Nové poznatky a kontroverzní otázky při léčbě hyperaktivního močového měchýře (OAB)

DEFINICE

Hyperaktivní močový měchýř (OAB) je označení pro syndrom, který se vyznačuje symptomy dolních cest močových (LUTS), jako jsou močová urgence, frekvence, nykturie a močová inkontinence. Mezinárodní společnost pro inkontinenci (ICS) definuje OAB jako „močovou urgenci (s urgentní inkontinencí, nebo bez ní), obvykle se vyskytující ve spojitosti s frekvencí a nykturií bez známek infekce nebo jiné etiologie“ [1]. Urgence je definována jako náhlé nutkání močit, které je obtížné vydržet. Frekvencí rozumíme velký počet epizod močení a nykturie označuje potřebu močit jednou nebo vícekrát během noci [1]. Dalším stavem vyskytujícím se ve spojitosti s OAB, který je odhalen při urodynamickém vyšetření, je hyperaktivita detruzoru. ICS tento stav definuje jako „urodynamický nález vyznačující se samovolnými (spontánními či vyvolanými) kontrakcemi detruzoru během plnicí fáze“ [1]. V tomto přehledovém článku se nebu­deme věnovat OAB neurogenní povahy, kdy výskyt LUTS souvisí se známými neurologickými poruchami, jako jsou cévní moz­ková příhoda, poranění míchy, Parkin­sonova choroba, roztroušená skleróza apod.

MIKČNÍ REFLEX A MOŽNÉ PŘÍČINY OAB

Močový měchýř zastává dvě funkce – funkci plnicí a funkci vyprazdňovací (mikční). Během plnicí fáze musí být močový měchýř v klidovém stavu (bez kontrakcí) a místo výtoku z močového mě­chýře (močová trubice) musí být aktivně kontrahováno, aby byla zajištěna kontinence. Plnicí funkce je regulována sympatickým a somatickým nervovým záso­bením. Nervový signál vedený sympatic­kým nervovým zásobením (na úrovni T10-L2) podporuje plnění močového mě­chýře prostřednictvím inhibice pánevního parasympatického nervového zásobení (úroveň S3 funguje jako motorická nebo eferentní dráha vyvolávající kontrakce močového měchýře). Nervový signál ve­dený somatickým (pudendálním) nervem během plnicí fáze vyvolává kontrakce rhabdosfinkteru. Tento popis plnicí a vy­prazdňovací fáze na úrovni periferního nervového systému je však velmi zjedno­dušený, neboť je do celého procesu aktivně zapojen i centrální nervový systém (CNS). Aferentní signál je veden z močo­vého měchýře do centrálního nervového systému prostřednictvím A-δ senzorických vláken. Předpokládá se, že šedá hmota mozková kolem duktu ve středním mozku přijímá informaci o plnění močového měchýře a pravděpodobně aktivuje (nebo disinhibuje) mikční centrum v pontu (PMC). Během mikční fáze PMC inhibuje sympatický a somatický signál a stimuluje parasympatické nervstvo (pánevní nerv), které vychází z S2-S4. Doposud není jasné, zda aferentní signál z močového měchýře vychází přímo z urotelu, suburo­telu nebo svaloviny detruzoru. Je pravdě­podobné, že pocit naplnění močového měchýře a nutkání močit pochází z více než jednoho zdroje a v případě přítom­nosti patologického stavu je upregulováno několik receptorů současně, což má za následek vznik celé řady různých klinic­kých symptomů, které jsou pozorovány u pacientů s OAB. Reflexy podílející se na plnicí i vyprazdňovací fázi jsou navíc pod volní kontrolou mozkové kůry, díky čemuž umožňují integraci nervových okruhů močového měchýře a vědomou a komplexní aktivitu, na rozdíl od jednodušší nervové kontroly v ostatních viscerálních orgánech, jako jsou například srdce, ledviny nebo střeva. V nedávné době byl publikován vynikající přehled nejnovějších poznatků ve farmakologické léčbě onemocnění močového měchýře a souvislosti s LUTS [2].

