kurativní význam odstranění lymfatických metastáz. V poslední době je kladen důraz nejen na maximální účinnost léčby ve smyslu snížení rizika návratu onemocnění a prodloužení celkového přežití, ale i na minimalizaci operační radikality a z ní vyplývajících nežádoucích účinků léčby.

Přelomovým momentem z hlediska redukce pooperační morbidity bylo zavedení konceptu biopsie sentinelové uzliny (SNB) oproti paušálním disekcím axily [1]. Metoda je v dnešní době přijímána jako zlatý standard primární chirurgické léčby karcinomu prsu jak u žen [2, 3,4], tak u mužů, kteří nemají před operací přítomny jednoznačné známky patologických uzlin či se nejedná o inflamatorní karcinom [5,6], a její přínosy byly potvrzeny řadou klinických studií [7,8].

Lze se setkat s různými definicemi sentinelové uzliny (SN). Podle fyziologické definice se jedná o první uzlinu drénující mízu z oblasti výskytu primárního nádoru. Podle chirurgické definice, při použití kombinované metody identifikace SN, se zpravidla jedná o jakoukoli uzlinu splňující alespoň jedno z následujících kritérií: 1) aktivní uzlina po lymfoscintigrafii [8,11,12],2) každá uzlina s aktivitou nad 1/10 nejaktivnější uzliny [8,9,10],3) první uzlina navazující na zabarvenou lymfatickou cévu po aplikaci barviva do oblasti primárního nádoru [8,10, 11,12,13,14],4) kterákoli jiná zbarvená uzlina [7,8,10, 11] a 5) každá palpačně či vizuálně suspektní uzlina při peroperačním hodnocení operatérem bez ohledu na předchozí kritéria [7,8,13,14].

Definice SN je tedy široká a posouzení jednotlivých kritérií do značné míry subjektivní. Při chirurgickém výkonu tak často bývá odstraněna více než jedna uzlina. Dle literárních údajů se počty odebraných sentinelových uzlin pohybují v rozmezí 1–10, průměrný počet kolísá mezi 1,5 až třemi uzlinami [8,9,10,11,12,13]. Lze však nalézt i práce s větším počtem odebraných SN, a to až do počtu do 21 [8,14].

Ačkoli je biopsie sentinelové uzliny považována za poměrně šetrný výkon, neobejde se zcela bez nežádoucích následků. Z dosavadních studií zaměřených na morbiditu vyplývá, že určitý podíl pacientek má i po SNB dlouhodobé problémy: parestezie (2,0–30,0 %) [15, 16, 17,18], lymfedém (0–5,0 %) [15,19,20,22], serom (0–1,5 %) [18,21]. Se vzrůstajícím počtem odebraných sentinelových uzlin vzrůstá riziko některých komplikací, jako jsou seromy [20] a lymfedém. Je tedy žádoucí odstraňovat pouze takové množství SN, které povede ke správnému posouzení stavu axilárních uzlin, ale nebude zbytečně navyšovat pooperační morbiditu.

Tématu minimálního počtu odebraných sentinelových uzlin při zachování diagnostické přesnosti se věnovalo již několik prací s rozdílnými výsledky. Podle některých autorů je dostatečné odstraňovat uzliny jen do určitého maximálního počtu: dvou [12], tří [9,10,23], čtyř [13, 24] či pěti [25,26]. Jiné pracovní skupiny dospěly k závěru, že horní hranice neexistuje, s každou další odstraněnou uzlinou se snižuje riziko falešné negativity, a mají tak být odstraňovány vždy všechny sentinelové uzliny dle jejich chirurgické definice [11,27,28].

