Adrenální insuficience

Súhrn

Nedostatečnost kůry nadledvin je potenciálně život ohrožující stav. Článek pojednává o diferenciální diagnostice a limitech dynamického testování, možnostech deeskalace kortikoidní terapie a substituční terapii glukokortikoidy, mineralokortikoidy a androgeny. Zmíněny jsou nové substituční možnosti včetně nově vyvíjených.

Klíčová slova:
Addisonova choroba – adrenální insuficience – hypopituitarizmus – kortikoidy

Úvod

Adrenální insuficience (AI) znamená nedostatečnou funkci kůry nadledvin. Ta může být způsobena nedostatečnou tvorbou při ztrátě funkce kůry (primární adrenální insuficience). Nejčastější příčinou je autoimunitní adrenalitida (Addisonova choroba) [1] nebo kongenitální adrenální hyperplazie (congenital adrenal hyperplasia – CAH). Při procesech v oblasti hypotalamu nebo hypofýzy pak dojde ke ztrátě stimulace nadledvin adrenokortikotropinem (ACTH) a sekundární adrenální insuficienci. Nejčastěji se tak děje při tumorech v této oblasti a jejich následné léčbě. Dlouhodobá terapie kortikosteroidy vede rovněž k potencionálně reverzibilní adrenální insuficienci [2].

Etiologie a patogeneze onemocnění jsou relativně dobře známy a byly popsány již dříve [3]. Cílem tohoto článku je přehled diagnostiky, včetně specifických situací, a novinky v terapii onemocnění.

Diagnostika

K potvrzení adrenální insuficience slouží stimulační test s adrenokortikotropním hormonem (adrenocorticotropic hormone – ACTH) – synacthenový test. Test je možné provést kdykoli během dne. Odebírá se hladina sérového kortizolu v čase 0, 30 a 60 minut po aplikaci 250 µg ACTH. Některá pracoviště používají pouze 1 µg ACTH. I tato dávka je suprafyziologická a tento test nemá oproti standardnímu testu větších výhod [4]. Komerčně vyráběné ampule obsahují 250 µg ACTH, jejich ředění se jeví jako nepraktické a může být zatíženo nepřesností. Z tohoto důvodu na našem pracovišti využíváme alternativně test s 10 µg ACTH. Diagnostická hladina sérového kortizolu (cut-off) závisí na konkrétních místních podmínkách, většinou se pohybuje mezi 500–550 nmol/l po stimulaci ACTH. Hladina bývá mírně vyšší v 60. než 30. min, ale nejsou bližší data pro rozdílnou senzitivitu a specificitu metody v závislosti na čase. Hladiny celkového kortizolu jsou závislé také na hladině kortizol vázajícího globulinu, který je zvýšen např. u žen užívajících estrogeny. Ty pak mají vyšší hladiny celkového kortizolu [5]. U sekundární adrenální insuficience, při níž chybí trofický vliv ACTH na nadledviny, lze ACTH test použít. Není však vhodný v prvních 4 týdnech od operace či inzultu v oblasti hypofýzy, kdy ještě nedošlo k atrofii nadledvin. K orientaci poslouží i ranní hladina kortizolu odebraná pooperačně, hladiny vyšší než 275 nmol/l predikují dostatečnou kortikální rezervu. Zlatým standardem je pak inzulinový toleranční test. Cílem je dosažení hypoglykemie < 2,2 mmol/l. Test má však své kontraindikace (srdeční onemocnění, epilepsie) a limity, obezřetnost je nutná zejména u starších osob a dětí.

Při známé diurnální sekreci kortizolu s počátečním vzestupem mezi 2. až 4. hod ranní a následným peakem mezi 6. až 9. hod ranní může být nápomocná samotná hladina kortizolu. Náhodně stanovená hladina ranního kortizolu < 80 nmol/l je vysoce suspektní z adrenální nedostatečnosti. Avšak k potvrzení adrenální insuficience je lépe vždy provést test s ACTH, na druhou stranu provedení testu nesmí oddálit zahájení léčby při život ohrožující adrenální krizi. Test je pak možno provést později po stabilizaci stavu.