Příčina OAB nebyla doposud odhalena, ale s největší pravděpodobností se na vzniku tohoto onemocnění podílí celá řada faktorů. Vzhledem k tomu, že je močový měchýř pod kontrolou nervového systému, lze předpokládat, že se na OAB mohou podílet (vedle tradičních teorií popisujících patofyziologie v močovém měchýři) rovněž patofyziologie centrálního a periferního nervového systému.

Jednou z možností klasifikace mož­ných příčin OAB je na základě přítomnosti patofyziologie v různých anatomických strukturách počínaje mozkem (kůra moz­ková), přes Varolův most, dolů k míše a perifernímu nervovému systému do mo­čo­vého měchýře a výtoku z něj (nebo sva­loviny pánevního dna). Jak již bylo uve­deno, močový měchýř není plně auto­nomní, plnicí i vyprazdňovací fáze podléhá volní kontrole mozkové kůry, což je proces, který si osvojujeme během prvních let života při nácviku užívání toalety. Během plnicí fáze je eferentní aktivita úplně utlumena díky pasivním fyzickým elastickým vlastnostem močového měchýře a/nebo aktivní inhibici eferentních signálů. V určitém stadiu plnicí fáze však jsou v mozkové kůře zpracovávány dostatečné aferentní signály, jež pod volní kontrolou aktivují eferentní signály do močového měchýře, což vyvolává a následně usnad­ňuje močení (kontrakci močového mě­chýře se simultánní relaxací výtoku z něj). Vědci pomocí funkční magnetické rezonance (fMRI) prokázali u subjektů s OAB abnormální struktury v mozku při absenci jiných identifikovatelných neurologických lézí. Při srovnávání kontrolních subjektů, pacientů s OAB bez hyperaktivního detruzoru a pacientů s OAB s hyperaktivním detruzorem, odhalili vědci určité vzorce senzorické aktivace v mozku, která umož­ňuje tyto tři skupiny od sebe navzájem odlišit. Toto zjištění nasvědčuje tomu, že se na vzniku LUTS významně podílejí vyšší centra centrálního nervového systému [3].

V nedávné době byla detailně sledo­vána úloha jednotlivých segmentů močo­vého měchýře (uroteliální, suburoteliální, nervový a hladká svalovina) při vzniku LUTS [2]. Identifikace faktorů podílejících se na vzniku OAB patologie (u lidských subjektů s OAB) by nám pomohla nalézt cíle pro nové formy léčby OAB. Koncept OAB u mužů představuje poměrně nový fenomén. V minulosti byl OAB běžně spojován s ženskou populací a výskyt LUTS u mužů byl spíše připisován benigní prostatické hyperplazii/zvětšení (BPH). Exis­tuje však stále větší množství důkazů o tom, že vnitřní patofyziologie v močovém měchýři může vést ke vzniku LUTS/OAB a že výskyt LUTS u mužské populace ne­musí být nutně vyvolán obstrukcí výtoku z močového měchýře v důsledku BPH.

LÉČBA OAB

Perorální medikamentózní léčba

Stálici na poli medikamentózní léčby představuje perorální aplikace antimuskarinik. Prototypickou generickou sloučeninou je oxybutynin. Vzhledem k vedlejším účin­kům spojeným s aplikací oxybutyninu se farmaceutické společnosti snaží objevit, vyvinout a implementovat nová antimus­karinika spojená s menším výskytem vedlejších účinků, a zvýšit tak snášenlivost léků, což by vedlo ke zlepšení kompliance. V USA byla na trh uvedena řada patentovaných preparátů, jako jsou tolterodin, feso­terodin, darifenacin, sorifenacin a tros­pium. Dále byly patentovány speciální mechanizmy pro aplikaci oxybutyninu, které umožňují obejít perorální aplikaci (například transdermální náplasti a kožní gely). V nedávné době byla publikována metaanalýza údajů z klinických studií testujících účinnost antimuskarinik [4], která prokázala, že tato léčba je účinná a zlepšuje kvalitu života pacienta. Dvěma nejčastěji se vyskytujícími vedlejšími účinky byla suchost v ústech a pruritus. Autoři této studie dospěli k závěru, že léčba pomocí antimuskarinik je bezpečná, účinná a pacienty dobře snášena. Při volbě vhodného preparátu je však nutné dobře zvážit profil vedlejších účinků u každého z léků.

