Sugammadex (Bridion®) – první zkušenosti s antagonizací mělkého bloku po podání rokuronia

Súhrn

Cíl studie:
Popis antagonizace mělkého bloku po rokuroniu podáním sugammadexu.

Typ studie:
Klinická, observační, retrospektivní, neintervenční.

Typ pracoviště:
Klinika anesteziologie a resuscitace fakultní nemocnice.

Materiál a metoda:
Retrospektivně jsme vyhodnotili průběh svalové relaxace po antagonizaci účinku rokuronia sugammadexem (2 mg . kg-1) u nemocných v doplňované anestezii plánované délky 45–60 minut. Nervosvalový přenos jsme měřili přístrojem TOF-Watch® SX (stimulace loketního nervu každých 15 s v režimu TOF, akcelerometrické stanovení odpovědi m. adductor pollicis). Po spontánním zotavení z nervosvalového bloku na TOF-count = 2 jsme podali sugammadex (2 mg . kg-1). Data (TOF-ratio, T1) jsme optickým kabelem přenášeli do počítače, popsali deskriptivními statistickými metodami a znázornili graficky.

Výsledky:
Analyzovali jsme data od 18 mužů a 14 žen, průměrného věku 46 let, hmotnosti 74 kg, výšky 170 cm a BMI 25,84 kg . m-2. Anestezie trvala průměrně 64 minut. Při spontánním odeznívání bloku se reakce na druhý impulz TOF (TOF-count = 2) objevila při průměrné hodnotě T1 = 19 %. Medián (horní a dolní kvartil) do adekvátního zotavení z bloku (TOF-ratio ≥ 0,9) byl 97,5 s (75; 130) od podání sugammadexu. Dostatečné zotavení z bloku nastalo u 13 % nemocných do jedné minuty, u 72 % nemocných do 2 minut a u všech nemocných do 3 minut od podání sugammadexu. Nezaznamenali jsme nežádoucí účinky spojené s aplikací sugammadexu.

Závěr:
Sugammadex (2 mg . kg-1) spolehlivě antagonizuje mělký blok (TOF-count = 2) po podání rokuronia. Adekvátního zotavení se dosáhne do tří minut po aplikaci sugammadexu.

Klíčová slova:
rokuronium – sugammadex – nervosvalová blokáda – antagonizace

Úvod

Významnou součástí doplňované anestezie je svalová relaxace dosažená pomocí nedepolarizujících svalových relaxancií (NMBA, neuromuscular blocking agents) [1]. Pokud byla NMBA během anestezie podána, je u nemocných, kteří jsou extubováni bezprostředně po ukončení anestezie na operačním sále, naprosto nezbytné dosáhnout adekvátního zotavení z nervosvalového bloku. Nervosvalová blokáda po aplikaci NMBA může odeznít spontánně při uplynutí dostatečně dlouhého intervalu od jejich aplikace. Další možností je antagonizace účinku NMBA (dekurarizace, reversal) inhibitory cholinesterázy (neostigmin, edrofonium). V současnosti je k dispozici i nová koncepce zvrácení nervosvalového bloku podáním sugammadexu. V této studii jsme retrospektivně vyhodnotili antagonizaci mělkého, rokuroniem navozeného bloku podáním sugammadexu (2 mg . kg^-1).

Metoda

Neintervenční observační studie byla založena na retrospektivní analýze naměřených dat, která jsme získali při provozu anesteziologického pracoviště na neurochirurgické klinice. Všem nemocným byla podána stejná celková anestezie, jejíž postup nebyl ovlivněn metodikou studie. Léky použité při vedení anestezie jsou řádně registrovány a jejich použití je v anesteziologii doporučeno.

Po konzultaci s předsedou Etické komise Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci jsme proto nepožadovali písemný souhlas etické komise. Nemocní podepsali informovaný souhlas s anestezií.