Chirurg tak při sentinelové biopsii často čelí otázce, zda výkon ukončit po získání 2–3 nejvýraznějších sentinelových uzlin, nebo se snažit o hledání dalších. Zejména pokud příruční sondou zaznamenává v axile náznaky dalších peaků aktivity nebo je patrné protékání vitálního barviva do vyšších etáží axily, případně pokud jsou i další axilární uzliny palpačně výrazné. S dlouhodobě narůstajícím počtem pacientek s karcinomem prsu, které mají jako primární výkon SNB, nabývá toto téma na aktuálnosti. Rozhodli jsme se proto retrospektivně zjistit a vyhodnotit data od pacientů operovaných na našem pracovišti.

Cílem práce bylo zjistit počet odebíraných sentinelových uzlin u pacientů léčených pro karcinom prsu v Masarykově onkologickém ústavu (MOÚ) a analyzovat faktory, které mohou tento počet ovlivňovat. Dále pak vyhodnotit, zda existuje hranice maximálního počtu odebraných sentinelových uzlin, nad kterou se již dále nezvyšuje diagnostická přesnost SNB.

Materiál a metodika

Do souboru byly zařazeny pacientky a pacienti s biopticky verifikovaným karcinomem prsu indikovaní k sentinelové biopsii a operovaní v MOÚ v období kalendářního roku 2011. Podmínkou byla absence jednoznačných klinických či sonografických známek postižení axilárních uzlin. Dále byly vyloučeny pacientky po neoadjuvantní léčbě a pacientky s multicentrickým karcinomem.

Retrospektivně byly z běžné zdravotnické dokumentace vyhledány základní demografické a klinické charakteristiky – věk pacienta, strana výkonu, typ zákroku na prsu, metoda detekce SN, počet odebraných SN, operatér, velikost primárního nádoru (podle histopatologického vyšetření operačního resekátu), výsledek definitivního histopatologického vyšetření sentinelových uzlin v kategoriích: zcela negativní / ITC (izolované nádorové buňky) / mikrometastáza / makrometastáza – v souladu s aktuální verzí TNM klasifikace zhoubných novotvarů.

Data byla zpracována pomocí popisných charakteristik a stanovení základních matematických veličin (rozmezí, průměr, medián). Závislost počtu odebraných uzlin na zkoumaných faktorech (věk pacientky, strana výkonu, velikost primárního nádoru, typ zákroku na prsu, operatér) byla hodnocena pomocí Mann-Whitneyova testu při hladině významnosti p < 0,05 a Kruskal-Wallisova testu.

Výsledky

Základní popisné charakteristiky

Soubor tvořilo celkem 440 pacientů, z toho 437 žen a 3 muži. Věk se pohyboval v rozmezí 26–89 let (medián 62 let, průměr 60 let). Primárním zákrokem na prsu byla ve 379 případech (86,1 %) parciální mastektomie, v 61 případech (14,9 %) totální mastektomie. Velikost primárního nádoru byla ve 315 případech (71,6 %) do 20 mm, ve 125 případech (28,4 %) nad 20 mm. Mírně převažovala strana levá nad pravou (234 ku 206). V souboru byla jako metoda detekce SN nejčastěji užita kombinace radiokoloidu s barvením patentovou modří, a to ve 275 případech (62,5 %). Samotný radiokoloid byl užit ve 165 případech (37,5 %).

Počet odebraných sentinelových uzlin

Počet odebraných sentinelových uzlin v jednotlivých případech se pohyboval v rozmezí 0–9; v jednom případě se sentinelovou uzlinu nepodařilo identifikovat. Průměr byl 1,7 SN, medián 1 SN. Podrobnější údaje jsou uvedeny v tabulce 1 (Tab. 1).

Vliv zkoumaných faktorů na počet odebraných sentinelových uzlin

Zjistili jsme, že některé faktory mají statisticky významný vliv na počet odebíraných sentinelových uzlin. Vyšší počet uzlin byl zaznamenán u pacientek věku 50 let a mladších (průměr 1,93) než u pacientek nad 50 let (průměr 1,67), p = 0,014. Rovněž byly zaznamenány rozdíly mezi jednotlivými operatéry (p = 0,021). Hodnoceno bylo celkem 6 operatérů s průměrnými počty odebraných uzlin: 1,54; 1,59; 1,59; 1,74; 2,10; 2,14. Hodnotili jsme pouze operatéry s počtem výkonů 30 a vyšším za sledované období. V rozporu s očekáváním je v našem souboru statisticky významný rozdíl mezi operacemi na pravé a levé straně. Výkony na levé straně s průměrem 1,82 SN oproti 1,64 SN na straně pravé (p = 0,033).