Doposud nemáme k dispozici žádné údaje, které by umožnily predikovat, která subpopulace pacientů s OAB bude reago­vat na aplikaci antimuskarinik. Studie vy­užívající sekundární analýzu registrované studie firmy Pfizer testující preparát tolterodin prokázala, že tento preparát je stejně účinný při léčbě těžkých i méně závažných symptomů OAB [5]. V nedávné době bylo provedeno několik zaslepených, randomizovaných studií srovnávajících jednotlivé typy antimuskarinik. Jedna ze studií (STAR) prokázala, že solifenacin je účinnější než tolterodin [6], ačkoli zde bylo několik rozporuplných otázek týkajících se analýzy údajů a prezentace (nižší účinnost tolterodinu ve studii STAR, než prokázaly dřívější studie testující účinnost tohoto preparátu, a skutečnost, že studie STAR byla navržena jako studie prokazující noninferiorní efekt spíše než superiorní) [7]. Otázkou zůstává, zda se najde sponzor mimo farmaceutický průmysl, jenž bude ochoten podpořit provedení dvojitě za­sle­pené studie o dostatečné síle, srovnávající účinek různých antimuskarinik. Vzhledem k velkému množství modalit pro léčbu OAB (kterým se budeme věnovat v další části tohoto článku) je nutné teprve prokázat účinnost perorální aplikace antimus­ka­ri­nik v kontextu s ostatními strategiemi.

Mezi další perorálně aplikované pre­paráty patří tricyklická antidepresiva (imi­pra­min, amitriptylin), hyoscyamin, inhibi­tory fosfodiesterázy typu 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil) a alfa-blokátory (terazosin, tamsulosin, alfuzosin). V případě těchto preparátů však nemáme k dispozici důkazy první úrovně, které by opravňovaly jejich užití v běžné klinické praxi.

Toxin botulin

Toxin botulin A (BoNT A), produkt bakterie Clostridium botulinum, je vysoce potentní neurotoxin. Aplikaci BoNT A do detruzoru poprvé popsali Schurch et al [8] u pa­cientů s neurogenní poruchou v roce 2000. Od této doby je tato modalita považována za bezpečnou a účinnou možnost léčby pacientů se symptomy nonneurogenního OAB. BoNT A inhibuje uvol­ňování acetylcholinu z presynaptických nervových zakončení v neuromuskulární junkci, což způsobuje paralýzu cílové sva­lo­viny. Za hlavní mechanizmus účinku léčby symptomů v dolních cestách močo­vých bylo považováno zmírnění hyperakti­vity detruzoru, a tedy zlepšení močové inkontinence. Máme však k dispozici čím dále více údajů, které nasvědčují tomu, že BoNT-A může ovlivňovat i některé další receptory a neurotransmitery eferentních i aferentních drah, což by bylo důkazem toho, že aplikace BoNT-A může ovlivňovat jak senzorické, tak neuromuskulární dráhy.

U 72–86 % pacientů s neurogenní poruchou vede aplikace Botoxu^® do detruzoru ke zlepšení kontinence, které přetrvá po dobu 6–9 měsíců (75–85% míra kontinence) [9,10]. Opakovaná aplikace dávky se jeví jako účinná a bezpečná. Při opakovaném podání nebyl zaznamenán výrazný pokles účinku [11]. Při léčbě neurogenní poruchy se běžně užívá dávka 300 U, vý­skyt přechodného celkového oslabení je velmi ojedinělý [12,13]. Je nutné zdůraz­nit, že dvě formy BoNT-A Botox^® a Dysport^® mají rozdílnou intenzitu účinku a mohou se lišit i mírou výskytu vedlejších účinků.

