Radiací indukovaný (postiradiační) angiosarkom prsu – možnosti chirurgické léčby a přehled literatury

Súhrn

Úvod:
Radiací indukovaný angiosarkom je velmi vzácný, ale vysoce maligní nádor. Riziko vzniku je nejvyšší u pacientek v ozářeném prsu po záchovných operacích prsu.

Kazuistika 1:
Pacientka v 66 letech podstoupila mastektomii s disekcí axily pro duktální (NST) karcinom s následnou radioterapií, chemoterapií a hormonoterapií. Po 6 letech verifikován a excidován high-grade angiosarkom s těsnou resekční hranicí. V průběhu následujících 24 měsíců 3krát reexcize, přesto diseminace v okolí jizvy. 29 měsíců od prvních projevů snaha o radikální reexcizi s krytím defektu stopkovaným lalokem, ale již pozitivní resekční hranice, sekundární hojení a rychlá progrese nemoci. Tři roky od prvních projevů nemoci exitus letalis.

Kazuistika 2:
68letá pacientka po konzervativní záchovné operaci prsu s disekcí axily pro duktální (NST) karcinom a následné radioterapii. 6 let po operaci barevné změny operovaného prsu, za dalších 16 měsíců provedena maximálně radikální mastektomie pro lokálně pokročilý angiosarkom. Pro pozitivní resekční okraj následovala radikální reexcize s krytím defektu muskulokutánním lalokem m. latissimus dorsi, resekční okraje široce volné. 24 měsíců od radikální operace prokázána drobná recidiva při horním okraji resekce, provedena radikální reexcize. 52 měsíců od radikální operace na PET/CT meta v kontralaterální axile. Provedena radikální disekce (meta ve 2 uzlinách). Nyní dále dispenzarizována, 66 měsíců od radikální operace bez známek nemoci.

Závěr:
Ačkoliv jsou doporučení k léčbě tohoto raritního onemocnění v literatuře poměrně limitovaná, jednoznačně základní léčebnou modalitou je široká chirurgická excize s dostatečnými volnými okraji, v případě nutnosti s využitím lalokových posunů ke krytí vzniklých defektů.

Klíčová slova:
radiací indukovaný angiosarkom prsu – karcinom prsu – chirurgická léčba

ÚVOD

Karcinogenní efekt ionizujícího záření je znám již dlouhou dobu. Případy kožních nádorů u pracovníků vystavených chronicky ionizujícímu záření byly popsány již počátkem 20. století [1]. Radioterapie je integrální součástí léčby pacientů s primárním karcinomem prsu, dle zavedených standardů, zvláště u pacientů po konzervativních operacích prsu (Breast conserving surgery – BCS). Radiačně indukované sarkomy jsou vzácným onemocněním. Jako nejčastější je udáván maligní fibrózní histiocytom [2,3]. Radiačně indukované angiosarkomy (RIAS) jsou velmi vzácné, ale na druhé straně jde o jednu z nejčastějších forem vyskytujících se v terénu ozářeného prsu [4,5,6,7]. Primární angiosarkom prsu je naopak extrémně vzácný. Incidence primárního (sporadického) angiosarkomu ve srovnání se sekundárním (postiradiačním) sarkomem je asi 1:10 [8].

Sekundární radiací indukované angiosarkomy jsou v posledních letech stále častěji popisovány v terénu prsu zvláště po konzervativních záchovných operacích prsu a následné adjuvantní radioterapii [5,7,8]. Angiosarkomy mohou vycházet z endotelu lymfatických cév (lymfangiosarkomy) nebo endotelu krevních cév (hemangiosarkomy) [9]. Kožní lymfangiosarkomy vznikají na podkladě lymfedému končetiny nejčastěji po mastektomii s disekcí axily (Stewart-Trevesův syndrom) [10]. Jejich počet vzhledem k omezení radikálních chirurgických postupů v léčbě karcinomu prsu a zavedení metody sentinelové biopsie spíše klesá. Výskyt sekundárních radiací indukovaných hemangiosarkomů prsu po operacích prsu s adjuvantní radioterapii spíše přibývá [9]. Pacienti s karcinomem prsu léčení radioterapií mají podle některých studií až 5krát vyšší riziko RIAS než pacienti, kteří radioterapii neabsolvovali [11]. Incidence radiací indukovaných angiosarkomů prsu léčených radioterapií je ale pouze okolo 0,2 % [12,13,14,15,16]. Při desetiletém follow-up je uváděna kumulativní věkově standardizovaná incidence sekundárních angiosarkomů všech lokalizací 0,02/1000 pacientů neléčených radioterapií [11]. Naproti tomu pacienti léčení radioterapií případně i chemoterapií mají v jiné práci kumulativní incidenci sekundárních angiosarkomů 0,06/1000 pacientů [2]. Relativně vyšší riziko vzniku sekundárních radiací indukovaných sarkomů mají zvláště pacienti léčení kombinací radio i chemoterapie [17]. Ve studiích porovnávajících riziko vzniku RIAS po BCS a mastektomiích s následnou radioterapií nebyl nalezen signifikantní rozdíl [17,18,19–24]. Riziko vzniku RIAS je ale velmi nízké, ve srovnání s potenciálním benefitem radioterapie [25,26]. V našem souboru jsme v posledních 10 letech zaznamenali 2 případy angiosarkomů po operaci prsu s následnou radioterapií.