Diferenciální diagnostika

V diferenciální diagnostice hodnotíme hladinu ACTH. Pro primární adrenální insuficienci jsou typické hodnoty > 100 pg/ml (22 nmol/l) [6]. Dále bude vysoká hladina plazmatického reninu a nízký aldosteron. V klinickém obraze je hypotenze a hyperkalemie. Pro sekundární insuficienci jsou typické hladiny ACTH nízké nebo ne­adekvátně normální, mineralokortikoidní osa zůstává zachována. Natrium je nižší u primární i sekundární příčiny. Dehydroepiandrosteron (DHEAS) může být rovněž snížen v obou případech. Indikátorem pro autoimunitní adrenalitidu je zvýšení protilátek proti kůře nadledvin nebo 21-hydroxyláze. Protilátky mohou však být negativní v případě, že destrukce adrenální tkáně již nějakou dobu probíhá. U nemocných s negativními protilátkami je vhodné doplnit zobrazovací vyšetření k vyloučení tumoru, infekce nebo krvácení. U mužů s negativními protilátkami, včetně jedinců bez neurologické symptomatologie, je vhodné následné vyšetření plazmatických hladin mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem. Ty se u adrenoleukodystrofie hromadí zejména v myelinu, nadledvinách a Leydigových buňkách. Je to důsledek poruchy oxidace nevětvených mastných kyselin v perosixomech. Screeningovým vyšetřením na CAH u dospělých je vyšetření 17-OH-progesteronu před a po stimulaci ACTH. Při sekundární adrenální insuficienci je na prvním místě provedení MR hypofýzy a hypotalamu. Často se můžeme setkat s incidentalomem hypofýzy, u tumorů < 1 cm je nedostatečná funkce kortikální osy málo pravděpodobná.

Specifika diagnostiky při užívání exogenních kortikoidů

U nemocných užívajících kortikoidy je interpretace výsledků často komplikovaná. Je nutné pečlivě odebrat farmakologickou anamnézu v posledním roce, včetně dotazu na lokální, inhalační, intraartikulární, intramuskulární, perorální a intravenózní léčbu glukokortikoidy. Při suprafyziologických dávkách dochází postupně k reverzibilní atrofii nadledvin. Doba zotavení funkce je velmi různá. Při plánovaném vysazení glukokortikoidní terapie je nutné postupně snižovat dávku. Pomine-li indikace, je vhodné zaměnit dlouhodobě působící glukokortikoidy za hydrokortizon. Po vysazení hydrokortizonu lze ACTH test provést již za 24 hod. Prednison, prednisolon a dexametason ovlivňují výsledky po dobu 48–72 hod. ACTH test není nutný, pokud je ranní hladina kortizolu před užitím ranní dávky nízká, pak v substituci pokračujeme.

Substituce

Současná terapie adrenální insuficience je daleko od ideálu s ohledem na fyziologické změny sekrece kortizolu během dne a období zátěže. V roce 1930 byly použity extrakty z nadledvin k léčbě AI a významně klesla do té doby 100% úmrtnost na toto onemocnění. Významný krokem pak byla syntéza 11-deoxykortizonu v roce 1937 a následně kortizonu v roce 1949. Od dob přidání fludrokortizonu do léčby v 50. letech minulého století však k žádné významnější změně v léčebných schématech nedošlo. Substituce v současné době zahrnuje léčbu glukokortikoidy, u primární AI navíc mineralokortikoidy a sporná je terapie adrenálními androgeny.