Stanovili jsme průběh svalové relaxace u 32 nemocných operovaných na Neurochirurgické klinice FN a LF UP v Olomouci v celkové anestezii, plánované délky 45 minut se svalovou relaxací rokuroniem (úvodní dávka 0,6 mg . kg^-1). Vždy byla použita doplňovaná anestezie s indukcí midazolamem (Midazolam Synthon, Synthon BV) 1–2 mg i. v., sufentanilem (Sufentanil Torrex, Torrex) 0,2 μg . kg^-1i.v. a propofolem (Propofol 1% MCT/LCT „Fresenius“, Fresenius Kabi) 2 mg . kg^-1 i. v. Po podání rokuronia (Esmeron^®, BV Organon) a nástupu maximálního účinku jsme zajistili dýchací cesty tracheální intubací a parametry umělé plicní ventilace (směsí 40 % kyslíku a vzduchu) jsme nastavili v režimu „low-flow“ k dosažení hodnoty E_TCO₂ mezi 4,7–5,0 kPa. Anestezii jsme vedli inhalačně (sevofluran [Sevorane, Abbott Laboratories] 1,0–2,0% s doplňujícími intravenózními dávkami sufentanilu (10 μg) podle reakce nemocného [TK, pulzová frekvence]). Pokud v průběhu anestezie odezněla svalová relaxace na hodnotu T₁ = 25 % a vyžadoval to průběh operace, podali jsme doplňující dávku rokuronia (5 mg).

Na konci anestezie jsme před vysazením sevofluranu vyčkali spontánního zotavení na hodnotu TOF- -count = 2 (tj. okamžik objevení se 2 svalových záškubů na stimulaci TOF). Poté jsme všem nemocným podali sugammadex (Bridion^®, Schering-Plough) v dávce 2 mg . kg^-1 a hloubku bloku dále měřili po dobu 5 minut. Extubace byla provedena po dosažení TOF-ratio nejméně 0,9. Těsně před předáním nemocného z operačního sálu jsme také zkontrolovali hodnotu TOF-ratio.

Měření nervosvalového přenosu

U všech nemocných jsme měřili hloubku svalové relaxace. Metodika monitorování vycházela z doporučení pro správnou klinickou výzkumnou praxi – GCRP, Good Clinical Research Practice, Stockholmská revize [2].

Ke sledování účinku rokuronia jsme používali přístroj pro měření nervosvalového přenosu TOF-Watch^® SX (Schering-Plough, s. r. o.). Před úvodem do anestezie jsme založili monitorování svalové relaxace na předloktí končetiny, kde nebyla zavedená intravenózní kanyla a naložená manžeta pro neinvazivní měření krevního tlaku. Mezi ukazovák a palec jsme vložili pomůcku pro udržení konstantního předpětí (preload) monitorovaného místa s akcelerometrickým čidlem (Hand Adaptor^®, BV Organon). Po úvodu do anestezie, ale ještě před podáním rokuronia, jsme pomocí vnitřního algoritmu nastavili přístroj TOF-Watch^® SX. V průběhu anestezie jsme sledovali akcelerometrickou odpověď m. adductor pollicis na stimulaci loketního nervu v režimu TOF s opakováním každých 15 s. Přístroj TOF-Watch^® SX byl propojen optickým kabelem s USB portem netbooku (EEE 1000H/XP, ASUS) k ukládání naměřených údajů do databáze softwaru TOF-Watch^® SX Monitor (verze 2.2 INT, BV Organon). Takto získaná data (TOF--ratio, T₁) jsme při pozdější analýze exportovali do tabulkového procesoru (Microsoft^® Office Excel 2007, SP2), podle rozložení popsali pomocí deskriptivních statistických metod (průměr a směrodatná odchylka, respektive medián a kvartily) a znázornili graficky (statistický software STATISTICA v. 8, StatSoft).

Výsledky

Analyzovaný soubor tvořilo 18 mužů a 14 žen průměrného věku 46 (15 SD, směrodatná odchylka) let. Průměrná výška nemocných byla 170 (8) cm, hmotnost 74 (11) kg a BMI 25,84 (4,67) kg . m^-2. Svalová relaxace byla vždy po jednorázovém podání rokuronia (0,6 mg . kg^-1) dostatečná pro tracheální intubaci a u 28 nemocných i pro provedení operačního výkonu. U 3 nemocných jsme během operačního výkonu podali jednu doplňující dávku rokuronia (5 mg) a u jednoho dvě dávky po 5 mg. Průměrná délka operačního výkonu byla 49 (14) minut, délka anestezie 64 (14) minut. Průběh reverze bloku po podání sugammadexu zachycuje graf 1.

