Anti-TNF terapie v těhotenství u žen se zánětlivou artritidou

Zánětlivé artropatie mají rozdílnou aktivitu během těhotenství a po něm. Ačkoliv u řady žen dojde během těhotenství ke zlepšení příznaků, u některých může být zapotřebí pokračovat v léčbě chorobu ovlivňujícími léky (DMARDs) i během celé gravidity a po porodu. V tomto kritickém období jsou terapeutické možnosti omezené, neboť se ukázalo, že některé léky jako metotrexát nebo leflunomid mají teratogenní účinky. Ani anti-TNF léčba není během těhotenství obecně doporučována, protože zatím chybí dostatek kontrolovaných studií týkajících se bezpečnosti.

Na druhou stranu byla v minulých letech různými autory publikována přibývající data o těhotenstvích vystavených právě anti-TNF terapii. A v době, kdy pacientka s perzistující aktivní nemocí nebo exacerbací nemoci může biologickou léčbu potřebovat, je klíčové zrevidovat všechny dostupné informace ohledně bezpečnosti anti-TNF terapie.

TNF-alfa je cytokin uvolňovaný aktivovanými makrofágy, monocyty a T-lymfocyty a hraje v těhotenství důležitou úlohu. Jak bylo demonstrováno ve studiích se zvířaty, TNF-alfa je zapojen do kontroly buněčné proliferace, ztráty těhotenství a rozvoje periferní lymfatické tkáně. U myší, u nichž byl TNF-alfa vyřazen, byla pozorována velmi chabá formace sekundárních struktur lymfatických orgánů jako zárodečných center. Z tohoto důvodu by pak vystavení anti-TNF terapii během těhotenství a v době vývoje imunitního systému potenciálně mohlo mít vedlejší účinky.

Kromě toho TNF-alfa podporuje implantaci blastocysty a vaskulární permeabilitu v endometriu, a to indukcí exprese COX-2 genu v časné fázi gravidity. A ačkoliv podporuje implantaci blastocysty v rané graviditě, může TNF-alfa zprostředkovat také recidivující spontánní aborty naopak v pozdějších fázích gravidity. Vyšší koncentrace TNF-alfa a sérového solubilního TNFR-1 byly pozorovány u žen s nevysvětlitelnými časnými spontánními aborty.

TNF-alfa je také spolu s dalšími zánětlivými cytokiny zapojen do iniciace porodu, a to navozením děložních kontrakcí. Během nástupu porodu jsou hladiny TNF-alfa v séru a amniální tekutině zvýšené, ovšem toto zvýšení se týká i dalších situací, jako je například retardace růstu plodu, preeklampsie nebo patologický porod. Naopak nízké jsou hladiny TNF-alfa v prvním timestru, přičemž v průběhu druhého a třetího trimestru narůstají, s vrcholem během zahájení porodu.

Bohužel mechanismus, jakým TNF-alfa může způsobit zánik implantovaného embrya, zůstává nejasný. Předpokladem jsou ischemické změny v maternofetálních krevních cévách, které pak vedou k zániku embrya. Na myších modelech TNF-alfa ovlivňuje protrombinázu, která vytváří trombin. Tvorba trombinu touto cestou vede k urovnání placentární cirkulace. Hlavním inhibitorem tvorby trombinu je antikoagulační systém. Ten zahrnuje protein C, protein S, aktivovaný protein C, trombomodulin a endoteliální receptor pro protein C (EPCR). Protein C a trombin mají opačné úlohy - protein C podporuje růst trofoblastu a kontroluje excesivní ukládání fibrinu, zatímco produkce trombinu růst trofoblastu inhibuje. V případě poškozeného endotelia pak dochází k rušení zánětlivých a trombogenních systémů. TNF-alfa je znám jako faktor, který snižuje aktivitu proteinu C, trombomodulinu a EPCR a mění tak rovnováhu mezi prokoagulačními a antikoagulačními molekulami.

TNF-alfa rovněž napomáhá úmrtí embrya spuštěním apoptotického signálu v reakci na strukturální defekty způsobené zhoubnými stimuly. Studie prokázala, že gravidní myši měly značně zvýšené hladiny NK buněk (natural killers) produkujících TNF-alfa a TGF-beta2 a podporujících spontánní potraty za přítomnosti ostatních stimulů. Paradoxně může TNF-alfa spustit i ochranný mechanismus v případě, že je náprava strukturálních defektů možná.

Během gravidity jsou do regulace aktivity cytokinů jako je TNF-alfa zapojeny také solubilní cytokinové receptory, například TNFR. Solubilní cytokinové receptory mohou vazbou na cytokiny antagonizovat jejich aktivitu. U zdravých těhotných žen jsou hladiny těchto solubilních cytokinových receptorů zvýšené.

(pes)

Zdroj:
Expert Rev Clin Immunol. 2009;5(1):27-34.