U ostatních zkoumaných faktorů, jako jsou metoda identifikace SN, velikost primárního nádoru či typ zákroku na prsu, jsme statisticky významný vliv na počet odebraných sentinelových uzlin nezjistili.

Stav sentinelových uzlin a vliv případné redukce jejich počtu na falešnou negativitu

Při hodnocení stavu sentinelových uzlin jsme za rozhodující faktor považovali „nejvyšší formu postižení“ SN podle shora zmíněných kategorií: ITC / mikrometastáza / makrometastáza.

Ve 275 případech (62,5 %) byly všechny SN zcela negativní, tzn. bez nálezu jakýchkoli nádorových buněk. V 17 případech (3,9 %) byly maximálním postižením izolované nádorové buňky, ve 46 případech (10,5 %) mikrometastáza a ve 101 případech (23,0 %) makrometastáza. Hodnoty jsou přehledně uvedeny v tabulce (Tab. 2).

Nějaká forma postižení SN byla tedy celkově zjištěna u 164 pacientů (37,3 %). Z toho ve všech případech, až na jeden, se nejvíce postižená uzlina nacházela mezi prvními třemi odebranými. Situace je podrobněji rozebrána v tabulce (Tab. 3).

Diskuze

Naše výsledky potvrzují, že počet odebraných sentinelových uzlin nezřídka převyšuje běžně očekávané množství 1–3. V naprosté většině případů je však stav sentinelových uzlin jako celku správně posouzen již na základě vyšetření těchto prvních tří uzlin. Jen jednou byla zaznamenána makrometastáza až v 5. odebrané uzlině. Pokud by u každé pacientky byly odebrány maximálně 3 uzliny, zvýšila by se falešná negativita SNB v celém souboru o 0,6 %, což lze považovat za poměrně zanedbatelnou hodnotu. Ovšem pro konkrétní ženu by opominutí axilární metastázy bývalo mělo značný význam. Jednalo se o případ lobulárního karcinomu, kdy nález v regionálních uzlinách byl rozhodujícím kritériem při volbě adjuvantní léčby – nejenže byla doplněna disekce axily, ale především byla doporučena adjuvantní chemoterapie.

Vliv věku pacienta na počet odebraných uzlin může být teoreticky podmíněn involucí lymfatického systému u starších osob, ale také snahou operatérů omezit falešnou negativitu především u mladších léčených žen a mužů. Zjištěný rozdíl však není natolik zásadní, abychom z něj mohli vyvozovat obecné závěry. Pokud se týká rozdílu v počtu odebraných uzlin mezi jednotlivými operatéry, tento jev již byl v literatuře popsán a interpretován jako rozdíl mezi zkušenějšími a méně zkušenými chirurgy, přičemž „zkušení“ odebírají sentinelových uzlin méně [11]. Nabízí se domněnka, že mohou na základě zkušeností postupovat „efektivněji“. Pro tvrzení o vyšší efektivitě však nemáme objektivní podklady a roli mohou hrát i jiné faktory. Rozdíly v počtu sentinelových uzlin v souvislosti se stranou výkonu (pravá/levá) považujeme za neočekávané. Mohou být vysvětleny anatomickou asymetrií lymfatického systému, eventuálně asymetrickým zatěžováním horních končetin.

