Metachronní plicní metastázy mamárního karcinomu nebo duplexní malignita? Pohled chirurga a onkologa − kazuistika

Súhrn

Synchronní a metachronní metastázy výrazně zhoršují pravděpodobnost dosažení remise onkologického onemocnění. Jejich terapie proto musí být maximálně účelná a přísně individuální. Autoři prezentují kazuistiku pacientky po radikální mastektomii pro karcinom prsu s incidentálním záchytem periferního plicního karcinoidu. Cílem práce je formou kazuistiky poukázat na aktuální trendy v léčbě primárního plicního karcinoidu očima chirurga a onkologa.

Klíčové slova:
karcinom prsu – metastazektomie − plicní karcinoid − chirurgická a onkologická léčba

Úvod

Problematika onkologických onemocnění je komplexní medicínský problém, který vyžaduje multioborový přístup. Synchronní a metachronní metastázy výrazně zhoršují pravděpodobnost dosažení remise [1,2,6,8]. I přes rozvoj „farmakoonkologie“ v posledních letech zůstává chirurgie ústředním pilířem ve strategii léčby. Základním principem v plicní „metastazektomii“ je resekce ložiska s dostatečným bezpečnostním lemem při snaze o maximální protekci reziduálního parenchymu [11,16,17,19,22,23]. Anatomické resekce ve smyslu lobektomie nebo pneumonektomie (raritně) se provádějí jenom u centrálně lokalizovaných metastáz, které nelze ošetřit extraanatomickou resekcí. Jako nezbytné se v současné době jeví kryotomová peroperační histologizace, která má potenciál vyloučit duplexní malignitu.

Kazuistika

66letá pacientka po radikální pravostranné mastektomii v roce 2010 pro multicentrický invazivní lobulární karcinom pravého prsu (se složkou LCIS a DCIS G2 s diskontinuálním charakterem růstu, bez lymfangioinvaze se střední proliferační aktivitou, bez overexprese HER-2 proteinu), byla pooperačně dispenzarizována onkologem. V čase stanovení diagnózy byla bez známek diseminace onemocnění. V následné době byl opakovaně proveden restaging onemocnění, který byl rovněž bez záchytu lokoregionální recidivy nebo vzdálené metastázy. Pooperačně byla pacientka zajištěna anostrozolem. V roce 2013 dochází k rozvoji nespecifického kašle, v důsledku kterého bylo doplněno vyšetření plic pomocí výpočetní tomografie (CT), kde byla nalezena 2 kulovitá ložiska bez spikulace, která jsou lokalizována na obou stranách v oblasti rozhraní IV. a V. segmentu [Obr. 1,2]. Doplněno vyšetření pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) s následnou fúzí s CT, které potvrzuje hypermetabolickou aktivitu ložiska vlevo [Obr. 3]. Dle radiologa se nejpravděpodobněji jedná o metastázy. Vzhledem k nutnosti jejich histologické verifikace a snaze o miniinvazivitu byla provedena sekvenčně punkční biopsie ložisek pod CT, avšak histologicky byla v punktátu přítomna pouze fibrózně demarkovaná nekrotická tkáň. V důsledku patologické akumulace 18F-fluordeoxyglukózy (FDG) na PET vyšetření s předpokladem přítomnosti viabilních nádorových buněk i CT charakteristickým obrazem bylo rozhodnuto o torakoskopické revizi zleva. Ložisko se však v hloubce parenchymu nepodařilo lokalizovat, proto byla provedena minitorakotomie s následnou palpační verifikací ložiska. Vzhledem k „mediastinálnímu“ uložení se jenom obtížně daří provést extraanatomickou resekci ložiska pomocí stapleru, v podstatě ve smyslu „lingulektomie“. Výkon je proto dokončen i podvazem lingulárních arterií a vény. Resekát odeslán k akutnímu kryotomovému vyšetření, kde patolog nalézá přítomnost maligních buněk karcinomu, které však neodpovídají buňkám primárního plicního karcinomu. Operační výkon proto dále nerozšiřován a ukončen. Pooperační období bylo bez komplikací a pacientka byla 4. den propuštěna do domácí péče. Dle definitivní histologie se překvapivě nejednalo o metachronní metastázu mamárního karcinomu, ale o periferní typický karcinoid (T1aN0Mx dle TNM 7. revize). Po domluvě s onkology nebyla indikována následná lobektomie s časovým odstupem. Vzhledem k obavám pacientky stran etiologie kontralaterálního ložiska byla za 5 týdnů od primární operace provedena klínovitá, extraanatomická resekce ložiska na pravé straně. Histologicky se jednalo o demarkované nekrotické ložisko. Pacientka je nyní 6 měsíců od operace nadále v onkologickém sledování bez známek recidivy onemocnění.