Glukokortikoidy

Denní produkce kortizolu je 5–10 mg/m² tělesného povrchu [7]. O půlnoci je hladina sérového kortizolu nízká, k vzestupu dochází mezi 2. a 3. hodinou ranní s maximem v ranních hodinách. Následně během dne dochází k postupnému poklesu [8]. Nejčastěji je doporučován pro substituci hydrokortizon, který představuje fyziologický glukokortikoid a podává se v dávce 10–12 mg/m² [9]. Někdy bývá používán prednison podávaný v jedné ranní dávce 5 mg. Delší doba účinku (12–36 hod) oproti hydrokortizonu (6–10 hod) a možnost podání v jedné dávce představují výhody. Jeho glukokortikoidní potenciál je však 4–5krát větší než u hydrokortizonu a je lépe se mu vyhnout, neboť může způsobit symptomy z nadbytku glukokortikoidů – jako úbytek kostní hmoty nebo přibývání viscerálního tuku. Stejně tomu tak je při zbytečně vysokých dávkách hydro­kortizonu [10]. Dle nepublikovaných dat nebyl pozorován rozdíl mezi prednisonem a hydrokortizonem v subjektivním hodnocení zdraví [11]. Dříve po­užívaný kortizon acetát je dnes na ústupu. K napodobení fyziologické diurnální sekrece se používá hydrokortizon rozděleně. Polovina až 2/3 dávky se užívá ráno, zbývající množství pak za 6–8 hod po první dávce nebo s načasováním s ohledem na aktivity nemocného [9,12]. Někteří autoři pak doporučují rozdělení do 3 dávek [13], nebyl však prokázán jednoznačný benefit. Podání hydro­kortizonu s ohledem na jeho krátký poločas v séru asi 1,5 hod vede k vysokým peakům a následné nízké hladině mezi dávkami. Nemocný je tak chvílemi předávkován i poddávkován. Hladiny se tedy stále liší od fyziologické sekrece, zejména v noci. Studie s podkožními nebo intravenózními kontinuálními infuzemi hydrokortizonu napodobujícími diurnální rytmus prokázaly lepší kvalitu života nemocných s AI. V nedávné době se tak objevily nové preparáty hydrokortizonu s opožděným uvolňováním. Plenandren se podává v dávce 20–30 mg 1krát denně ráno a postupně se uvolňuje během dne. DuoCort je preparát složený z 2 vrstev – svrchní plášť vede k okamžitému uvolnění hydrokortizonu a vnitřní jádro k pomalému uvolňování [14]. Při srovnání s klasickým podáváním hydrokortizonu 3krát denně vedl DuoCort po 12 týdnech k lepším hladinám kortizolu při mírném snížení krevního tlaku, hmotnosti a glykovaného hemoglobinu [15]. Nevýhodou obou je cena léčby a přístup v situacích, v nichž je nutno dávku navýšit. V klinickém testování je nyní přípravek Chronocort (Diurnal) s modifikovaným a opožděným uvolňováním [16,17]. Obtížné je v současné době i sledování léčby. Hladiny ACTH nemají pro sledování význam. Pro jednotlivé hladiny kortizolu je potřeba brát ohled na čas odběru od požité dávky. Volný močový kortizol je obtížně hodnotitelný – po absorpci glukokortikoidu dojde v krátké době k překročení vazebné kapacity kortizol vážícího globulinu se zvýšenou hladinou volného kortizolu v séru a vylučováním přebytečné dávky do moči. Může tedy poukázat na substituci nedostatečnou, pokud je nízký. Vyšetření diurnálního profilu je nepraktické. Proto je shoda, že je nutné se spolehnout na klinický obraz a řídit se symptomy z nadbytku (nárůst váhy, nespavost, otoky) nebo nedostatku (únava, slabost, ztráty hmotnosti, nauzea) glukokortikoidů [11].