Při spontánním zotavování se reakce na druhý impulz TOF (tj. dosažení TOF-count = 2) objevila při průměrné hodnotě T₁= 19 (SD 8) %. První měřitelné hodnoty TOF-ratio (tj. zotavení na TOF-count = 4) bylo dosaženo u 2 nemocných po 15 s od aplikace sugammadexu, po 30 s bylo TOF-ratio zjistitelné u 10 nemocných a u všech nemocných bylo TOF-ratio měřitelné po 45 s od podání sugammadexu.

Po aplikaci sugammadexu jsme prokázali dostatečné zotavení (TOF-ratio ≥ 0,9) u 4 nemocných (13 %) do jedné minuty, u 23 nemocných (72 %) do 2 minut a u všech nemocných do 3 minut (tab. 1). Medián (v závorce horní a dolní kvartil) doby do adekvátního zotavení z bloku byl 97,5 (75; 130)  s od podání sugammadexu. Interval od aplikace sugammadexu do předání nemocného z operačního sálu byl 13 (9; 16) min, TOF-ratio při předání bylo 0,98 (0,96; 1,01) [data jsou uvedena jako medián a kvartily].

Diskuse

Délku účinku NMBA nelze spolehlivě předpovědět a klinickým vyšetřením na konci anestezie není možné jednoznačně určit, zda u nemocného přetrvává zbytková relaxace (PORC, postoperative residual curarization). Její incidence totiž dosahuje desítek procent [3–5] a zvyšuje morbiditu operovaných nemocných [6].

Je možné vyčkat spontánního odeznění bloku, ale ani uplynutí delší doby od podání NMBA negarantuje adekvátní zotavení. Debaene et al. prokázali, že závažný stupeň reziduální kurarizace je u některých nemocných vyznačen i po dvou hodinách od podání jednorázové dávky intermediárních NMBA [7]. Při znalosti frekvence výskytu PORC i jejího nebezpečí pro nemocného vedla tato skutečnost některé autory k doporučení rutinně podávat neostigmin na konci každé anestezie s použitím nedepolarizujícího relaxancia [8]. Tato myšlenka je zvláště naléhavá v případech, kdy peroperačně není nervosvalový přenos kvantitativně monitorován [9].

Neostigmin je při antagonizaci účinku NMBA využíván jako reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy. Pokud je tento enzym podáním neostigminu zablokován, dojde k nahromadění endogenního acetylcholinu, který soutěží s NMBA o nikotinové receptory nervosvalové ploténky. Při převaze acetylcholinu nad NMBA se tak rovnováha posune v jeho prospěch a účinek relaxancia odeznívá.

Aplikace neostigminu však není prosta rizik a může být spojena se závažnými nežádoucími účinky. Podání může způsobit bronchokonstrikci, bradykardii až asystolii, hypersalivaci a zvýšení sekrece z dolních dýchacích cest. Neostigmin může zvyšovat výskyt pooperační nevolnosti a zvracení (PONV, postoperative nausea and vomiting) a zvýšením střevní motility ohrožovat pevnost střevních anastomóz [8]. I přes podání adekvátní dávky (0,05 mg. kg^-1) nastupuje maximální účinek neostigminu zpravidla až po 12–15 minutách. Aplikace neostigminu je rovněž zatížena nevýhodou stropního efektu a pokud je podán během hlubokého bloku, může ho prohloubit nebo prodloužit [10].

Neostigmin musí být podán s parasympatolytikem, které potlačí jeho efekt na muskarinových receptorech (atropin, glykopyrolát). Aplikace atropinu může být rovněž doprovázena nežádoucími účinky (zmatenost, centrální anticholinergní syndrom, poruchy vidění).