Historie

Vzhledem k poměrné vzácnosti výskytu nádoru a obtížnosti histopatologické diagnostiky je historie karcinoidu relativně mladá. Vůbec první záznam o „nádoru“, který se liší od konvenčního plicního karcinomu, pochází z roku 1831 od Laenneca, avšak detailní histopatologický opis zaznamenal v roce 1888 Lubarsch [2,14]. Samotný termín karcinoid byl však zaveden Oberdorferem až v roce 1907, kdy byl popsán jako tumor plicního origa s nízkým maligním potenciálem. Pochopení jeho „biologického chování“ umožnilo rozpracovat chirurgickou strategii léčby. Prvenství je přisuzováno americkému hrudnímu chirurgovi Leovi Eloesserovi, který jako první úspěšně provedl resekci tumoru z bronchotomie v roce 1939 [14,16,28].

Diskuze

Plicní karcinoidy jsou maligní nádory patřící k neuroendokrinním tumorům (NET). Jsou poměrně vzácné, tvoří 1−2 % všech plicních tumorů s incidencí 1,35/100 000 obyvatel. Pro neuroendokrinní nádory je typická schopnost produkovat biologicky aktivní látky hormonální povahy. Prekurzorovou lézí je hyperplazie buněk neuroendokrinního systému a tumorlet. Od typického karcinoidu se liší velikostí (hyperplazie do 2 mm, tumorlet 2−5 mm). Z histologického hlediska se v rámci plicních neuroendokrinních tumorů vyskytuje typický karcinoid (TC), atypický karcinoid (AC), malobuněčný karcinom (SCLC) a velkobuněčný neuroendokrinní karcinom (LNEC). Typický karcinoid je nízce maligní tumor (NEC grade I), u něhož mitotická aktivita nepřesahuje 2 mitózy/10 HPF (2 mm²), bez přítomnosti nekróz. Atypický karcinoid (AC) je nádor středního stupně malignity (NEC grade II), s mitotickou aktivitou 2−10 mitóz /10 HPF (2 mm²), s vyšší proliferační aktivitou Ki67. Velkobuněčný neuroendokrinní karcinom (LNEC) je nádor o vysokém stupni malignity (NEC grade III), s velkými atypickými nádorovými buňkami a mitotickou aktivitou více než 10 mitóz /10 HPF (2 mm²). Malobuněčný karcinom (SCLC) je nádor s vysokou mitotickou aktivitou, s proliferační aktivitou Ki67 přesahující 80 %, s přítomností rozsáhlých nekróz [8,28]. Klinický obraz je dán lokalizací primárního nádoru, rozsahem onemocnění a funkčním stavem nádoru. Převážná část karcinoidů je lokalizována ve velkých dechových cestách a působí nespecifické příznaky způsobené jejich obstrukcí: dušnost, kašel, hemoptýzu, vznik bronchopneumonie za stenózou, bolest na hrudníku. U plicních karcinoidů je vzácný funkční nádor, prezentující se tzv. karcinoidovým syndromem (flush – záchvatovitý erytém obličeje, krku a horní části hrudníku s tachykardií, dušností, poklesem krevního tlaku). Karcinoidový syndrom vzniká při uvolňování hormonálně aktivních látek přímo do systémového oběhu nebo do portálního systému. Je častější u karcinoidů trávicího traktu, kde bývá také provázen průjmy, bolestmi břicha a patologickými kožními projevy. Vzácně se u pacientů objevuje Cushingův syndrom, podmíněný produkcí ektopického adrenokortikotropního hormonu (ACTH). Diagnóza NET je stanovena na základě histologického vyšetření vzorku odebraného z primárního tumoru (event. z metastázy) bronchoskopicky, transthorakální biopsií nebo jinou vhodnou metodou. Součástí histologického vyšetření je imunohistochemický průkaz neuroendokrinní diferenciace (chromogranin, synaptofyzin, CD56). Cytologie není dostatečná pro stanovení diagnózy NET [8]. Stadium onemocnění se určuje podle TNM klasifikace bronchogenních nádorů (t. č. TNM klasifikace zhoubných nádorů – 7. vydání), na základě výsledků zobrazovacích vyšetření. Provádí se RTG a CT vyšetření, octreoscan (scintigrafické zobrazení somatostatinových receptorů), u nízce diferencovaných nádorů může být užitečné vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET), u symptomatických pacientů i scintigrafie skeletu. Z laboratorních metod se vyšetřují nespecifické markery (chromogranin A, neuron-specifická enoláza) a specifické markery (stanovení kyseliny 5-hydroxyindoloctové v moči/24 hodin) u pacientů s vyjádřeným karcinoidním syndromem. U nemocných s Cushingovým syndromem lze vyšetřit kortizol v moči, ACTH v séru, u pacientů s akromegalií somatoliberin (GHRH), insulin-like GF-1 [18].

