Antikoagulační léčba flebotrombóz v ambulantní praxi

Súhrn

Klasická antikoagulační terapie v akutních fázích léčby žilních trombóz se v současnosti opírá o podání nízkomolekulárních heparinů (LMWH). Léčba nefrakcionovaným heparinem je indikována pouze výlučně, zejména v situacích, kdy je zvýšené riziko krvácení nebo lze očekávat nutnost provedení chirurgického nebo jiného intervenčního výkonu. Aplikace LMWH vedla k celkovému zlepšení péče o nemocné s flebotrombózami. Účinné léčby dosahujeme u většiny nemocných bez nutnosti laboratorní monitorace, pouze s dávkováním dle hmotnosti nemocného. Subkutánní aplikace 1krát nebo 2krát denně je jednoduchá a pro nemocného komfortnější oproti kontinuální infuzi. Některé vymezené případy flebotrombóz jsou indikací k podání trombolytické léčby (mladší nemocní s prvou atakou ileofemorální trombózy, bez významných přidružených chorob). Ve vzácných případech kontraindikace antikoagulační (a současně trombolytické) léčby je možno uvažovat u čerstvé trombózy o chirurgické tromboektomii, nicméně základem léčby u většiny nemocných jsou v současnosti nízkomolekulární hepariny. Poznání, že chůze nezvyšuje riziko vzniku plicní embolie a současně vede k rychlejší regresi otoku i bolesti, umožnilo přesun léčby části nekomplikovaných nemocných do ambulantní sféry.

Klíčová slova:
tromboembolická nemoc – nízkomolekulární hepariny – ambulantní léčba trombóz

Úvod

Hluboká žilní trombóza neboli flebotrombóza (FT) je součástí širšího pojmu tromboembolické nemoci (TEN). Její roční incidence se ve většině studií pohybuje kolem 1 případu na 1 000 nemocných, přičemž incidence narůstá s věkem. Před érou nízkomolekulárních heparinů (Low Molecular Weight Heparins – LMWH) se léčba 50 let opírala o nitrožilní podání nefrakcionovaného heparinu (Unfractionated Heparin – UFH), zpočátku intermitentně, posléze přísně kontinuálně. Parenterální aplikace mohla probíhat pouze v nemocnici a součástí léčby bylo i omezení pohybu nemocných – prvé dny trávili výlučně na lůžku. Doba podání kolísala mezi 7–14 dny, ke konci tohoto období se teprve nastavovala perorální léčba (pelentanizace). Léčba nefrakcionovaným heparinem byla monitorována pomocí testu aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT), stanovovaného 1krát nebo 2krát denně, nicméně i při úpravě dávek dle testu byl aPTT během léčby trvale v terapeutickém rozmezí u přibližně poloviny léčených. Důvodem je vysoká interindividuální i intraindividuální variabilita účinku, daná zejména vazbou heparinu na bílkoviny plazmy (zejména bílkoviny akutní fáze) a povrchy řady buněk (zejména endotelie a makrofágy). Kromě ne zcela předvidatelného antikoagulačního efektu je též určitým problémem tzv. heparinová rezistence u části léčených, kteří k prodloužení aPTT potřebují nezvykle vysoké dávky heparinu (> 40 000 IU za den). Příčinou může být deficience antitrombinu III, zvýšená clearance heparinu, zvýšení bílkovin vážících heparin nebo vzestup hladiny VIII. koagulačního faktoru. Také podávání nitroglycerinu bylo uváděno jako možná příčina nedostatečné odpovědi [1].

Dalším problémem aplikace heparinu je možnost navození trombocytopenie (Heparin Induced Thrombocytopenia – HIT). Imunologicky podmíněný typ je dán vznikem protilátek proti komplexu heparin-destičkový faktor 4. Kromě vzniku trombocytopenie může zavinit paradoxní extenzi trombu, nebo dokonce vznik nových trombů, tepenných i žilních. Vyskytuje se u 1–3 % léčených nemocných a objevuje po 1 týdnu aplikace heparinu. Problémem dlouhodobého podávání heparinu, například u těhotných, byla i osteopenie daná vazbou na osteoblasty s následnou aktivací osteoklastů.

Nefrakcionovaný heparin má dosud svoje místo v situacích, kdy lze předpokládat zvýšené riziko krvácení nebo hrozí nutnost chirurgického výkonu. UFH je proto často podáván především na jednotkách intenzivní péče, kde může být výhodou právě krátký poločas (1–2 hodiny) a možnost negace účinku protaminsulfátem.

