Reaktivita na volumexpanzi a její predikce u nemocných po srdeční zástavě léčených mírnou hypotermií

Súhrn

Cíl studie:
Zhodnotit, zda nemocní po srdeční zástavě léčení MH s nízkým srdečním indexem (CI) příznivě reagují na volumexpanzi. Posoudit, zda respirační variabilita maximální rychlosti průtoku krve aortální chlopní (ΔV_maxao) a respirační variabilita integrálu rychlosti proudění krve aortální chlopní (ΔVTIao) predikují reaktivitu na volumexpanzi (klinicky relevantní nárůst CI o > 15 %).

Typ studie:
Prospektivní observační studie.

Název a místo pracoviště:
Územní středisko Záchranné služby, Interní klinika VFN Praha.

Materiál a metoda:
Vyšetřili jsme celkem deset konsekutivních pacientů po srdeční zástavě léčených MH s CI < 2,5 l . min⁻¹. m⁻². Po ekvilibrizaci tělesné teploty v rozmezí 32–34 °C byly transtorakální echokardiografií stanoveny CI, ΔV_maxao a ΔΔVTIao. Po rychlé volumexpanzi fyziologickým roztokem v dávce 8 ml . kg⁻¹ byla měření opakována.

Výsledky:
U 8 pacientů došlo k nárůstu CI (z 1,86 ± 0,36 na 2,69 ± 0,53 l . min⁻¹ . m⁻², p = 0,003, respondéři), u dvou ne (non-respondéři). U respondérů byly hodnoty ΔV_maxao (25,6 ± 4,8 vs 4,2 ± 3,4 %, p < 0,001) a ΔVTIao (35,6 ± 4,3 vs 4,1 ± 0,8 %, p < 0,001) před volumexpanzí výrazně vyšší než u non-respondérů. Po volumexpanzi došlo u respondérů k jejich poklesu (ΔV_maxao: na 6,9 ± 3,6 %, ΔVTIao: na 7,0 ± 3,5 %, p < 0,001), u non-respondérů se nezměnily. Absolutní hodnoty ΔV_maxao (r = 0,588, p = 0,003) a ΔVTIao (r = 0,552, p = 0,003) před volumexpanzí korelovaly s nárůstem CI po volumexpanzi.

Závěr:
Většina nemocných po srdeční zástavě léčených MH a s nízkým CI v našem souboru příznivě reagovala na volumexpanzi. Vysoké hodnoty ΔV_maxao a ΔΔVTIao predikovaly reaktivitu na volumexpanzi, nízké hodnoty areaktivitu na volumexpanzi.

Klíčová slova:
srdeční zástava – mírná hypotermie – reaktivita na volumexpanzi

Úvod

Srdeční zástava s úspěšnou neodkladnou resuscitací je závažná náhlá situace bezprostředně ovlivňující nejenom kardiovaskulární systém, ale i další orgány. Mezi základní cíle v časné poresuscitační péči patří udržení dostatečného krevního tlaku a srdečního výdeje k zajištění optimální perfuze mozku. Hemodynamika je však většinou alterovaná zejména poresuscitační myokardiální dysfunkcí a celotělovým ischemicko-reperfuzním syndromem [1, 2, 3]. Na oběhových změnách se může podílet i terapeutická mírná hypotermie (MH) [4]. V této složité situaci často není lehké správně posoudit, zda má být pacient léčen podáním tekutin, inotropní a/nebo vazopresorickou podporou či dokonce pomocí mechanické srdeční podpory. Volumexpanze je první volbou v terapii akutního oběhového selhání u kriticky nemocných. Z těchto pacientů však pouze někteří zareagují klinicky relevantním zvýšením srdečního výdeje [5]. V poslední době byly identifikovány dynamické parametry, které s vysokou senzitivitou a specificitou predikují reaktivitu na volumexpanzi (RNV) u uměle ventilovaných septických pacientů, kriticky nemocných i u spontánně ventilujících zdravých dobrovolníků [6–9]. Není známo, zda je možné tyto parametry využít i u nemocných s akutním selháním cirkulace po srdeční zástavě léčených mírnou hypotermií. Proto jsme se rozhodli zhodnotit, zda pacienti po srdeční zástavě s nízkým srdečním výdejem léčení MH příznivě reagují na volumexpanzi a zda tuto příznivou reakci predikuje respirační variabilita průtoku krve aortální chlopní.