Kazuistika 1

66letá pacientka podstoupila v roce 2000 mastektomii s disekcí axily vlevo pro invazivní duktální karcinom pT1 N0 M0 G2. (Již v roce 1998 byla léčena pro duplexní malignitu – Ca corporis uteri T1b NX M0 G2, pro který byla provedena hysterektomie s adenexektomií, následnou radioterapií LD 40 Gy a brachyterapií 8 Gy). Po mastektomii následovala lokoregionální radioterapie v LD 50 Gy a chemoterapie FAC. Poté léčba Tamoxifenem do 02/06. V 08/2004 následovala excisionální biopsie pro ložiska lobulární hyperplazie pravého prsu. V 02/2005 byla na vlastní žádost pacientky doplněna preventivní pravostranná mastektomie. Následně ve 12/2006 byla exstirpována erytematózní indurace v jizvě po mastektomii vlevo. Histologicky se jednalo o high-grade hemangiosarkom s těsnou resekční hranicí. Proto byla provedena v 03/2007 reexcize se sekundárním hojením, bez průkazu hemangiosarkomu. V 07/2007 následovala další reexcize pro suspektní recidivu – histologicky byla popsána jako pseudoangiomatózní stromální hyperplazie. Radioterapie v obtížně se hojícím terénu nebyla indikována, chemoterapie byla vzhledem ke kardiálním rizikům kontraindikována. V 10/2008 došlo k recidivě kožní léze, proto byla provedena další excize s průkazem recidivy hemangiosarkomu. V 02/2009 se objevuje kožní diseminace v okolí jizvy. Po doplnění PET/CT, kde nebyla prokázána generalizace, konzultaci s kardiologem a plastickým chirurgem byla v 07/2009 indikována další reexcize s krytím defektu paraskapulárním stopkovaným lalokem. Hranice resekce byly však již pozitivní, rána se hojila sekundárně, posléze s nekrózou části laloku. Dochází k rychlé lokální a celkové progresi nemoci s opakovaně krvácejícími exulcerovanými exofytickými tumorózními masami (Obr. 1). Následovala pouze paliativní léčba, ve 12/2009 exitus letalis cca 3 roky od prvních projevů angiosarkomu.

Kazuistika 2

68letá žena podstoupila v roce 2003 na jiném pracovišti pro časný duktální invazivní karcinom pT1a N0 M0 lumpectomii s disekcí axily. Následovala radioterapie do LD 64 Gy (50 +14). Asi od konce roku 2009 pozorovala drobné zarudlé barevné změny levého prsu kolem jizvy. Dispenzarizující onkolog jim nevěnoval dostatečnou pozornost. V první polovině roku 2011 dochází k výrazné progresi, vzniku výrazných fialových až černých nodulů. Proto byla odeslána na kožní oddělení FN Ostrava, kde byl z biopsie potvrzen high-grade hemangiosarkom. V 08/2011 byla již na našem pracovišti provedena maximálně radikální mastektomie, axila po disekci bez postižených a zvětšených uzlin. Snesený prs byl s vícečetnými uzly hemangiosarkomu (Obr. 2). Histologicky byly zachyceny ve 2 řezech horní resekční linie v cévách struktury RIAS. Proto po konzultaci s onkology a plastickým chirurgem byla indikována maximálně radikální reexcize s krytím defektu muskulokutánním lalokem z musculus latissimus dorsi (operace v 10/2011) (Obr. 3). Pooperační průběh byl bez komplikací, pacientka se zhojila primárně (Obr. 4 a 5). Histologicky byla ve 2 řezech v jizvě po předchozí mastektomii nalezena 2 ložiska RIAS do 1 mm velká, okraje byly široce volné. V 10/2013 (24 měsíců od radikální reoperace) jsme při kontrole objevili 2 drobné uzlíky nad horním okrajem laloku. Byla provedena chirurgická excisionální biopsie s potvrzením recidivy hemangiosarkomu. Na PET/CT bez dalších vzdálených ložisek, proto byla v 03/2014 provedena radikální reexcize s minimálně 3cm lemem proximálně nad lalokem. Histologie byla již negativní. V 01/2016 byla prokázána na PET/CT viabilní nádorová tkáň v uzlinách pravé axily, proto jsme ve 2/2016 (52 měsíců od radikální reoperace) provedli disekci pravé axily (popsáno 10 uzlin, ve 2 meta angiosarkomu). Pooperačně se objevil recidivující abscedující serom v axile. Po zhojení je pacientka bez obtíží. Při dalších kontrolách je klinicky i paraklinicky (USG, MMG, MRI i PET/CT) 66 měsíců od radikální reoperace bez známek choroby. V posledním roce se u 82leté pacientky projevují známky počínající Alzheimerovy demence.