Postavení nízkomolekulárních heparinů v léčbě žilních trombóz

Nevýhody „klasického“, nefrakcionovaného heparinu vedly k vyvinutí nízkomolekulárních heparinů. Jejich výhody jsou vztahovány právě k nižší molekulové hmotnosti a menší délce polysacharidového řetězce – tyto vlastnosti vedou k menší nespecifické vazbě na buněčné povrchy a proteiny. Díky vyšší biologické dostupnosti je zavedeno podání 1krát nebo 2krát denně (i v léčebných indikacích), podkožně, s fixní dávkou dle hmotnosti nemocného. U většiny pacientů navíc není nutná monitorace efektu pomocí stanovení hladiny antiXa.

Jednotlivé LMWH se liší ve svých farmakokinetických vlastnostech, a nejsou proto zcela klinicky zaměnitelné. Nicméně nebyly nikdy v klinických studiích vzájemně srovnávány, a není tedy možno říci, zda je některý z nich účinnější nebo bezpečnější než druhý. Při jejich výběru je důležitá skutečnost, zda má určitý nízkomolekulární heparin schválenou indikaci pro stav nebo chorobu, kterou hodláme léčit (prevence TEN – léčba TEN – akutní koronární syndromy apod).

I u nízkomolekulárních heparinů ale zůstává limitace inaktivovat trombin již vázaný fibrinem, proto také není dosahováno vždy plné disoluce trombu (tab. 1).

Teprve po prověření, že léčba nízkomolekulárními hepariny je ve srovnání s nefrakcionovaným heparinem stejně efektivní a bezpečná v nemocničním režimu (v 90. letech minulého století), se pokročilo kmyšlence léčby trombóz v ambulantní sféře [2,3,4,5].

Zpočátku se připustila možnost ambulantní léčby distálních trombóz – lokalizovaných v bérci, s dalšími zkušenostmi se přistoupilo i k léčbě proximálních flebotrombóz (femoropopliteálních). Kromě průkazu srovnatelné efektivity nízkomolekulárních heparinů s nefrakcionovaným heparinem byl ambulantní režim léčby umožněn i studiemi, týkajícími se porovnání efektu a bezpečnosti léčby při absolutním tělesném klidu proti léčbě se zachováním pohybu nebo dokonce s nabádáním k němu.

Klid na lůžku nebrání plicní embolizaci

Princip imobilizace se opíral o domněnku, že tímto postupem je možno zabránit odloučení trombu – plicní embolizaci.

Dvě randomizované kontrolované studie ukázaly, že ve vzniku nové plicní embolizace nebyly statisticky významné rozdíly mezi nemocnými chodícími a ležícími. Studie potvrdily již v minulosti konstatovanou skutečnost, že plicní embolizace se vyskytuje tak často, s jakou intenzitou je po ní pátráno. Studie Anschwandena ukázala, že již vstupně je přítomna asymptomaticky probíhající plicní embolie u poloviny nemocných s flebotrombózou. Při srovnání ambulantního a nemocničního režimu počtem nových plicních embolií bylo kontrolní scintigrafií doloženo (po 4 dnech), že nové plicní embolizace vznikly u 10 % ležících a 14,4 % chodících, přičemž veškeré byly opět asymptomatické [6]. Stejně tak studie Schellonga prokázala, že klid na lůžku není schopen zabránit plicní embolizaci (opět v absolutní většině klinicky asymptomatické) [7].

Komprese končetiny a chůze je lepší než klid na lůžku v ústupu otoku a vlivu na kvalitu života

Existují studie, které se snažily prokázat, že stávající medikamentózní léčba (LMWH a antagonista K-vitaminu) doplněná důkladnou kompresí končetiny a ponecháním pohyblivosti nemocných má větší význam na regresi symptomů trombózy proti klidu na lůžku. Ve studii Blattlera bylo 53 nemocných s proximálně uloženou flebotrombózou léčeno dalteparinem a následně kumarinem. Pacienti byli náhodně rozděleni randomizací do 3 skupin: neelastické pevné bandáže, elastické kompresní punčochy a klid na lůžku bez komprese. Kromě míry otoku a dotazníků na kvalitu života byla provedena v den 0 a den 9 sonografie žil a plicní scintigrafie. Ve všech skupinách postupně klesala bolest v končetině, ale celkový pocit návratu zdraví byl promptnější ve skupinách s kompresí – nemocní postupně byli schopni až 4 km chůze denně. Otok klesal rychleji při kompresi. Ultrazvukem posuzovaná velikost trombu měla nejhorší výsledek v imobilizované skupině (zjištěn i nárůst velikosti trombů), scintigrafické výsledky v den 9 nevykazovaly mezi skupinami rozdíl [8].