Léčba NET je volena na základě histologického typu, gradingu, rozsahu onemocnění a funkčního stavu nádoru. U lokalizovaných forem je zvažován chirurgický zákrok, u SLCL a LNEC spíše výjimečně (jen u periferních forem T1-2, N0, M0). U disseminovaných onemocnění je indikována systémová léčba. U dobře diferencovaných, pomalu progredujících metastatických nádorů s vyjádřeným karcinoidovým syndromem je vhodná léčba analogy somatostatinu. U nízce diferencovaných nádorů se používá systémová chemoterapie, její výsledky však nejsou dosud uspokojivé. U nádorů SCLC, LNEC je účinná kombinace platinového derivátu a etoposidu, u TC a AC jsou vhodné kombinace se streptozotocinem, 5-fluorouracilem, capecitabinem, doxorubicinem, dacarbazinem nebo temozolomidem. Nové léky (sunitinib, everolimus) se u plicních karcinoidů v běžné klinické praxi neindikují, byly použity jen u malého počtu nemocných v rámci klinických studií NET [18,17,3]. Prognóza TC je příznivá s 5letým přežitím v 87–90 %, i když vzdálené metastázy u resekovaných tumorů se mohou objevit i po mnoha letech. AC je spojen s horší prognózou s 5letým přežitím v 44–78 %. 5leté přežití u LCNEC se pohybuje v rozmezí 15–57 %, u SCLC jen u 5 % nemocných [18].

Chirurgická léčba

Chirurgická léčba plicního karcinoidu je indikována u lokalizovaných forem onemocnění [7,8,9,10,24,26]. Vždy záleží zejména na histologickém typu karcinoidu. U SCLC a LNEC je chirurgická léčba indikována pouze výjimečně u včasných a lokalizovaných forem, avšak i po radikální resekci je prognóza nepříznivá. Jiná je situace u typického (TC) a atypického karcinoidu (AC), kde je resekabilita podstatně vyšší [21,22]. V minulosti se v závislosti na lokalizaci a velikosti nádoru doporučoval výkon minimálně v rozsahu lobektomie, bilobektomie nebo pneumonektomie [1,10,14]. Je to podmíněno i typickou centrální lokalizací tumoru, často uvnitř velkých dechových cest [15]. Periferní drobné karcinoidy se vyskytují spíše raritně [4]. Vzhledem k jejich „biologickému chování“ je nejen u centrálních tumorů snaha o parenchym šetřící výkony [15]. Typickým výkonem u centrálních forem plicních karcinoidů je tzv. „manžetová neboli sleeve resekce“ tumoru přes bronchotomii s resekcí části hlavní průdušky a následnou bronchoplastikou. Nejčastější formou je „manžetová resekce“ levého horního laloku [9,10,12,14,29]. Další formou sublobárních resekcí jsou segmentární resekce. Původně jsou rezervovány pro funkčně limitované pacienty, kteří nebyli schopni podstoupit rozsáhlejší anatomickou resekci. I přes to, že se jedná o technicky „náročnější“ operaci, lze pak dosáhnout celkového výraznějšího benefitu pro pacienta. Rozměrově větší tumory je možno odstranit i resekcí více segmentů najednou. Horní trisegmentektomie a dolní bisegmetektomie, tedy „lingulektomie“ u levého horního laloku, je typickým příkladem [4,6,22,23,25]. U histologicky prokázaného lokálně pokročilého karcinoidu je možno provést i extenzivnější výkony na velkých dechových cestách ve smyslu resekce trachey, nebo i „segmentální karinální resekce“ bez obav o dostatečnou onkologickou radikalitu. V současné době je diskutabilní rozsah resekce u malých periferních typických karcinoidů. Problémem je i jejich předoperační, nebo intraoperační histologizace, kdy patolog často nedokáže odlišit buňky karcinoidu od buněk karcinomu u peroperačního kryotomového vyšetření [28,29].

Závěr

Duplexní malignity představují multidisciplinární terapeutickou výzvu. Vyžadují důsledné zvážení jednotlivých kroků „diagnosticko-terapeutického procesu“ se snahou dosáhnout co nejvýraznějšího benefitu pro pacienta. U karcinoidů je prognóza onemocnění závislá na histologickém subtypu, prorůstání do okolních struktur a eventuální přítomnosti vzdálených metastáz v čase diagnózy [6,14,22,27]. K dosažení remise, nebo alespoň onkologické stabilizace onemocnění je nutná individualizace terapie a cílená kooperace jednotlivých složek onkologického týmu. Proto je vhodné tyto pacienty „koncentrovat“ do onkologických center s dostatečnou zkušeností s managementem tohoto onemocnění.

MUDr. Michal Benej

Herčíková 16

612 00 Brno

e-mail: michalbenej@gmail.com