Injikace BoNT-A do detruzoru se pro­vádí za pomoci rigidního nebo flexibilního cystoskopu. Výkon lze provádět ambu­lantně po intrauretrální aplikaci gelu s lidokainem. Většina prvních studií popi­suje aplikaci dávky do 30 různých míst, s aplikací 10 U BoNT-A v 1 ml fyziologic­kého roztoku (jak popisují Schurch et al [14]). Karsenty et al ve své prospektivní randomizované studii zahrnující 24 pa­cientů s NDO nepozorovali mezi aplikací 300 U Botoxu^® na 30 různých místech a 300 U Botoxu^® na 10 místech (30U/ml/ /injekce) žádný rozdíl s ohledem na počet epizod inkontinence ani QOL [15].

U pacientů s idiopatickým OAB (s hyperaktivitou detruzoru nebo bez ní), u nichž selhaly běžné formy léčby jako aplikace anticholinergik a posilování pánevního dna, je léčba velmi obtížná. Jednu z nadějných možností léčby pro tuto populaci pacientů představuje právě BoNT-A. Optimální dávku pro léčbu této populace pacientů je nutné teprve stanovit, v literatuře se obvykle uvádí aplikace 100–200 U Botoxu^®. Míra kontinence, která přetrvá po dobu 6–9 měsíců, se obvykle pohybuje v rozmezí 50–80 %. Míra selfkatetrizace se pohybuje mezi 19–37 % při aplikaci 200 U Botoxu^®a 0–10 % při aplikaci 100–150 U Botoxu^®. Jedna ze studií uvádí po aplikaci BoNT-A zlepšení frekvence o přibližně 50 % (15→7–9), snížení epizod nykturie z pěti na dvě a vymizení symptomů urgenceu 75 % pacientů. Jiná studie uvádí 70% pokles epizod inkontinence [16,17]. V nejnovější randomizované placebem kontrolované studii byl u 72 % žen léče­ných pomocí Botoxu^® (200 U) zazname­nán 75% pokles epizod inkontinence [18]. U pacientů, u nichž byla zaznamenána klinická odpověď, přetrval tento efekt po střední dobu 373 dní. U pacientů podstupujících léčbu BoNT-A však byl zaznamenán častější výskyt PVR a infekce močových cest. Pacienty je tedy nutné před zahájením léčby upozornit na možný výskyt vedlejších účinků.

Neuromodulace

Tato terapie spočívá v elektrické stimulaci nervu (obvykle periferního) vyvolávající změnu ve funkci orgánu (močového mě­chýře). Předpokládá se, že zmírnění symptomů OAB při neuromodulaci je způsobeno tím, že aktivace aferentních signálů při elektrické stimulaci způsobuje centrální inhibici eferentních signálů do močového měchýře. Aferentní stimulace může vyvolávat rovněž aferentní zpraco­vání ve vyšších centrech kůry mozkové, a tak ovlivňovat percepci vjemů v mo­čovém měchýři [19,20].

Nejběžnější formu neuromodulace při léčbě OAB představuje stimulace třetího sakrálního kořene pomocí implantátu, jenž se zavádí v S3 otvoru křížové kosti. Řada studií prokázala, že tato metoda vede ke zmírnění močové frekvence a nutkavé inkontinence [21–23]. V rando­mizované kontrolované studii (RCT) zahr­nující 76 pacientů dosáhlo 47 % pacientů úplné kontinence a u dalších 29 % pa­cientů došlo k > 50% zlepšení. Tento efekt přetrval i po šesti letech sledování [21].

Při léčbě nutkavé inkontinence je rovněž účinná transvaginální elektrická stimulace. Vzhledem k tomu, že se jedná o neinvazivní metodu (při níž se do vaginy zavádí sonda), není spojena s morbiditou vyskytující se u ostatních výkonů prová­děných v rámci sakrální neuromodulace. U 50 % pacientek bylo po osmi týdnech léčby zaznamenáno vymizení DO [24]. 72 % pacientek pozorovalo alespoň 50% zmírnění nutkavé inkontinence a u 22–38 % pacientek došlo k vymizení UUI [25,26]. Doposud nebyl popsán efekt transvagi­nální stimulace na močovou urgenci, frekvenci a nykturii.