Klid na lůžku působí progresi trombózy

Je nepochybné, že klid na lůžku působí stázu krve a může být příčinou propagace trombu. V již zmíněné Blattlerově studii byla měřena velikost trombu ve femorální žíle po 9 dnech léčby a porovnána se vstupními parametry. Nárůst velikosti trombu se objevil ve 40 % léčených na lůžku a u 28 % v ambulantním režimu – statisticky významně vyšší progrese trombu tedy byla v imobilizované skupině. Nicméně nárůst trombu v obou skupinách léčených dalteparinem a perorálním antagonistou K-vitaminu není zvláště dobrým výsledkem antikoagulační medikace.

Dávkování LMWH a délka jeho podání, warfarinizace

Bezprostředně po průkazu trombózy volíme v současnosti 1 ze 3 nejčastěji užívaných nízkomolekulárních heparinů – podáváme podkožně buď 0,1 ml enoxaparinu (Clexane) na 10 kg hmotnosti nemocného 2krát denně, nebo 0,1 ml na 10 kg hmotnosti nadroparinu (Fraxiparine) též 2krát denně, nebo stejné dávkování nadroparinu o vyšší koncentraci v 1 ml 1krát denně (Fraxiparine forte) nebo 100–120 IU dalteparinu (Fragmin) 2krát denně.

Obvyklejší je dávkování 2krát denně pod dobu alespoň 5 dnů, ve kterých již současně aplikujeme perorální antagonisty vitaminu K a LMWH vysazujeme ve chvíli, kdy INR dosáhne hodnoty nad 2,0 ve 2 po sobě jdoucích dnech. Obvyklá doba aplikace nízkomolekulárního heparinu je kolem 7 dnů, neměla by se vysazovat před 5. dnem ani v situaci, kdy je INR již v terapeutickém rozmezí (tab. 2).

Současně podáváme warfarin, který je nejběžněji používaným přípravkem u nás i ve světě. Výroba českého originálního přípravku ethyl–biskumacetátu (Pelentan, Pelentanettae) skončila. Warfarin je rychle absorbován z gastrointestinálního traktu, jídlo prodlužuje dobu absorpce, ale nesnižuje její míru. Jeho poločas je 36–42 hodin. Různá odezva na dávku je u jednotlivců ovlivněna geneticky, jde omožnou mutaci genu pro 1 z běžných enzymů cytochromu P450 (CYP2C9), čímž je dána aktivita hepatálního enzymu odpovědného za metabolizmus S-izomeru.

Různá odpověď na podání warfarinu závisí krom genetických faktorů i na přidružených chorobných stavech, medikaci a dietních zvyklostech. Efekt je ovlivněn na úrovni absorpce a degradace. Prochází placentou, není však vylučován do mateřského mléka. Warfarin dosahuje plného účinku za 2–7 dnů od počátku podání (v tomto období se vylučují koagulační faktory již dříve syntetizované), proto se také podává několik dnů souběžně s heparinem.

Antikoagulační efekt warfarinu je zásadně ovlivněn i množstvím vitaminu K v dietě, stejně tak dysfunkce hepatocytů je spojena s výraznější odezvou na léčbu vzhledem k porušené tvorbě koagulačních faktorů. Odpověď na podání warfarinu zvyšují dále hypermetabolické syndromy nebo tyreotoxikóza. Velké množství léků vykazuje interakce s warfarinem, čímž dochází ke snížení nebo zvýšení jeho účinku.

V době překryvné léčby heparinem a warfarinem by neměla být warfarinizace příliš agresivní (dříve se běžně zahajovalo dávkami 10–15 mg, což je dnes považováno za chybu), protože se zdá, že dochází ke „spotřebování“ i antikoagulačně působících proteinů (proteinu C a S). Proto se nyní dává přednost zahájení aplikace warfarinu průměrnou udržovací dávkou (5 mg) s umožněním postupného rozvoje účinku. Obvyklou denní udržovací dávkou je 1,5–10 mg, ale u některých jedinců je nutno podávat k udržení žádoucí hodnoty INR i dávky vysoké (až 20 mg). Menší dávky jsou naopak obvyklé u jedinců nad 80 let, se vstupně vyšší hodnotou INR, známou jaterní lézí, srdečním selháním apod. Z léků, které potencují efekt warfarinu, jde především o většinu antibiotik, antimykotika, nesteroidní antirevmatika, statiny, amiodaron, antiulceróza. Mezi léky inhibující působení warfarinu patří barbituráty, karbamazepin, cholestyramin, cyklosporin, estrogeny a další.