Při stresových situacích, např. infekci, chirurgických zákrocích, zvýšené fyzické nebo psychické zátěži je nutno dávky zvýšit. U méně závažných situací asi na 3násobek běžné denní dávky po dobu 3 dní. V kritických situacích se mění metabolizmus kortizolu. Méně se odbourává v důsledku nižší aktivity odbourávajících enzymů, a to vede k hyperkortizolizmu a supresi ACTH [18]. Důsledky tohoto recentního zjištění pro terapii a diagnostiku u kriticky nemocných však nejsou plně známy. U závažnějších situací nebo u velkých chirurgických zákroků by tak k zamezení adrenální krize mělo stačit podat nižší dávky, než bylo dříve zvykem. Např. Hydrocortison 150 mg/den v 3 rozdělených dávkách nebo kontinuální infuzí. Druhý pooperační den lze vyklesat na polovinu s návratem k udržovací dávce 3. pooperační den.

Mineralokortikoidy

Substituce mineralokortikoidů je potřeba jen u primární AI. U sekundární AI zůstává zachován systém renin-angiotenzin, který je ještě s draslíkem hlavním stimulátorem syntézy a sekrece aldosteronu. Aldosteron hraje klíčovou roli v homeostáze elektrolytů a vody. Aldosteron má velmi krátký poločas, proto se v substituci užívá umělý mineralokortikoid fludrokortizon. Podává se v jedné ranní dávce 0,05–0,2 mg. Monitorování léčby pak zahrnuje měření krevního tlaku vsedě a ve stoje. Pokles tlaku o > 20 mm Hg značí poddávkování. Vhodné je také monitorovat minerály (sodík a draslík) společně s koncentrací plazmatického reninu. Ta by se měla pohybovat na horní hranici normy. Hydrokortizon má také mineralokortikoidní účinek, který je ale rychle inaktivován přeměnou na kortizon pomocí 11-β-hydroxysteroid dehydrogenázy typu 2. Odhadem 20 mg Hydrokortizonu odpovídá 0,05 mg fludrokortizonu [11]. Pokud se u nemocného vyvine hypertenze, je nutno vyloučit nadměrné dávky fludrokortizonu změřené hladiny reninu. Pokud tomu tak není, je terapie hypertenze indikována po vyloučení antagonistů aldosteronu.

Androgeny

Nadledviny jsou hlavním zdrojem androgenů u žen. Dehydroepiandrosteron (DHEA) je prekurzor, který se na aktivní androgen přeměňuje v periferních tkáních a gonádách. V některých studiích, v nichž byl DHEA substituován u žen s adrenální insuficiencí, bylo pozorováno zlepšení celkového pocitu zdraví, deprese a úzkosti, stejně tak zvýšení libida [19–21]. V současné době nejsou dostatečná data pro dlouhodobou suplementaci DHEA, proto tato substituce není mezinárodními guidelines doporučena [22].

Součástí léčby je i edukace pacienta a jeho rodiny. Je vhodné nemocného vybavit průkazkou s informacemi o jeho diagnóze a léčbě.

Nové možnosti

Výzkum se ubírá několika směry. Jednou z možností je transplantace [23]. Hlavním faktorem limitujícím využití kmenových buněk v léčbě AI je nutnost celoživotní imunosuprese. Bylo však vyvinuto a je klinicky testováno u diabetiků několik enkapsulačních zařízení, která mohou izolovat transplantované buňky, ale na druhou stranu jsou jejich semipermeabilní membrány propustné pro živiny [24]. Další potencionální možností je editace geonomu, která by mohla přinést úspěch u monogenních příčin AI [25,26]. U autoimunitní adrenalitidy se pak zkouší imunosupresivní terapie nebo stimulace depotním ACTH k zlepšení reziduální funkce [27,28].

I přes současnou substituční léčbu je u adrenální insuficience relativní riziko celkové mortality 2,2 pro muže a 2,9 pro ženy. Zvýšené je relativní riziko kardiovaskulárních, infekčních, respiračních a dokonce maligních onemocnění. Optimální léčebná strategie tak stále čeká na objevení [29].

Doručeno do redakce 14. 8. 2015

Přijato po recenzi 25. 9. 2015

MUDr. Filip Gabalec, Ph.D.

filip.gabalec@fnhk.cz

IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

www.fnhk.cz