Soubor pacientů a metoda

Definice souboru, protokol mírné hypotermie

Do studie jsme konsekutivně zařadili 10 nemocných po srdeční zástavě léčených mírnou hypotermií na Koronární jednotce (KJ) II. interní kliniky kardiologie a angiologie VFN Praha, kteří splňovali zařazovací kritéria. Všichni pacienti byli iniciálně oběhově stabilizováni, udržováni v hluboké analgosedaci kontinuální infuzí midazolamu a fentanylu a relaxováni pipekuroniem nebo pankuroniem. Během MH byla každému pacientovi aplikována kontinuální infuze hořčíku (4 g/24 hodin). Glykémie byla udržována v rozmezí 4–7 mmol^-1. V terapii jsme respektovali doporučené hemodynamické cíle po srdeční zástavě [10]. Každý nemocný měl zavedený centrální žilní katétr a arteriální katétr. Swan-Ganzův katétr byl zaváděn podle potřeby. Rutinní kontinuální monitorování u všech pacientů sestávalo ze sledování EKG, tepové frekvence (TF), saturace O₂ (satO₂), koncentrace CO₂ ve vydechovaném vzduchu (EtCO₂), přímo měřeného arteriálního krevního tlaku, centrálního žilního tlaku (CVP) a tělesné teploty (TT). Tělesná teplota byla u všech nemocných kontinuálně monitorována pomocí rektálního čidla. U některých pacientů byla navíc měřena i tympanicky a/nebo Swan-Ganzovým katétrem.

Terapeutická mírná hypotermie byla indikována a realizována v souladu s platnými doporučeními [11, 12]. Oběhově nestabilní pacienti (splňující kritéria kardiogenního šoku podle Evropských doporučení pro diagnostiku a léčbu akutního srdečního selhání) nebyli automaticky vyloučeni z ošetření MH [13]. Pacienti byli ochlazeni co nejrychleji na cílovou TT 33 °C pomocí povrchového chlazení ledovými obklady a rychlou nitrožilní infuzí fyziologického roztoku o teplotě 4 °C v dávce 16 ± 5 ml . kg^-1. Následně byla TT 32 až 34 °C udržována po dobu 12–24 hodin. Poté byli nemocní ponecháni pasivnímu ohřátí na 36 °C a udržováni v normotermii po dobu dalších 48 hodin [12].

Echokardiografie

Transtorakální echokardiografické vyšetření bylo prováděno ve standardní apikální čtyřdutinové projekci (A4C), apikální pětidutinové projekci (A5C) a parasternální projekci v dlouhé ose (PLAX). Měření jsme prováděli přístrojem Toshiba Corevision (Tokio, Japonsko). Měřené parametry byly nejvyšší (V_maxao_max) a nejnižší (V_maxao_min) hodnota maximálního průtoku krve aortální chlopní během respiračního cyklu, nejvyšší (VTIao_max) a nejnižší (VTIao_min) hodnota integrálu rychlosti průtoku krve aortální chlopní v čase během respiračního cyklu (měřené kontinuální dopplerovskou metodou v A5C), nejvyšší (VTIlvot_max) a nejnižší (VTIlvot_min) hodnota integrálu rychlosti průtoku krve výtokovým traktem levé komory během respiračního cyklu (měřené pulzní dopplerovskou metodou v A5C), průměr výtokového traktu levé komory (Dlvot) měřený M-módem v PLAX a diastolický (LKd) a systolický (LKs) rozměr levé komory M-módem v PLAX. Hodnota každého parametru byla stanovena třikrát ve třech po sobě jdoucích respiračních cyklech a zprůměrována pro další analýzu. Záznam byl nahráván na videokazetu a sledované parametry byly kalkulovány až po ukončení protokolu. Respirační variabilita maximální rychlosti proudění krve aortální chlopní (ΔV_maxao) byla vypočtena podle vzorce:

((V_maxao_max – V_maxao_min) /

(V_maxao_max + V_maxao_min) /2)) . 100

Analogicky, respirační variabilita integrálu rychlosti průtoku krve aortální chlopní (ΔVTIao) byla stanovena [14, 15] podle vzorce:

((VTIao_max – VTIao_min) / (VTIao_max + VTIao_min)/2)) . 100

Tepový objem (SV) byl kalkulován podle vzorce:

((VTIlvot_max + VTIlvot_min)/2 . ((π . Dlvot²)/4)

CI byl vypočten podle vzorce:

(S . TF)/plocha tělesného povrchu

Systolickou funkci levé komory jsme stanovili v PLAX metodou frakčního zkrácení bazálních segmentů levé komory (FZ LK) v procentech, kalkulovanou podle vzorce: ((LKd – LKs)/LKd) . 100) [16].

Protokol studie

Naše studie byla realizována v souladu s Helsinskou deklarací. Všechna vyšetření byla provedena za standardní vlhkosti a atmosférického tlaku, v podmínkách mírné hypotermie. Nikomu ve studii nebyl podán experimentální lék a nebyl použit žádný experimentální invazivní diagnostický postup. Všichni pacienti byli indikováni k volumexpanzi na základě klinického stavu a pouze jsme nekonvenčně zpracovali běžné echokardiografické parametry.

Reaktivitu na volumexpanzi jsme stanovovali pomocí parametrů ΔV_maxao a ΔVTIao 2–3 hodiny po zahájení udržovací fáze MH, tedy v době stabilní TT v rozpětí 32–34 °C; všichni nemocní byli vyšetřeni echokardiograficky včetně stanovení CI. Při splnění zařazovacích kritérií – CI < 2,5 l . min^-1 . m^-2, dobrá možnost transtorakálního echokardiografického vyšetření, sinusový rytmus, v případě terapie inotropiky a/nebo vazopresory neměnná dávka v posledních 60 minutách a ventilační stabilita při běžném neagresivním ventilačním režimu – byl nastaven ventilační režim řízené mechanické objemové ventilace s dechovými objemy 10 ml . kg^-1 t. hm., s dechovou frekvencí 10/min při poměru inspiria a exspiria 1 : 2, s nulovým endexspiračním přetlakem. Po 10 minutové ekvilibrizaci bylo provedeno první specializované echokardiografické vyšetření se stanovením CI, ΔV_maxao, ΔVTIao, LKd a LKs. Následně byl všem během 20 minut aplikován do centrální žíly bolus fyziologického roztoku o pokojové teplotě v dávce 8 ml . kg^-1 t. hm. Ihned po aplikaci jsme v nezměněných podmínkách provedli druhé echokardiografické vyšetření se stanovením stejných parametrů. Před studií, v jejím průběhu i po ní byli pacienti standardně monitorováni. Naměřené údaje byly statisticky zpracovány. Za klinicky významný vzestup CI byl považován nárůst o > 15 %. Za klinicky významnou redukci dávky vazopresorů a/nebo inotropik byla považována redukce o > 10 %. Nemocní, u kterých došlo ke klinicky významnému vzestupu CI, byli označeni jako respondéři, ti u kterých nenastal, jako non-respondéři.

Do studie nebyli zařazeni pacienti se systolickou dysfunkcí pravé komory, s plicní hypertenzí, s jakýmkoliv postižením aortální chlopně a s jakoukoliv stenotickou vadou na ostatních chlopních či s regurgitační vadou na ostatních chlopních se závažností větší než 1 stupeň podle barevného mapování.

Statistika

Pro všechny proměnné byly kalkulovány průměrné hodnoty ± směrodatná odchylka (SD), nebo byly vyjádřeny v procentech. Rozdíly mezi skupinami byly porovnány chí-kvadrát testem a statistická významnost byla kalkulovaná Fischerovým exaktním testem pro všechny alternativní proměnné. Statistická významnost pro kontinuální proměnné byla stanovena Studentovým t-testem. Vzájemná korelace kontinuálních proměnných byla vyjádřena Spearmanovým korelačním indexem. Statistické zpracování dat bylo provedeno pomocí programu JMP 3.2 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Za statisticky významné byly považovány rozdíly s p < 0,05.