Praktické aspekty léčby flebotrombózy ambulantně

Ambulantní léčba trombóz vyžaduje správnou selekci pacientů s danou diagnózou, jejich edukaci, udržování denního kontaktu s nemocnými a možnost pravidelného odebírání krevních vzorků.

Ambulantně léčený nemocný musí být důkladně informován o vlastní diagnóze, cílech léčby a možných nejobvyklejších komplikacích. Pro ambulantní lékaře jde o organizačně náročnější akci v porovnání s organizací transportu do nemocnice. Nicméně se jedná o jednoznačně se šířící trend, množí se práce sledující „neadekvátní“ hospitalizaci nemocných s touto diagnózou. Postup je možný díky uvolnění preskripce nízkomolekulárních heparinů na recept, bez nutnosti schválení revizním lékařem.

Klinická kritéria výběru nemocného pro ambulantní terapii:

• potvrzená diagnóza bércové nebo femoropopliteální trombózy;
• dospělý dobře spolupracující pacient;
• nemocný hemodynamicky stabilní, bez klinických známek plicní embolizace;
• nemocný bez recentní anamnézy krvácení, většího chirurgického výkonu, porodu, ap;
• není známa pokročilejší renální insuficience;
• není alergie na heparin.

Organizační zajištění

Důležité je rodinné zázemí poskytující péči v době ztížené mobility. Musí být zajištěna aplikace nízkomolekulárního heparinu nemocným, příbuzným, případně docházkou zdravotní sestry. Vzdálenost bydliště od ambulance by neměla být velká, aby byl umožněn pravidelný laboratorní monitoring po zahájení aplikace perorálních antikoagulancií. Nemocný musí mít k dispozici telefon a ledničku pro uložení léků.

Krom těchto organizačních aspektů je velmi důležité, aby byl nemocný informován o rizicích své choroby, musí znát základní příznaky plicní embolizace (dušnost, hemoptýza, respiračně vázaná bolest na hrudi) a vědět, že hlavním rizikem aplikované léčby je krvácení.

K ambulantní léčbě se uvádí, že je vhodných přibližně 60 % nemocných s touto diagnózou. Stále tedy existuje podstatná část nemocných, kteří nejsou k ambulantní léčbě indikováni (tab. 3).

Určení etiologie trombózy

I při ambulantním režimu léčby nezapomínáme na pokus o určení etiologie trombózy, zda jde o trombózu sekundární – tzn. vznikající při známém disponujícím faktoru nebo chorobě (zejména vrozené nebo získané trombofilii, imobilizaci, obezitě, maligním onemocnění, graviditě nebo poporodním období, při rozsáhlých varixech končetin, u stavů po již prodělané flebotrombóze, v pooperačním období, u těžších infekcí, hormonální léčbě, pokročilých onemocnění srdce, u poruch hybnosti končetin po iktech, při nespecifických střevních zánětech, myeloproliferativních onemocněních, autoimunních chorobách).

Při zcela nejasném disponujícím faktoru vzniku trombózy mluvíme o idiopatické formě, a vede nás ke screeningu okultně probíhajícího nádorového procesu. U těchto nemocných, zejména mladších, by měl být též proveden náběr krve na stanovení přítomnosti geneticky podmíněné trombofilie (optimálně vstupně, před započetím warfarinizace – která vede ke snížení hladiny proteinů C a S, případně lze náběr doplnit dodatečně).

Závěr

Nejdůležitější při rozvaze o způsobu léčby akutní flebotrombózy je, zda léčit konzervativně – hepariny, nebo agresivně – fibrinolytiky (mladší jedinci bez rizika krvácení, s ileofemorální trombózou). Teprve poté, rozhodneme-li se pro konzervativní postup, přichází rozhodnutí, zda nízkomolekulární heparin podávat ambulantně, nebo zda léčit za hospitalizace.

Nízkomolekulární hepariny dávají možnost léčby velké části nemocných (asi 60 %) s končetinovou flebotrombózou v domácím režimu, čímž v řadě zemí, kde byly porovnávány náklady na ambulantní a hospitalizační léčbu, došlo k podstatné redukci nákladů v případě ambulantní léčby. Některé stavy vylučují ambulantní léčbu flebotrombóz, u některých nemocných není také správná léčba v domácím režimu zaručena. Stavy komplikované plicní embolizací jsou nadále určeny k léčbě za hospitalizace.

Nejjednodušším a současně ekonomicky výhodným způsobem péče o nemocného je kombinace krátkodobé hospitalizace (48–72 hod) a následné léčby doma.

MUDr. Debora Karetová, CSc.

www.lf1.cuni.cz

e-mail: dkare@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 22. 3. 2005

Přijato k otištění: 22. 3. 2005