Preskripce a dávkování inhibitorů RAAS u pacientů s chronickým srdečním selháním v registru FAR NHL

Súhrn

Úvod:

Chronické srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory je časté onemocnění se závažnou prognózou. Léčba se zaměřuje především na zlepšení symptomů a prevenci progrese choroby. Mezi léky první volby patří blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), tedy ACE inhibitory (ACEI) a sartany (ARB).

Metodika:

Tato práce vychází z dat z rozsáhlého registru FAR-NHL (FARmacology and NeuroHumoraL activation). Jedná se o multicentrickou databázi pacientů se stabilním srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory (EF LK < 50 %) zařazených v období od listopadu roku 2014 do listopadu roku 2015.

Výsledky:

Celkem bylo do databáze zařazeno 1 100 pacientů, průměrný věk byl 65 let, 80,8 % z nich byli muži. Etiologie srdečního selhání byla nejčastěji ischemická choroba srdeční (49,7 %), dilatační kardiomyopatie (41,7 %) a 8,6 % bylo označeno jako ostatní. Celková preskripce ACEI/ARB byla 88,4 %, nejčastěji předepisovanými ACEI byly ramipril a perindopril, z ARB losartan. Preskripce ACEI/ARB se významně snižovala se závažností onemocnění – hodnoceno pomocí klasifikace NYHA (vše 88,4 %, NYHA I 95,2 %, NYHA II 89,0 %, NYHA III-IV 83,5 %, p < 0,001). 129 subjektů (11,6 %) nebylo léčeno ACEI/ARB vůbec. Maximální dávku ACEI/ARB tak, jak je doporučeno v ESC Guidelines, dostávalo pouze 13,5 % pacientů. Dávka ACEI/ARB se statisticky významně snižovala se závažností onemocnění – hodnoceno pomocí klasifikace NYHA, hodnotou NT-proBNP, systolickým krevním tlakem a renální funkcí.

Závěr:

Tato data ukazují, že tendence v preskripci a dávkování blokátorů systému RAAS odráží nejen závažnost srdečního selhání, ale také funkce ledvin a krevní tlak, a poukazují na možné rezervy v up-titraci cílové dávky.

Klíčová slova:

ACE inhibitory – cílová dávka – FAR NHL – farmakoterapie – registr – sartany – srdeční selhání

Úvod

Srdeční selhání (SS) je časté onemocnění se závažnou prognózou. Postihuje širokou škálu pacientů. Prevalence i incidence ve všech rozvinutých zemích neustále roste. Výskyt v dospělé populaci se udává přibližně 1–2 %; u osob ve věku > 70 let se zvyšuje na hodnotu ≥ 10 % [1,2].

Léčba se zaměřuje především na zlepšení symptomů a prevenci progrese choroby. Je prokázáno, že blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), tedy ACE inhibitory (ACEI) a sartany (ARB) snižují mortalitu a morbiditu pacientů se srdečním selháním a jejich užívání se doporučuje, pokud nejsou kontraindikovány nebo netolerovány, u všech symptomatických pacientů. Dávku je nutno postupně titrovat až na maximální tolerovanou dávku [1,2].

Cíl

Cílem této práce je zhodnocení tendence v preskripci a dávkování blokátorů systému RAAS u pacientů se stabilním systolickým srdečním selháním v české populaci a její srovnání s doporučenými postupy.

Metodika

Tato práce vychází z dat z registru FAR-NHL (FARmacology and NeuroHumoraL activation). Jedná se o rozsáhlou databázi pacientů sledovaných ve 3 specializovaných kardiologických pracovištích, a to na I. interní kardio-angiologické klinice LF MU a FN u sv. Anny v Brně, na Interní kardiologické klinice LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, a na Kardiologickém oddělení Nemocnice Na Homolce Praha. Data byla shromažďována od 1. října 2014 do 30. listopadu 2015, a to jak u hospitalizovaných, tak u ambulantně sledovaných pacientů. Zařazováni byli pacienti se systolickým srdečním selháním s ejekční frakcí levé komory (EF LK) < 50 %, zavedenou léčbou, stabilní minimálně po dobu jednoho měsíce. Hospitalizovaní pacienti tvořili 24,8 % a přicházeli k plánované hospitalizaci z důvodu přešetření kardiálního stavu nebo elektivní implantace defibrilátoru (implantable cardiac defibrillator – ICD). U všech pacientů byly zjištěny anamnestické údaje, rok diagnózy SS, provedeno základní kardiologické vyšetření, EKG a odběr krve k provedení biochemického vyšetření, stanovení krevního obrazu a dále její uskladnění k možnému vyhodnocení dalších působků. Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas.