Výsledky

Demografie a konvenční hemodynamické parametry

V tabulce 1 jsou uvedena demografická data všech 10 nemocných. Všem byly od přijetí do zahájení studie, v rámci iniciální stabilizace a ochlazování, nitrožilně podány krystaloidy a koloidy v dávce 1620 ± 489 ml. Všichni byli léčeni kontinuální infuzí dobutaminu (4,1 ± 2,7 μg . kg^-1 . min^-1) a noradrenalinu (0,08 ± 0,6 μg . μkg^-1 . min^-1). Obrázek 1 ukazuje základní konvenční hemodynamické parametry před volumexpanzí a po ní u všech 10 pacientů. Mezi skupinou respondérů a non-respondérů nebyly statisticky významné rozdíly. Během procedury byl patrný trend nárůstu MAP. TT se mezi měřeními neměnila. Oxygenační a ventilační parametry byly také nezměněny (SatO₂ 99 ± 1 a 100 ± 1 %, EtCO₂3,3 ± 0,5 a 3,2 ± 0,6 kPa, p > 0,05).

Vliv volumexpanze na CI a systolickou funkci LK

U 8 nemocných vedla volumexpanze ke klinicky relevantnímu nárůstu CI (z 1,86 ± 0,36 na 2,69 ± 0,53 l . m^-2, p = 0,003, respondéři), u dvou pacientů se CI nezměnil (z 2,39 ± 0,10 na 2,47 ± 0,11 l . min^-1 . m^-2, p = 0,526, non-respondéři). U respondérů byla vstupní hodnota CI nižší než u non-respondérů (p = 0,083). Průměrná bazální poresuscitační systolická funkce LK byla mírně snížená (FZ LK 31,2 ± 9,3 %). Po volumexpanzi byl patrný trend k nárůstu u všech nemocných (tab. 2), nicméně nárůst byl vyšší u respondérů (p = 0,043).

U šesti respondérů vedla volumexpanze ke klinicky relevantní redukci farmakologické podpory oběhu, zatímco u non-respondérů ne.

Vliv volumexpanze na ΔV_maxao a ΔVTIao, jejich prediktivita reakce na volumexpanzi

U respondérů byly hodnoty ΔV_maxao (p < 0,001) a ΔVTIao (p < 0,001) před volumexpanzí výrazně vyšší než u non-respondérů. Po volumexpanzi došlo u respondérů k jejich uniformnímu a statisticky významnému poklesu (obr. 2 a 3). Změna CI po volumexpanzi u všech nemocných pozitivně korelovala se změnou ΔV_maxao a ΔVTIao (obr. 4 a 5). Navíc, absolutní hodnoty ΔV_maxao (r = 0,588, p = 0,003) a ΔVTIao (r = 0,552, p = 0,003) před volumexpanzí korelovaly s nárůstem CI po volumexpanzi. Mezi maximální zjištěnou hodnotou ΔV_maxao a ΔVTIao před volumexpanzí u non-respondérů a minimální zjištěnou hodnotou ΔV_maxao a ΔVTIao před volumexpanzí u respondérů byl zjištěn výrazný rozdíl (zóna prahu na obrázcích 2 a 3). Vysoké hodnoty ΔV_maxao a ΔVTIao tak predikovaly RNV se 100% senzitivitou a specificitou. Naopak, nízké hodnoty ΔV_maxao a ΔVTIao predikovaly areaktivitu na volumexpanzi.

Diskuse

Hlavním zjištěním je, že většina nemocných v našem souboru pacientů po srdeční zástavě léčených MH příznivě reagovala na volumexpanzi a vysoké hodnoty ΔV_maxao a ΔVTIao predikovaly RNV.