DISKUZE

Kazuistiky postiradiačních angiosarkomů po operacích prsu pro karcinom se objevují v literatuře častěji v posledních cca 25 letech. Jejich zvyšující se počet je dáván do souvislosti s rozvojem BCS s následnou rutinní radioterapií operovaných prsů. Aby bylo možno angiosarkom prsu označit za radiací indukovaný (postiradiační), měl by určitě splňovat Cahanova kritéria radiací indukovaného sarkomu. To je histologicky potvrzený sarkom rostoucí v ozářené oblasti po různě dlouhé periodě latence [27]. Průměrná doba od léčby pro karcinom prsu po diagnózu angiosarkomu je udávána v různých pracích v relativně širokém rozmezí od 4,1 roku [4], 4,4 roku [9], 5,2 roku [5], 6,2 roku [28] až po 8 let [29]. V našich případech byla diagnóza stanovena 6 a 8 let od léčby pro karcinom prsu. Etiologicky je možná příčinná souvislost mezi edematózně fibrotickým prsem s ovlivněním lymfatické drenáže prsu operací a následnou radioterapií [30,31]. Toto je však jistě významnějším faktorem při vzniku postiradiačních lymfangiosarkomů nežli hemangiosarkomů. Pochopení a možnosti ovlivnění působení vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), který byl prokázán v angiosarkomech a je významným angiogenním faktorem [32,33], by mohlo vést i ke zlepšení terapeutických výsledků.

Klinický průběh může být zpočátku dosti nenápadný – jako nebolestivé erytematózní infiltráty, eventuálně posléze červené až modrofialové či černé noduly v oblasti kůže prsu. Sekundární angiosarkom je zpočátku obtížně diagnostikovatelný, protože se může projevovat pouze jako ztluštění a změny barvy kůže, což může vést ke zpoždění stanovení diagnózy [34,35], jak jsme zaznamenali i u naší druhé pacientky. V rámci diferenciální diagnostiky je nutno vyloučit inflamatorní karcinom prsu, edém prsu, fibrózní histiocytom a celulitidu [36,37,38,39].

Ložiska mohou být jednotlivá i mnohočetná [28]. Pacienti s mnohočetnými kožními lézemi mají mnohem horší prognózu, 24 měsíční přežití je v jedné práci udáváno 0 % [40], naopak s jednotlivými lézemi bylo 50 % [28]. Rovněž velikost tumoru je velmi důležitý prognostický faktor. Pacienti s tumory menšími než 2 cm měli medián přežití 80 měsíců, u tumorů větších než 5 cm bylo celkové přežití jen 20 měsíců [20]. Za jeden z nejdůležitějších prognostických faktorů je považován grade tumoru [40]. Bohužel až 80 % radiačně indukovaných sarkomů je high-grade, naproti tomu primárních sarkomů měkkých tkání je high-grade pouze asi 40 % [41]. Růst je většinou agresivní, časté jsou lokální recidivy, diseminace do druhého prsu a okolí na hrudníku [7]. Metastazují do plic, jater, kostí, případně lymfatických uzlin [28,42,43].

Zobrazovací metody jsou často nepřínosné. Na mamografu (MG) může být popsáno pouze zesílení kožního krytu [7,28], ale asi 33 % pacientek má na MG negativní nález [44]. Významnější přínos může mít magnetická rezonance (MRI) [7]. V rámci dispenzarizace, zvláště k průkazu diseminace a viabilní nádorové tkáně, je velmi přínosné PET/CT. Základem úspěchu v diagnostice je však bioptická verifikace, nejlépe reprezentativní excisionální biopsií [21,45]. Nejdůležitější je však časná klinická detekce suspektních lézí. Dispenzarizující lékař však musí na možnost sekundárního angiosarkomu myslet [2]!