Sugammadex

Sugammadex je první z látek, které jsou označovány jako SRBA (selective relaxant binding agent)[11]. Chemicky se jedná o gama-cyklodextrin, který antagonizuje myorelaxační efekt aminosteroidních NMBA (především rokuronia, méně vekuronia) [12]. Jeho účinek je založen na chemické interakci s NMBA, nezávisí na enzymatickém vybavení, ani na reakci s receptory. Po intravenózním podání sugammadex váže rokuronium pevně do lipofilní dutiny ve své molekule (mechanismus je označován jako enkapsulace). Takto vzniklý komplex je extrémně stabilní bez rizika opětovného uvolnění rokuronia z vazby a následného rozvoje rekurarizace. Navázáním rokuronia na sugammadex vzniká koncentrační gradient, na jehož základě se uvolňuje NMBA z biofáze do centrálního kompartmentu [13]. Nikotinové receptory se tak stávají opět přístupné pro acetylcholin a zotavení svalové síly. Komplex rokuronia a sugammadexu je vysoce hydrofilní a je bez metabolizování vylučován ledvinami.

Ve shodě s písemnictvím [14–18] byla u našich nemocných antagonizace mělkého bloku podáním sugammadexu (2 mg . kg^-1) konzistentní a spolehlivá reverze (TOF-ratio ≥ 0,9) nastala u všech nemocných do tří minut. S odezníváním bloku po podání sugammadexu klesala variabilita parametru TOF-ratio (viz graf 1).

Při sledování závislosti účinku na podané dávce (dose-response studies) se u mělké blokády dosahuje plató při dávce sugammadexu kolem 2 mg. kg^-1. Pro adekvátní antagonizaci mělkého bloku po rokuroniu je tedy dávka sugammadexu 2 mg . kg^-1 dostatečná a její zvýšení nepřináší výrazné urychlení reverze [17–20]. Studie srovnávající účinek sugammadexu (2 mg . kg^-1) a neostigminu (0,05 mg . kg^-1) při antagonizaci mělkého bloku po rokuroniu (TOF-count = 2) prokázaly výrazně rychlejší zotavení k TOF-ratio ≥ 0,9 po podání sugammadexu než po aplikaci neostigminu (medián 1,9 vs 17,6 min) [19–21].

V důsledku mechanismu působení a struktury molekuly lze sugammadex použít k antagonizaci účinku aminosteroidních NMBA s intermediární délkou účinku (nejefektivnější je u rokuronia). Pro reverzi bloku po podání benzylisochinolinů je neúčinný.

Reverze bloku sugammadexem není ovlivněna typem podané anestezie – sugammadex je stejně účinný během inhalační anestezie i TIVA [22].

Při vhodném dávkování lze sugammadexem zvrátit rokuroniem navozený blok jakékoli hloubky. Rozlišují se tři dávkovací rozmezí podle toho, ve které fázi (hloubce) bloku požadujeme reverzi (viz tab. 1):

1. Rutinní reverze
   • a) reverze mělkého bloku (antagonizace bloku při dosažení TOF-count = 2),
   • b) reverze hlubokého bloku (antagonizace bloku při PTC, post-tetanic count = 1–2).
2. Okamžitá reverze (antagonizace 3 minuty po podání rokuronia)

Klinické poznámky

• Reverze mělkého bloku
  Poskytuje spolehlivou antagonizaci blokády po rokuroniu nebo vekuroniu po dosažení TOF-count 2. Doporučená dávka sugammadexu je 2 mg . kg^-1 a doba do plného zotavení po rokuroniu je 1,5–2 min [14, 17], pro vekuronium o něco delší [23].
• Reverze hlubokého bloku
  Tento postup umožňuje spolehlivě antagonizovat hluboký blok, např. při neočekávaně rychlém ukončení operace. Rovněž přináší výhody při anestezii u laparoskopických operací, kdy lze do samého konce intraabdominální fáze výkonu udržet vydatnou relaxaci (TOF-count = 0, PTC ≥ 1–2) bez obavy o průběh zotavení. Doporučená dávka sugammadexu je 4 mg . kg^-1 a doba do plného zotavení z rokuroniového bloku je 2,5–3 min od aplikace, pro vekuronium opět o něco delší [24].
• Okamžitá reverze
  Patří mezi záchranné (rescue) postupy. Klinicky se uplatní především při úvodu do anestezie, pokud nemocného nelze zaintubovat a/nebo prodechnout („cannot intubate, cannot ventilate“) po podání intubační dávky rokuronia. Tato situace může nastat při neočekávané obtížné intubaci, a to jak při standardní indukci anestezie, tak při bleskovém úvodu (RSI, rapid sequence induction). Při něm je navíc nutno podat vysokou dávku rokuronia (1–1,2 mg . kg^-1) s prodloužením klinického účinku na úroveň dlouhodobě účinných relaxancií.