V analýze byly použity standardní statistické metody: medián doplněný o rozsah 5.-95. percentilu pro spojité proměnné. K porovnávání nezávislých parametrů byl použit Kruskalův-Wallisův test a porovnávali jsme parametry ve skupinách pacientů s nízkou, střední a vysokou dávkou ACEI a ARB. Tento byl použit i u systolického a diastolického krevního tlaku, tepové frekvence, EF LK, NT-proBNP (N-terminální prohormon natriuretického peptidu B) a kreatininové clearance, ale i další charakteristiky, jako je hmotnost pacienta a BNP. K porovnání NYHA a kategorie dávky ACEI/ARB jsme použili Fisherův exaktní test.

Soubor pacientů

Celkem bylo do databáze zařazeno 1 100 pacientů s chro­nickým srdečním selháním. Průměrný věk byl 65 let, 80,8 % z nich byli muži. Etiologie chronického srdečního selhání byla nejčastěji ischemická choroba srdeční (ICHS, 49,7 %), dilatační kardiomyopatie (DKMP, 41,7 %) a 8,6 % bylo označeno jako ostatní. Dle funkční klasifikace NYHA bylo 13,3 % pacientů hodnoceno jako NYHA I, 60,3 % jako NYHA II, 25,9 % NYHA III a 0,5 % NYHA IV. Střední hodnota krevního tlaku byla 128/80 mm Hg a střední tepová frekvence 72/min. Střední hodnota ejekční frakce levé komory byla 30 %. Základní charakteristika souboru je uvedena v tab. 1.

Výsledky

Blokátory systému RAAS byly v našem registru druhou nejpodávanější lékovou skupinou po betablokátorech. Celkově tyto léky dostávalo 88,4 %, z toho 71,2 % dostávalo ACEI. Ze všech předepisovaných ACEI byl nejvíce zastoupen ramipril (50 %), následovaný perindopril argi­ninem (32 %), perindopril erbuminem (7 %) a trando­laprilem (5 %), graf 1, tab. 2. Ostatní ACEI jako fosinopril, cilazapril, quinapril, lisinopril, enalapril a spirapril byly podávány v 1,6 % případů a méně. Z ARB byl nejčastěji předepisován losartan (41 %), následovaný telmisartanem (27 %), valsartanem (20 %), kandesartanem (10 %) a irbesartanem (2 %), graf 2. 128 pacientů ACEI/ARB nedostávalo.

Pacienty jsme rozdělili podle dávky ACEI/ARB do 3 skupin. Za nízkou dávku jsme považovali nižší dávku než dvojnásobnou zahajovací dávku dle ESC Guidelines, za vysokou dávku jsme považovali dávku blížící se dávce cílové. Mezi těmito hodnotami jsme stanovili dávku střední.

Ze všech pacientů dostávalo nízkou dávku 36,7 % subjektů, střední dávku 38,2 %, vysokou dávku 13,5 % a 11,5 % pacientů nedostávalo blokátory systému RAAS vůbec. Nejčastějším důvodem pro nepodání inhibitorů RAAS byla hypotenze (6,3 %) a renální insuficience (3,2 %).

Při rozdělení pacientů dle klasifikace NYHA jsme zjistili, že pacienti ve skupině NYHA I dostávali ACEI/ARB v 95,2 % případů, z čehož vysokou dávku dostávalo 23,9 % pacientů, přičemž pacienti klasifikovaní jako NYHA III a IV pouze v 83,5 % a vysokou dávku dostávalo pouze 8,2 % pacientů (graf 3, tab. 3). Preskripce ACEI/ARB se tedy statisticky významně snižovala se závažností onemocnění – hodnoceno pomocí NYHA klasifikace, při čemž se snižovala i jejich dávka (p < 0,001).