I když chirurgická léčba zůstává nejúčinnější léčbou pro pacienty s radiací indukovaným angiosarkomem, samotná chirurgická terapie má své limity, pokud jde o celkové přežití a rizika místní recidivy. Proto se v literatuře zdůrazňuje potřeba lepší multidisciplinární terapie [20,46]. V léčbě je základem úspěchu dostatečně radikální excize s negativními resekčními okraji. Thijssens se spolupracovníky [17] ve své práci dokládají, že R0 resekce (mikroskopicky čisté resekční okraje) má signifikantně lepší přežití nežli resekce R1 (mikroskopicky pozitivní hranice resekce) nebo R2 (makroskopicky pozitivní hranice resekce). Přičemž nenalezli rozdíly v přežití mezi resekcemi R1 a R2. Některé retrospektivní studie zdůrazňují, že chirurgické bezpečnostní lemy 2–4 cm jsou nezbytné pro správnou lokální kontrolu onemocnění u pacientů s postiradiačním sarkomem [47,48,49], i když jiná studie uvádí, že bezpečnostní lem 1 cm je dostatečný k úspěšné lokální kontrole nemoci [50]. Erel se spolupracovníky ve své práci uvádějí, že chirurg by měl odstranit v rámci dostatečné radikality i anatomickou vrstvu tkáně přiléhající na tkáň, ve které se nachází radiací indukovaný sarkom [51]. En bloc resekce hrudní stěny jsou doporučovány pouze u některých pacientů se sarkomy v ozářeném poli s rozsáhlou infiltrací tkání [20]. I přes špatné celkové přežití pacientů, kteří podstoupili resekci hrudní stěny, může být tento rozsáhlý výkon odůvodněn nízkou pooperační morbiditou a nedostatkem jiných možností účinné léčby [52]. U všech pacientů s diagnostikovaným RIAS by měla být provedena minimálně totální mastektomie [43,53,54,55,56]. Colville se spolupracovníky doporučují široký bezpečnostní lem až 5 cm [57]. Někteří autoři doporučují radikální mastektomii s disekcí axily [58]. Jiní navrhují vyhnout se axilární disekci, aby se zabránilo pooperačnímu lymfedému [20]. U sarkomů se obvykle neočekává, že by metastazoval do regionálních lymfatických uzlin. Proto podle některých autorů axilární lymfadenektomie nemá u pacientů s postiradiačním sarkomem žádný význam [20]. Naše zkušenost s druhou prezentovanou pacientkou však ukazuje, že i RIAS může metastázovat do axilárních uzlin. Pokud nelze dostatečnou radikalitu zajistit mastektomií, lze jako alternativu zvážit dostatečně časně provedenou širokou radikální excizi s krytím eventuálního rozsáhlého defektu lalokovým posunem.

K dalšímu zajištění lokální kontroly je možno využít pooperační radioterapii [4]. Dle literárních údajů se jeví jako přínosná akcelerovaná hyperfrakcionovaná radioterapie, vzhledem k velké růstové frakci v nádorové populaci [59].

Možnosti a přínos chemoterapie jsou nejednoznačné. Řada studií popisuje neuspokojivé výsledky celkového přežití i výskytu lokálních recidiv po kombinaci chirurgické léčby a standardní adjuvantní chemoterapie [17,60,61]. Jiní referují, že není rozdílné přežití u pacientů léčených pouze chirurgicky a chirurgicky v kombinaci s chemoterapií [62]. Další autoři však popisují možný benefit z chirurgické excize s širokými negativními okraji a adjuvantní chemoterapie v různých kombinacích [19,20,43,46,59].

Prognóza sekundárního angiosarkomu je vzhledem k často dosti pozdní diagnóze, high-grade tumoru a časné hematogenní, případně lymfogenní diseminaci vesměs velmi špatná. Pětileté přežití u radiací indukovaných sarkomů prsu se pohybuje mezi 27–48 % [51,63]. Pětiletý disease-free survival v jedné z prací byl 35 % [64].

Závěr

Radiací indukované angiosarkomy prsu jsou vzácným, ale vysoce maligním onemocněním. Jednou z možností zlepšení léčebných výsledků může být kromě včasné diagnostiky i dostatečně radikální chirurgická léčba. To znamená R0 resekci s široce volnými okraji a dostatečným bezpečnostním lemem. Pokud tuto podmínku nelze zajistit mastektomií, je vhodné přistoupit ke krytí rozsáhlejších defektů lalokovými posuny. Pokud při první operaci není zajištěna dostatečná radikalita, je vhodné výkon rozšířit ve druhé době. Pooperačně je nutno pacienta velmi pečlivě dispenzarizovat. V případě podezření na lokoregionální recidivu je nutno ji co nejdříve ověřit biopsií a dle technických možností i tyto recidivy radikálně excidovat.

Vzhledem k vysoké malignitě a velké vzácnosti onemocnění se nám jeví v případě této diagnózy vhodné nasměrovat tyto pacientky na pracoviště, kde je možno zajistit dostatečně radikální výkon případně v součinnosti zkušeného mamárního a plastického chirurga.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

MUDr. Otakar Kubala, PhD.

Ivana Sekaniny 1801/9

708 00 Ostrava-Poruba

e-mail: otakar.kubala@fno.cz