Posteriorní tibiální neurostimulace (PTNS) spočívá ve stimulaci posteriorního tibiálního nervu prostřednictvím 34-G jehly. PTNS představuje rovněž neinvazivní ambulantní přístup pro léčbu symptomů OAB. Kontrolovaná studie (bez placebo skupiny) prokázala, že tato léčba přináší benefit i u pacientů s hyperaktivním mo­čovým měchýřem [27]. Jiná studie uvádí benefit u 60 % pacientů, u nichž došlo ke zmírnění frekvence během dne o prů­měrně 4,8 epizod močení, poklesu epizod nykturie o 1,4 epizod a snížení počtu epizod úniku moči (během 24 hodin) o 6,2 [28]. Další studie zahrnující 53 pacientů uvádí celkem 25% pokles počtu epizod frekvence, 21% pokles počtu epizod nykturie a 33% pokles počtu epizod úniku moči [27]. Randomizovaná studie srovnávající PTNS s perorální aplikací tolterodinu prokázala lepší účinek PTNS [29], ani jedna z těchto léčebných modalit však nebyla testována v kontrolní skupině pacientů oproti placebu. Vzhledem k tomu, že studie testující účinnost PTNS uvádějí výsledky po aktivní léčbě, je možné, že tento přístup vyžaduje udržovací terapii [30].

Při léčbě OAB lze rovněž užít trans­kutánní elektrickou stimulaci nervu (TENS). Více než polovina pacientů podstupující tuto terapii zaznamenala zmír­nění frekvence močení během dne, urgence a nykturie [31] a přibližně u 70 % subjektů s UUI došlo k > 50% snížení počtu epizod úniku moči [32]. Při léčbě OAB lze využít, ačkoli se nejedná o běžný neuromo­dulační přístup, i akupunkturu. Účinnost této modality je nutné detailněji pro­zkoumat, nejnovější studie však uvádějí významné zlepšení objektivních i subjektivních kritérií u pacientů podstupujících akupunkturu [33]. Je pravděpodobné, že pro udržení úlevy symptomů je nutná intermitentní udržovací léčba.

Posilování svaloviny pánevního dna

Posilování svaloviny pánevního dna (PFM) představuje účinnou metodu ke zmírnění symptomů OAB. Tato léčebná modalita, kdy pacient záměrně kontrahuje PFM, může vést k vyléčení nebo alespoň zmírnění UUI u 30–50 % pacientů [34]. Pacientky, jež absolvovaly 12týdenní do­mácí posilovací program, zaznamenaly pokles počtu epizod nutkavé inkontinence z 2,8 na 0,5 (p = 0,0051) [35]. Rando­mi­zovaná kontrolovaná studie srovnávající PFM s aplikací oxybutyninu a placeba pro­kázala po osmi týdnech posilování PFM 81% zmírnění UUI, zatímco u pacientů užívajících oxybutynin bylo zaznamenáno pouze 69% zlepšení [36]. Posilování PFM v kombinaci s biofeedbackem a transvaginální elektrickou stimulací vede ke zvětšení intervalu mezi epizodami močení průměrně z 1,8 na 3,0 hodiny (p < 0,001) a snížení počtu epizod nykturie z 2,2 na 1,2 (p < 0,001). Tento efekt zůstal zachován i po třech měsících po ukončení léčby [37]. Nejnovější RCT srovnávající úči­nek aplikace oxybutyninu, vaginální elek­trostimulace a posilování PFM u 64 žen uvádí u všech tří modalit srovnatelné zlepšení urgence (vymizení symptomů u 52–67 % pacientek), snížení počtu epizod nutkavé inkontinence, nykturie i počtu užitých vložek. Studie uvádí vysokou míru spokojenosti pacientek s léčbou (77 %u pacientek užívajících oxybutynin a 76 % u pacientek po PFM) [38]. Přesný mechanizmus účinku posilování PFM při léčbě symptomů OAB nebyl doposud pro­zkoumán, ale předpokládá se, že může spočívat v inhibici aktivity detruzoru bě­hem PFM kontrakce. U zdravých dobrovolníků bez jakýchkoli močových symptomů způsobila desetisekundová kontrakce při naplnění močového měchýře až do nut­kání močit pokles průměrného tlaku detruzoru z 30,6 na 11,6 cm vodního sloupce (p < 0,01) a naopak zvýšení tlaku v mo­čové trubici z 18,7 na 139,8 (p < 0,001). U pacientů s refrakterním OAB a hyperaktivním detruzorem způsobila kontrakce PFM při naplnění močového měchýře až do mimovolní kontrakce detruzoru pokles tlaku detruzoru z 28,2 na 10,6 cm vodního sloupce (p < 0,01) bez známek úniku moči [39].

