Myokiny – hormony svalové tkáně

Súhrn

Pohybová inaktivita je průkazně spojena s manifestací chronických, kvalitu a prognózu života člověka významně negativně modifikujících onemocnění. Benefity pohybové aktivity zprostředkovává jistě mnoho více či méně provázaných patofyziologických mechanizmů, které dosud nebyly ve své složitosti zcela prozkoumány. Koncem 20. století se podařilo prokázat, že pracující příčně pruhovaný sval skutečně reguluje metabolickou a fyziologickou odezvu v ostatních orgánech. Jedná o několik stovek substancí, které mají autokrinní, parakrinní a endokrinní účinek. Tyto proteiny a peptidy, jsou-li vylučovány do krevního oběhu, ovlivňují významným způsobem metabolizmus vzdálených orgánů. Byly klasifikovány jako „myokiny“ (cytokiny produkované myocyty). Mezi identifikované myokiny lze zařadit např.: interleukiny – IL4, IL6, IL7, IL15, myostatin, LIF (leucemia inhibitory factor), BDNF (brain-derived neurotropic factor), IGF1 (insulin-like growth factor), FGF2 (fibroblastový růstový faktor 2), FGF21, FSTL1 (folistatin-related protein 1), irisin, EPO (erytropoetin) a BAIBA (β-aminoisobutyric acid). Myokiny mají v lidském organizmu v prvé řadě imunoregulační roli. Další významnou úlohou myokinů je, shodou okolností rovněž v interakci s tukovou tkání, regulace energetické homeostázy. Ovlivňují také růst svalových vláken a jejich regeneraci, stimulují angiogenezi, uplatňují se v regulaci metabolizmu glukózy a mají prokázaný efekt na lipidy. S ohledem na svoji rozmanitou funkci představují myokiny do budoucna terapeutický cíl v léčbě poruch svalového růstu regenerace a také obezity. Další recentní výzkum směřuje k odhalení tzv. myokinové rezistence jako rezultátu dlouhodobé svalové inaktivity a její asociaci s chronickým subklinickým zánětem.

Klíčová slova:
fyzická aktivita – inaktivita – mortalita – myokiny – subklinický zánět

Úvod

Kosterní sval je největší orgán v lidském těle. Kromě tradiční funkce zajištění lokomoce a posturální stability je zejména v posledním desetiletí nově postupně více objevována jeho role endokrinního orgánu. Sekreční aktivita pracujícího příčně pruhovaného svalu představuje jedno z dalších vysvětlení již dávno známého faktu o prospěšnosti pravidelné pohybové aktivity pro udržení či zlepšení lidského zdraví.

Pohybová aktivita a mortalita

Velmi povzbudivě vyznívá čerstvá, rozsáhlá, evropská, kohortová studie švédských autorů. Jejich výsledky ukazují, že i malá aktivita jako 20 min chůze denně může být pro životní prognózu člověka (nezávisle na BMI či obvodu pasu) prospěšnější než samotná redukce hmotnosti u obézních [1]. I z opačného úhlu pohledu se můžeme opřít o důkazy, že pohybová inaktivita představuje u lidí silný, nezávislý prediktor zhoršení kvality a prognózy života [2]. Nepouživatelnost kosterních svalů („muscle disuse“) je rizikovým faktorem pro abdominální akumulaci tuku a zvýšenou infiltraci těchto metabolicky aktivních adipocytů imunokompetentními buňkami. Ty produkují cytokiny – mediátory chronického, subklinického, systémového zánětu [3]. Chronický subklinický zánět podporuje významným způsobem vznik rezistence na inzulin, proces aterogeneze, onkogeneze a neurodegenerace. Tedy manifestaci chronických, kvalitu a prognózu života člověka významně negativně ovlivňujících onemocnění, které tvoří cluster, v literatuře popisovaný jako „the diseasome of physical inactivity“ [4]. Jedná se o diabetes mellitus 2. typu [5], kardiovaskulární onemocnění [6], karcinom tlustého střeva [7], postmenopauzální karcinom prsu [8], depresi [9] a demenci [10].

Myokinový koncept

Již více než půl století zkoumají vědci tzv. exercise factor [11]. Vycházeli z hypotézy, že buňky pracujícího příčně pruhovaného svalu mají vlastnost produkovat jistý „humorální faktor“, který je mediátorem změny funkce jiných tkání [12]. Předpoklad, že by se mohlo jednat o jednoduchý metabolit jako draselný ion, laktát či adenosin, se ale nenaplnil [13]. Výsledky studie Mohra et al [14] o více než 20 let později ukázaly, že pracující příčně pruhovaný sval reguluje metabolickou a fyziologickou odezvu v ostatních orgánech jiným způsobem přenosu než cestou nervových zakončení. Šlo o studii lidí po úrazech páteře, u kterých elektrická stimulace paralyzovaných svalů dokázala indukovat mnoho stejných fyziologických změn jako u normálních zdravých osob. Současný pohled na „exercise factor“ se tedy formoval do tzv. myokinového konceptu několik desetiletí. Myokinový koncept představuje novou platformu porozumění některých molekulárních mechanizmů, jež objevují kosterní sval jako endokrinní orgán. Kontrahující se příčně pruhovaný sval má tedy schopnost komunikace s jinými orgány cestou humorálních faktorů – cytokinů, peptidů a proteinů, které uvolňuje do cirkulace v průběhu fyzické aktivity. Tyto substance označujeme jako myokiny [15]. Předpokládá se, že sekreční kapacita buněk kosterního svalu zahrnuje několik stovek myokinů. Více či méně dobře identifikovaných je jich však jen několik. Víme, že myokiny mají autokrinní, parakrinní a endokrinní účinek a jsou-li vylučovány do krevního oběhu, pak významným způsobem ovlivňují metabolizmus vzdálených orgánů; především tukovou tkáň, játra, pankreas, kardiovaskulární systém a mozek [16].