V akutní poresuscitační péči u nemocných úspěšně resuscitovaných pro srdeční zástavu je třeba co nejdříve zahájit komplexní neuroprotektivní přístup, který redukuje riziko vzniku závažné posthypoxické encefalopatie [10, 17]. Součástí tohoto přístupu je navození MH a co nejrychlejší dosažení hemodynamických cílů, které zajistí dostatečnou perfuzi mozku a dalších orgánů. Tyto cíle byly na konferenci v Rocky Mountains (USA) v roce 2003 definovány jako MAP 80–100 mm Hg a CI > 2,5 l . min^-1 . m^-2[10]. Hemodynamika po srdeční zástavě je však obvykle komplexně alterovaná. Za prvé, příčina zástavy (akutní infarkt myokardu, plicní embolie apod.) může vést k redukci srdečního výdeje. Za druhé, srdeční zástava sama o sobě vede k omráčení myokardu a k reverzibilní systolické a diastolické dysfunkci [1, 18]. Za třetí, dysfunkce myokardu může být prohloubená podáváním vysokých dávek adrenalinu během neodkladné resuscitace [19]. Za čtvrté, v rámci ischemicko-reperfuzní reakce se rozvíjí syndrom systémové zánětlivé odpovědi a vazodilatační reakce podobné septickému šoku [2, 20]. Za páté, hemodynamiku ovlivňuje i MH. Obecnou fyziologickou reakcí na hypotermii je proporcionální pokles CI, TF, vzestup periferní vaskulární rezistence a rozvoj absolutní i relativní intravaskulární hypovolemie [4]. Výsledkem těchto mnoha okolností může být až syndrom šoku, v úvodu převážně s kardiogenními rysy, později charakteru spíše septického [2, 21].

Prvním léčebným krokem bývá nejčastěji terapeutický pokus s volumexpanzí. Na tuto terapii však přibližně 50 % kriticky nemocných neodpovídá. U některých z nich může dokonce dojít ke zhoršení oběhového selhání [5, 6]. Bylo by tedy prospěšné mít k dispozici parametr, který by byl schopen jednoduše, rychle a spolehlivě predikovat příznivou RNV. Zatímco tradiční statické ukazatele preloadu (CVP, tlak v zaklínění plicních kapilár) v predikci RNV selhávají, v poslední době bylo identifikováno několik dynamických parametrů (respirační variabilita SV, průtoku krve aortální chlopní, průměru dolní duté žíly, arteriálního krevního tlaku apod.), které s 80–90% senzitivitou i specificitou předpovídají, zda volumexpanze povede ke klinicky relevantnímu nárůstu srdečního výdeje [7, 22]. Fyziologickým podkladem dynamických parametrů u uměle ventilovaných pacientů je sepětí změn intrapleurálního a nitrohrudního tlaku navozeného umělou plicní ventilací a změn žilního návratu do pravého srdce s následnou reakcí levého srdce [23]. Respirační variabilita uvedených parametrů tak odráží, ve které části Frank-Starlingovy křivky aktuálně srdeční komory pracují. Pokud operují na vzestupné části křivky, srdeční komory jsou relativně méně naplněny, mají „vyšší poddajnost“ k respiračním změnám a změny intrakardiálních tlaků a průtoků jsou vyšší. Respirační variabilita uvedených parametrů tak bude vysoká a pacienti budou respondéři na volumexpanzi. Naopak, nízká variabilita dynamických parametrů znamená, že komory pracují na ploché části křivky, jsou optimálně či nadměrně plněné a reakce na volumexpanzi bude pravděpodobně nedostatečná.

Z nabídky dynamických parametrů jsme zvolili respirační variabilitu průtoku krve aortální chlopní zejména proto, že echokardiografické vyšetření je rutinní diagnostickou metodou na koronární jednotce a nevyžaduje nadstandardní technické vybavení. Slama et al. analyzovali prediktivní hodnotu ΔVTIao pro RNV u 12 mechanicky ventilovaných králíků během vykrvácení a reinfuze odebrané krve. Během krvácení ΔVTIao narůstala a po vrácení krve klesla na původní hodnotu. Změny ΔΔVTIao korelovaly se změnou CI a hodnoty ΔVTIao po odběru krve predikovaly RNV [14]. Feissel et al. měřili ΔV_maxao u 19 mechanicky ventilovaných nemocných se septickým šokem před volumexanzí a po ní. Hodnota ΔV_maxao 12 % s vysokou senzitivitou a specificitou rozdělila soubor pacientů na respondéry a non-respondéry [15].