Podobné výsledky jsme dostali i při vztažení dávky ACEI/ARB na hodnotu EF LK a hladinu NT-proBNP. Pacienti s vyšší hodnotou EF LK obecně tolerovali vyšší dávky ACEI/ARB (vysoká dávka: medián EF LK 31 %, střední dávka: medián EF LK 33 %, nízká dávka: medián EF LK 27 %; p < 0,001). Naopak pacienti s vyšší hladinou natriuretických peptidů byli častěji léčeni dávkami nízkými (vysoká dávka: medián hladiny NT-proBNP 285 pg/ml, střední dávka: medián hladiny NT-proBNP 340 pg/ml, nízká dávka: medián hladiny NT-proBNP 842 pg/ml; p < 0,001).

Také hodnota krevního tlaku úzce korelovala s výškou dávky ACEI/ARB. Pacienti, kteří dostávali vysokou dávku, měli medián tlaku krve 134/82 mm Hg, oproti pacientům, kteří byli léčeni nízkou dávku, byl medián tlaku krve 124/80 mm Hg (p < 0,001). Hypotenze byla také nejčastějším důvodem pro nepodávání inhibitorů RAAS vůbec.

Při vztažení dávky na renální funkce – hodnoceno pomocí kreatininové clearance jsme zjistili, že čím vyšší byla funkce ledvin vyjádřená kreatininovou clearance dle Cockrofta-Gaulta, tím vyšší dávku ACEI/ARB pacienti dostávali (vysoká dávka: medián clearance 92,6 ml/min, střední dávka: medián clearance 85,7 ml/min, nízká dávka: medián clearance 78,6 ml/min; p < 0,001).

V podávání i dávce ACEI/ARB byl rozdíl ve věku, v němž starší pacienti dostávali obecně nižší dávky. Rozdíl v pohlaví nebyl významný.

Souhrn všech údajů ukazuje tab. 4.

Diskuse

Tato data mají za cíl odrážet tendenci ve farmakoterapii u pacientů se stabilním systolickým srdečním selháním v české populaci. Celkově lze vyhodnotit, že pacienti byli léčeni dobře ve vztahu k ESC Guidelines, jelikož celková preskripce blokátoru RAAS byla téměř 88,4 %. Ještě větší zastoupení bylo u betablokátorů, které dostávalo téměř 94 % pacientů, což obecně svědčí o velmi dobré adherenci českých lékařů k dodržování evropských doporučených postupů [3].

Celková preskripce inhibitorů RAAS v naší populaci odpovídá jiným velkým registrům. Komajda et al publikovali data z registru QUALIFY o celkovém počtu 7 092 pacientů se systolickým SS, v němž preskripce blokátorů RAAS byla 86,7 %, z toho 65,7 % dostávalo ACEI [4]. V registru ESC, do nějž bylo zahrnuto celkem 12 440 pacientů se srdečním selháním, z toho 4 792 byli pacienti s chronickým SS se sníženou EF LK, byla u těchto pacientů preskripce blokátorů RAAS dokonce 92,2 %, z toho 70,7 % dostávalo ACEI [5]. V registru IMPROVE-HF o celkovém počtu 7 605 pacientů byla vstupní preskripce RAAS 82,9 % [6].

Cílovou dávku, tak jak je doporučeno v ESC Guidelines, v našem registru dostávalo pouze 13,5 % pacientů. Ve srovnání s dalšími registry je tato hodnota výrazně nižší. V registru QUALIFY dostávalo cílovou dávku 27,9 %, v registru ESC 29,3 %, v registru IMPROVE-HF 36,1 %, v registru BIOSTAT-CHF to bylo pouze 22 % [4–7]. Počet pacientů s maximální dávkou v našem registru statisticky významně klesal se závažností onemocnění – hodnoceno pomocí klasifikace NYHA, NT-proBNP a EF LK. Důvody pro nepodávání maximální doporučené dávky byly nejčastěji hypotenze a intolerance, je také pravděpodobné, že u některých pacientů ještě stále probíhala up-titrace. Přesto je zde jistě významná rezerva k dosažení cílové dávky, jelikož medián tlaku u pacientů na nízké dávce byl 124/80 mm Hg a u pacientů na střední dávce 130/80 mm Hg. Význam dosažení cílové dávky na snížení mortality i morbidity byl již publikován v rámci mezinárodních registrů, a proto by neměl být podceňován [4–6,8,9].