Identifikované myokiny a jejich funkce

Mezi stěžejní funkce dosud identifikovaných myokinů patří: regulace růstu a regenerace svalu, regulace metabolizmu, protizánětlivý účinek a regulace energetické homeostázy. Některé myokiny mají systémové účinky s přesahem do několika oblastí. 

Regulace růstu a regenerace svalu

V procesu myogeneze se jednojaderné myoblasty seskupují v podélné sloupce – myotubuly, které dále splývají v mnohojaderná syncytia – svalová vlákna. V intersticiu mezi vlákny se nacházejí satelitní svalové buňky (kmenové svalové buňky, tzv. „spící myoblasty“), které hrají klíčovou úlohu v procesu svalové hypertrofie a regenerace. Myokiny zde účinkují v pozici signálu pro aktivaci, proliferaci a diferenciaci satelitních svalových buněk, které pak mají schopnost se zralým (resp. poškozeným) svalovým vláknem splynout a předat mu svoje jádro [16]. Jedná se o parakrinní mechanizmus účinku, přičemž převládajícími důkazy jsou stále pokusy na myších, především transgenních modelech [17–21]. Na regulaci růstu a regenerace kosterního svalu se podílejí interleukiny (IL): IL4, IL7, IL8, IL15, leukemický inhibiční faktor (leukemia inhibitory factor – LIF), myostatin a folistatin-related protein 1 (FSTL1). V případě některých výše zmíněných myokinů se jejich pole působnosti rozrůstá ještě do oblastí regulace angiogeneze a ischemií indukované revaskularizace (IL8, FSTL1) či podpory akumulace (myostatin), resp. zániku (IL15) tukové tkáně. 

Regulace metabolizmu

Do regulace metabolizmu zasahují zejména brain derived neurotropic factor (BDNF), IL6, inzulinu podobný růstový faktor 1 (insulin-like growth factor 1 – IGF1) a fibroblastový růstový faktor (fibroblast growth dactor 2 – FGF2).

IGF1 a FGF2 jsou známé osteogenní růstové faktory. Jejich receptory jsou lokalizovány na periostu kostí [22]. Stimulují formaci kosti jak in vitro, tak in vivo [23,24]. BDNF a IL6 přes zvýšení fosforylace AMP-aktivované kinázy (AMPK) zvyšují autokrinním mechanizmem účinku oxidaci mastných kyselin v kosterním svalu. Efekt je v pokusech na myších, jimž byl podán intravenózně IL6, provázen na dávce závislým zvýšením triacylglycerolemie [25]; u lidí se výsledky nepotvrdily [26]. Nejkomplexnějším a nejspíše i nejvíce probádaným regulátorem metabolizmu je myokin IL6. Kromě citovaných účinků na lipidy, a málo známého vlivu na resorpci kosti (zvyšuje aktivitu osteoklastů) [22], je IL6 v prvé řadě významnou signální molekulou jak v lokálním, tak systémovém ovlivnění metabolizmu glukózy.

IL6 a glykoregulace

IL6 je pleiotropní cytokin. Má autokrinní, parakrinní a endokrinní účinky. Během cvičení stoupá plazmatická koncentrace IL6 téměř exponenciálně (nelineárně v akceleracích), maxima dosahuje na konci cvičení nebo brzy po jeho skončení a krátce nato následuje rychlý pokles k bazálním hodnotám [27]. Koncentrace v plazmě jsou závislé na druhu cvičení (čím více svalových skupin je zapojeno, tím vyšší je transkripční rychlost a plazmatická koncentrace IL6) [27], na intenzitě fyzické zátěže a velmi významně na době jejího trvání [28].

Existují studie in vitro [29] a u myší in vivo [30], které dokládají schopnost IL6 indukovat rezistenci na inzulin prostřednictvím zvýšené exprese SOCS3 (Supressor of Cytokine Signalling 3); SOCS3 má schopnost přímo inhibovat inzulinový receptor [31]. Tyto výsledky však popírají klinicky zřejmý příznivý účinek práce kosterního svalu (provázenou vzestupem plazmatické koncentrace IL6, ovlivněnou výše zmíněnými okolnostmi) na citlivost periferních tkání k účinkům inzulinu a zlepšení kompenzace diabetu. Ve skutečnosti tak řada metabolicky příznivých účinků IL6 na glykoregulaci vychází z poznatku, že IL6 jako myokin funguje jako energetický senzor a nadřazuje signálu SOCS3 aktivaci AMPK v kosterním svalu, a to prostřednictvím zvýšení koncentrace cAMP a poměru AMP : ATP [16].