V našem souboru odpovědělo na volumexpanzi 80 % nemocných. To je v souladu s komplexní patofyziologií cirkulačního selhání po neodkladné resuscitaci u nemocných v MH, na kterém se podílí i hypovolémie. Mírná hypotermie má klinicky významný diuretický efekt [4]. Mezi respondéry nebyli pouze nemocní s normální systolickou funkcí LK, ale u většiny jsme naopak zjistili mírnou či středně těžkou systolickou dysfunkci LK. Volumexpanze se tedy jeví být účinná i v přítomnosti určitého stupně poresuscitační systolické dysfunkce LK [24, 25]. Navíc je zajímavé, že volumexpanze nevede ke zvýšení CI pouze mechanicky nárůstem enddiastolického objemu, ale také pozitivním vlivem na kontraktilitu myokardu a/nebo poklesem afterloadu. Toto bylo pozorováno u zdravých dobrovolníků, u kriticky nemocných i ve zvířecím experimentu s omráčeným myokardem [24–28]. Vzhledem k malému množství probandů však v našem souboru tento fenomén nelze spolehlivě ověřit. Volumexpanze byla v dávce 8 ml . kg^-1 u všech nemocných v našem souboru bezpečná a u některých vedla k redukci vazopresorické a/nebo inotropní podpory. U nemocných po srdeční zástavě léčených MH je tedy obzvláště důležitá kontrola bilance tekutin, její pravidelná konfrontace s hemodynamickými parametry včetně srdečního výdeje a udržování řádného preloadu, což je v souladu s klinickou zkušeností.

ΔV_maxao a ΔΔVTIao se v našem souboru ukázaly být velmi citlivé prediktory reaktivity na volumexpanzi a naopak také prediktory areaktivity na volumexpanzi. Mnohonásobně vyšší hodnoty sledovaných parametrů před volumexpanzí než u non-respondérů jsme pozorovali u všech respondérů a predikovaly tak RNV. Po podání definovaného množství fyziologického roztoku klesly na hodnoty srovnatelné s non-respondéry. U nich se hodnoty ΔV_maxao a ΔVTIao nezměnily a jejich nízká hodnota predikovala následnou areaktivitu na volumexpanzi. Výrazný rozdíl mezi hodnotami respirační variability průtoku krve aortální chlopní u respondérů a non-respondérů naznačuje, že u této specifické skupiny pacientů je asociace RNV, respektive asociace objemově dependentní změny srdečního výdeje a variability průtoku krve aortální chlopní, silným biologickým fenoménem (viz obr. 2 a 3). Teoreticky predikovaly RNV oba testované parametry se 100% senztivitou i specificitou, nicméně se domníváme, že na tak malém souboru nelze reálnou a klinicky relevantní kalkulaci senzitivity a specificity aplikovat. CVP jako představitel statické konvenční míry preloadu tuto prediktivní hodnotu neměl. Toto bylo u kriticky nemocných opakovaně pozorováno a znamená to, že hodnota CVP sama o sobě není automaticky indikací ani kontraindikací podání tekutin [6, 7]. Vzhledem k tomu, že na volumexpanzi reagovala většina nemocných, praktický význam těchto parametrů u nemocných po srdeční zástavě v MH by mohl být především v predikci areaktivity na volumexpanzi. U této menšiny nemocných by jsme místo dalších pokusů o ovlivnění srdečního výdeje podáním bolusu tekutin mohli rovnou zvýšit dávku inotropní/vazopresorické podpory a uvažovat o zahájení mechanické srdeční podpory.

Validita a obecná akceptovatelnost nálezů naší studie je omezená zejména malým počtem probandů. Výsledky je třeba ověřit na větším souboru, kde bude možné stanovit i prahovou hodnotu a reálnou senzitivitu a specifitu ΔV_maxao a ΔVTIao pro predikci RNV, resp. areaktivity na volumexpanzi. Otázkou zůstává, jaký vliv na validitu těchto parametrů má přítomnost systolické a /nebo diastolické dysfunkce levé komory její etiologie a reverzibilita. Zároveň důrazňujeme, že výsledky našeho souboru nelze extrapolovat na nemocné s těžkou systolickou dysfunkcí levé komory.

Došlo 20. 3. 2008.

Přijato 12. 6. 2008.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Roman Škulec

Tyršova 52

266 01 Beroun

email: skulec@email.cz