Existují důkazy o tom, že zvýšený tonus svaloviny pánevního dna může souviset s močovou urgencí a frekvencí. Léčba spo­čívající v masáži myofasciálních spouš­těcích bodů vedla ke zmírnění urgence (na základě Likertovy vizuální analogové škály) u 21 žen (4,6→3,0; p = 0,001) [40]. Z celkem 42 pacientek trpících syndro­mem urgence-frekvence zaznamenalo 31 % mírné zlepšení, 31 % významné zlep­šení a 21 % úplné vymizení symptomů.

VÝHLED DO BUDOUCNA

Vzhledem k tomu, že se jedná o syndrom, není možné stanovit žádnou definitivní diagnózu OAB na základě objektivních vyšetření. Řada vědců se však pokouší identifikovat konkrétní močové markery, které by usnadnily diagnostiku (a případně i léčbu OAB), jako jsou například močové markery nervového růstového faktoru a nejrůznějších cytokinů [42–46]. Různé studie prokázaly, že při v současné době dostupných terapiích dochází ke změně močových markerů, které tedy mohou představovat cíl pro budoucí terapie. Zásadním přelomem by byla možnost objektivně charakterizovat nejrůznější manifestace symptomů syndromu OAB. V nedávné době byly hodnoceny potenciální farmakologické cíle (mimo muskarinní receptory) – β3-adrenergní receptory, puri­nergní receptory a TRP receptory [47].

Nové poznatky v oblasti genetiky (jak v oborech molekulární biologie, tak počítačové techniky) umožnily screeningové vyšetření genomu s cílem detekovat gene­tické predispozice pro OAB v rodinné anamnéze. Vědci odhalili s pomocí těchto genetických technik v rodinách s vysokou prevalencí prolapsu pánevních orgánů (POP) důkaz prokazující souvislost mezi POP a chromozomem 9q [48]. Pomocí této genetické metodologie by bylo možné u pacientů s OAB, zejména u jedinců s velkým počtem symptomů a rodinnou anam­nézou OAB, stanovit, zda skutečně existuje genetická predispozice.

V současné době jsou testovány nej­růz­nější mechanizmy pro intravezikální aplikaci léčiv. Jednou ze zkoumaných technik je užití lipozomů [49]. Nejnovější studie testující intravezikální aplikaci chemote­rapeutik do močového měchýře při léčbě karcinomu močového měchýře využívá na­no­částice a elektromotivní technologie [50].

Další vývoj léčby OAB bude probíhat hned na několika liniích. Lepší porozumění patofyziologickým mechanizmům, vyvinutí lepších diagnostických algoritmů, volba vhodnějších molekulárních cílů a lepší technologie pro aplikaci léčiv. Další oblast výzkumu zahrnuje preventivní opatření, která mohou oddálit nebo předcházet vzniku symptomů OAB.

Leslie M. Rickey, MD
Assistant Professor
Division of Urology
Toby C. Chai, MD
John D. Young, Jr. Professor
Division of Urology
University of Maryland
School of Medicine
Department of Surgery
Division of Urology
Baltimore, MD USA