IL6 zvyšuje inzulinem stimulovaný odsun glukózy a translokaci glukózových transportérů GLUT4 z intracelulárního kompartmentu k plazmatické membráně [32]. Jiným příkladem efektu na zvýšené vychytávání glukózy buňkami kosterního svalu je studie s podáním infuze rekombinantního lidského (rh) IL6 zdravým lidem během hyperinzulinemického euglykemického clampu. Infuze rhIL6 zvýšila spotřebu glukózy, aniž by došlo k potlačení její endogenní produkce [32]. IL6 tedy současně zvyšuje endogenní (jaterní) produkci glukózy, což bylo prokázáno i během fyzické aktivity [33]. Tyto poznatky jsou v souladu s výsledky studie na myších s knockoutovaným genem pro IL6, které vyvinuly časnou obezitu a intoleranci glukózy; substitucí IL6 tyto poruchy částečně vymizely [34]. Patologie pankreatických Langerhansových ostrůvků u diabetes mellitus 2. typu je charakterizována nejen selháváním funkce a redukcí masy B-buněk s relativním zvýšením poměru A-buněk vůči B-buňkám, ale i dysfunkcí A-buněk [35]. IL6 podporuje endogenní produkci inzulinu B-buňkami pankreatu působením na entero-endokrinní osu přímou stimulací produkce glukagon-like peptidu 1 (GLP1) L-buňkami střevní sliznice [36,37] a v poslední řadě ještě podporuje proliferaci a inhibuje apoptózu pankreatických A-buněk [35]. 

Protizánětlivý účinek

Ještě koncem minulého století byl IL6 vnímán výhradně jako prozánětlivý cytokin a jeho zvýšená plazmatická koncentrace po cvičení jako projev reakce na svalové poškození [38]. Tuto představu postupně vyvrátily práce o několik let mladší, a to především ty, které dokázaly, že zvýšený plazmatický IL6 po vytrvalostních sportovních aktivitách není produktem cirkulujících monocytů [39]. IL6 tedy jako produkt T-lymfocytů a makrofágů vystupuje jako prozánětlivý cytokin, stimulující imunitní odezvu a posilující zánětlivou reakci. IL6 jako myokin má účinky protizánětlivé, které jsou zprostředkovány přímou inhibicí TNFα, IL1β a aktivací protizánětlivých cytokinů jako IL1ra (antagonista receptoru pro IL1) a IL10 [40]. Jako myokin též neutralizuje efekt prozánětlivých adipokinů [16]. Inverzní vztah mezi biomarkery zánětu (leukocyty, CRP, IL6, TNFα) a fyzickou aktivitou/zdatností potvrzuje řada velkých populačních observačních studií, např. [41,42] a další. 

Regulace energetické homeostázy

Na řízení výdeje energie se v rámci myokinového konceptu podílejí především irisin, BAIBA (β-aminoisobutyric acid), fibroblast growth factor 21 (FGF21) a erytropoetin (EPO).

Irisin [43] a BAIBA [44] řídí transformaci bílé tukové buňky na šedou (bílá buňka s fenotypem hnědé tukové buňky) přes iniciální výrazný vzestup klíčového transkripčního regulátoru mitochondriální biogeneze a funkce v kosterním svalu – PGC1α (peroxisome-proliferator-activated receptor γ-coactivator-1 α) [45] – během fyzické aktivity. Markerem přeměny bílé tukové buňky v šedou je výrazné zvýšení exprese uncoupling proteinu 1 (UCP1) v bílé tukové tkáni [43]. Obézní myši, u kterých byla genetickou transformací dosažena zvýšená hladina irisinu, zhubly a zlepšily svoje metabolické parametry [43]. FGF21 zvyšuje expresi PGC1α v játrech [46]. O mechanizmech účinku EPO jako myokinu víme zatím velmi málo. Ve vztahu k regulaci výdeje energie vedla overexprese EPO ve svalu u obézních myší k 23% redukci hmotnosti za 12 týdnů [47].

Závěr

Výzkum v posledních letech odhalil mechanizmy, kterými pohybová aktivita příznivě modifikuje životní prognózu člověka. Nedílnou součástí je detailní identifikace sekreční aktivity pracujícího příčně pruhovaného svalu. Tzv. myokinový koncept umožňuje porozumět, jak kosterní sval komunikuje s ostatními orgány a vysvětluje, jak je vlastní zdravá svalová tkáň stavěná a udržovaná. Myokiny představují do budoucna terapeutický cíl v léčbě poruch svalového růstu, regenerace, imunomodulace a také obezity.

MUDr. Zuzana Stránská, Ph.D.

zuzana.stranska@vfn.cz

III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha 2

www.int3.lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce 17. 2. 2015

Přijato po recenzi 13. 3. 2015