Většinou se při selhání intubace počítá s podáním rescue dávky sugammadexu po 3 minutách od aplikace rokuronia (tento tříminutový interval zahrnuje nástup účinku rokuronia [60–90 s] a 90–120 s na dva pokusy o intubaci). Reverze hlubokého bloku po podání rokuronia (1,2 mg . kg^-1) sugammadexem je výrazně rychlejší než spontánní odeznění bloku po suxamethoniu (1 mg . kg^-1) [25]. Kombinace rokuronia a sugammadexu tak může být výhodnější alternativou suxamethonia při RSI: rokuronium ve vysoké dávce umožní rychlý nástup relaxace, zatímco sugammadex zajistí případné pohotové zotavení [26]. Intermediární délka účinku rokuronia (popř. jeho dlouhodobý efekt po podání vysoké dávky) tak mohou být změněny na účinek utrakrátkodobý [27]. Doporučená dávka pro okamžitou reverzi bloku je 16 mg . kg^-1, doba do zotavení 1,5 min. Okamžitá reverze sugammadexem není doporučena pro vekuronium.

Nežádoucí účinky sugammadexu jsou extrémně vzácné a většinou byly uváděny po podání vysokých dávek u dobrovolníků. Mezi popsané patří dysgeuzie (kovová pachuť v ústech), potenciální výskyt PORC při poddávkování, flush a zarudnutí kůže. Hypersenzitivita byla prokázaná následnými intradermálními testy u jednoho dobrovolníka, u něhož se vyvinuly zarudnutí, palpitace a tachykardie po dávce 8,4 mg . kg^-1 a současné infuzní aplikaci sugammadexu [21].

V naší studii jsme po podání sugammadexu nežádoucí účinky nezaznamenali.

Cílem práce bylo upozornit na to, že je v ČR registrován pro klinické použití nový antagonista aminosteroidních NMBA s převratným mechanismem účinku. Studie má svá omezení, která vyplývají především z jejího designu. Data byla analyzována retrospektivně a bez vytvoření kontrolní skupiny. Měření nervosvalového přenosu jsme ukončovali pět minut po podání sugammadexu. Adekvátního zotavení jsme však dosáhli u všech nemocných už do tří minut od zahájení reverze a kontrolní vyšetření TOF-ratio před transportem nemocného z operačního sálu vždy potvrdilo přetrvávající dostatečné zotavení z bloku. Pokud je sugammadex podán v doporučené dávce a také s odpovídajícím načasováním (u reverze mělkého bloku 2 mg . kg^-1 při TOF-count = 2) a efekt této dávky byl kvantitativním měřením potvrzen, je popsaný postup z pohledu vyloučení PORC považován v současnosti za dostačující a korektní [16, 17]. Nezbytností je pochopitelně respektování všech ostatních zásad bezpečné pooperační péče.

Většina anesteziologů nepoužívá kvantitativní měření hloubky relaxace a dávkuje NMBA na základě svých klinických zkušeností, zvyklostí pracoviště a znalosti zručnosti chirurga [27, 28].

Domníváme se, že postup popsaný v naší studii je při srovnání se současnou praxí používání NMBA s případnou antagonizaci neostigminem medicínsky výhodnější. Přepokládá však, že před podáním sugammadexu známe hloubku bloku. Tím je položen další racionální podklad pro rutinní monitorování nervosvalového přenosu v anesteziologii.

Závěr

Sugammadex (2 mg . kg^-1) je efektivní při antagonizaci mělkého bloku po podání rokuronia. Aplikací sugammadexu v okamžiku spontánního zotavení na hodnotu TOF-count = 2 lze dosáhnout spolehlivé reverze bloku do 3 minut. Průběh zotavení je konzistentní a vykazuje velmi nízkou variabilitu.

Adresa pro korespondenci:
Doc. MUDr. Milan Adamus, Ph.D.
Kaštanová 11
772 00 Olomouc
e-mail: milan.adamus@seznam.cz