Není překvapením, že nejvíce předepisovaným ACEI byl ramipril, který je uveden v ESC Guidelines a byl nejvíce zastoupen i v rámci registru ESC [1,2,5]. Zajímavá je však skutečnost, že druhým nejčastěji předepisovaným ACEI byl perindopril, který není uveden v doporučených postupech. Tento fakt však není výjimkou pouze našeho registru nebo české populace. V registru QUALIFY perindopril dokonce dostávalo více pacientů než ramipril, celkem 37,6 % [4], a v registru ESC byl perindopril třetí nejčastější po ramiprilu a enalaprilu, celkem 12,6 % [5]. Tato skutečnost nejspíš vyplývá z dlouhodobé dobré zkušenosti s tímto preparátem a je podpořena také výsledky velkých studií, jako byla EUROPA, která ukázala benefit perindoprilu u pacientů s ICHS [10,11]. Studie ONTARIO I se zabývala prognózou nemocných po infarktu myokardu v souvislosti s léčbou ACEI a ONTARIO II hodnotila rozdíly v prognóze u nemocných léčených různými ACEI v indikaci chronického srdečního selhání. Studie ONTARIO však mají svoji limitaci, jelikož probíhaly v době, v níž byly perindopril a ramipril teprve uváděny na trh v Kanadě a USA a tyto moderní ACEI dostávali především mladší a méně nemocní pacienti, a proto nelze zcela srovnávat jejich přežití a prognózu s klasickými ACEI, jako je enalapril a kaptopril [12–14]. Svůj význam má jistě i fakt, že perindopril je v současné době součástí několika fixních kombinací. Perindopril však nemá data z velké mortalitní studie.

Z hlediska preskripce sartanů není jejich zastoupení překvapením a odpovídá doporučeným postupům [1,2]. Je patrné, že ačkoliv jsou sartany léky první volby u pacientů s chronickým SS stejně jako ACEI, jejich preskripce je stále výrazně nižší, což pravděpodobně odpovídá tomu, že se do farmakoterapie dostaly později. Srovnávací studie ACEI a ARB, jako byla ELITE II, neprokázaly, že by sartany byly lepší než ACEI, a proto se podávají až při intoleranci ACEI, a to zejména z důvodu dráždivého kašle [15]. Co se týče zastoupení jednotlivých preparátů, byl v našem registru jednoznačně nejčastěji podáván losartan (41 %). Můžeme zde pozorovat rozdíl oproti jiným mezinárodním registrům, v nichž byl nejpředepisovanějším sartanem kandesartan, následovaný valsartanem a následně losartanem [4,5].

Srovnání jednotlivých registrů je znázorněno v tab. 5.

Limitace

Určitou limitací této práce je, že se nejedná o zcela typický vzorek pacientů se srdečním selháním, kteří navštěvují kardiologické ambulance, ale jde o vzorek pacientů ze specializovaných kardiocenter. Tomu by měla odpovídat i jejich léčba. Zařazení I. interní kardio-angiologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně, která se mimo jiné specializuje na transplantace srdce, vedlo k zařazení obecně mladších pacientů, mužů, častější byla etiologie DKMP a celkově se jednalo o pacienty v těžším stadiu onemocnění.

Závěr

Pomocí dat z registru FAR-NHL jsme zjistili, že celková adherence českých lékařů k dodržování doporučených postupů je více než uspokojivá. Přesto zde nacházíme prostor pro zlepšení, a to zejména ve větší snaze o up-titraci a dosažení cílové dávky. Je jasně patrné, že tendence v preskripci a dávkování ACEI/ARB odráží nejen závažnost srdečního selhání, ale také funkce ledvin a krevní tlak. Důležité je především zvažovat každého pacienta individuálně a jeho léčbu optimalizovat v závislosti na jeho celkovém stavu a tíži onemocnění.

MUDr. Monika Špinarová, MSc.

monika.spinarova@fnusa.cz

I. interní kardio-angiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

www.muni.cz

Doručeno do redakce 6. 6. 2018

Přijato po recenzi 23. 7. 2018