Nutno zmínit, že počet sentinelových uzlin odebraných chirurgem, lépe řečeno počet „vzorků“, nemusí vždy odpovídat počtu sentinelových uzlin, které popíše patolog při histopatologickém vyšetření. Peroperačně může být někdy obtížné zjistit, zda se v odebraném vzorku nachází právě jedna sentinelová uzlina, nebo více uzlin těsně sousedících, nebo zda se nejedná pouze o lipomatózní tkáň bez histologické struktury lymfatické uzliny. V naší analýze jsme vycházeli z počtu odebraných uzlin (vzorků) dle posouzení chirurgem a zachovávali jsme pořadí, v jakém je chirurg odebíral. Někteří autoři předchozích prací měřili aktivitu odebraných sentinelových uzlin ex vivo a uzliny řadili v pořadí od nejvyšší do nejnižší aktivity, přičemž exstirpované neaktivní uzliny vyřazovali a považovali je za „nesentinelové“. V naší práci jsme všechny vzorky odebrané při sentinelové biopsii považovali za sentinelové uzliny – zde jsme tedy ctili „histopatologickou“ definici SN, podle níž je za sentinelovou uzlinu patologem považováno vše, co je při sentinelové biopsii chirurgem odebráno. Intramamární uzliny jsme v analýze počítali k axilárním, pokud byly chirurgem identifikovány a samostatně odebrány. Ty, které byly identifikovány až patologem v mamárním resekátu primárního nádoru, jsme do analýzy nezahrnovali. Rovněž jsme se nevěnovali parasternálním sentinelovým uzlinám.

Z dosažených výsledků a některých předchozích literárních prací by bylo možné usuzovat, že po získání 3 axilárních sentinelových uzlin, resp. tří vzorků tkáně, může operatér výkon v podpažní jamce ukončit bez rizika významného zvyšování falešné negativity sentinelové biopsie. Nedomníváme se však, že by takové doporučení mělo v obecné rovině zaznít. Především proto, že pořadí odebíraných sentinelových uzlin není pevně dáno a postupy jednotlivých chirurgů se mohou výrazně lišit. Zatímco někteří nejprve palpačně explorují axilu, exstirpují případné suspektní uzliny a teprve potom pátrají po aktivitě či modrém zbarvení, jiní se mohou snažit o ozřejmení zbarveného hlavního lymfatického kolektoru a po něm postupovat k první uzlině, ostatní hned zpočátku směřují do místa nejvyšší aktivity dle perkutánní detekce příruční sondou. Výše zmíněné doporučení omezit počet odebraných vzorků by mohlo svádět zejména méně zkušené chirurgy k odstranění jakýchkoli tří axilárních uzlin bez bližšího individuálního vyhodnocení konkrétní situace. Jednalo by se pak o návrat k necílenému axilárnímu samplingu, který není považován za dostatečně přesný [29] a v praxi nedoznal všeobecného rozšíření. Není výjimkou, že nejvyšší aktivitu ex vivo nebo nejsytější zbarvení nevykazuje první odebraná uzlina, ale až některá z dalších, zejména pokud byla uložena v netypickém místě nebo měla malé rozměry.

Závěr

Na základě našich výsledků a literárního přehledu uzavíráme, že nelze stanovit obecně platný maximální počet odebíraných sentinelových uzlin, nad který se již nezvyšuje diagnostická přesnost sentinelové biopsie. Doporučujeme ctít dlouhodobě platnou chirurgickou definici SN, kdy za sentinelovou uzlinu je při kombinované metodě detekce považována každá uzlina, která je aktivní (nad 1/10 nejaktivnější uzliny), modře zbarvená nebo palpačně suspektní. Zdá se pravděpodobné, že zkušení operatéři mohou v jednotlivých případech po individuálním vyhodnocení situace omezit počet odebraných sentinelových uzlin na tři, aniž by tím pacientku a sebe vystavovali riziku zvyšování falešné negativity SNB. Ovšem paušalizovat toto omezení nelze vzhledem k různorodosti klinických situací a individuálních postupů při sentinelové biopsii.

MUDr. Ondřej Zapletal

Havlenova 31/78

639 00 Brno

e-mail: ondrej.zapletal@mou.cz