Dyslipidemie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin

Súhrn

Chronické onemocnění ledvin (Chronic Kidney Disease – CKD) je velmi častou komplikací pacientů s diabetes mellitus (DM), arteriální hypertenzí a dyslipidemií. V celosvětovém měřítku se CKD vyskytuje přibližně u 12–15 % dospělé populace. Toto číslo však přesně neodpovídá reálným datům vzhledem k tomu, že v časných stadiích je onemocnění ledvin většinou asymptomatické. Dyslipidemie se u CKD vyskytuje jako konstantní metabolická komplikace, a to již od časných stadií. Pacienti s CKD mají vyšší riziko úmrtí na kardiovaskulární onemocnění a jejich komplikace než pacienti bez přítomnosti onemocnění ledvin. Aktuálním problémem zůstávají možnosti ovlivnění kardiovaskulárního rizika u CKD. Hypolipidemická terapie je jednoznačně indikována již při časných stadiích onemocnění ledvin, ale s klesající glomerulární filtrací se mění možnosti farmakoterapie i doporučení týkající se hypolipidemické terapie, obzvláště pak u pacientů s terminálním selháním ledvin závislých na některé formě náhrady funkce ledvin.

Klíčová slova:

: dyslipidemie – HDL-cholesterol – hypolipidemická terapie – LDL-cholesterol – náhrada funkce ledvin

Úvod

Chronické onemocnění ledvin (Chronic Kidney Disease – CKD) je definováno jako poškození struktury či funkce ledvin přetrvávající alespoň 3 měsíce, ze kterého plynou závažné důsledky pro zdravotní stav pacienta. Klasifikace CKD dle současných doporučení v sobě zahrnuje zhodnocení příčiny, která vedla k poškození ledvin, tíži albuminurie a snížení glomerulární filtrace (tab. 1) [1].

Chronické onemocnění ledvin je v populaci velmi častým onemocněním nebo komplikací jiných onemocnění, jako je diabetes mellitus (DM) a arteriální hypertenze (AH): v České republice (ČR) je téměř 1 milion diabetiků a 4 miliony pacientů s AH. Podle světových statistik tedy lze predikovat, že v ČR je přibližně 1 500 000 pacientů s CKD, z toho 5 990 pacientů dospělo v roce 2018 do fáze konečného stadia onemocnění ledvin (End Stage Renal Disease – ESRD) a musela u nich být zahájena některá z náhrad funkce ledvin (hemodialýza, peritoneální dialýza, transplantace ledviny) nebo se rozhodli pro konzervativní řešení svého ESRD [2]. V počátečních stadiích onemocnění ledvin jsou pacienti asym­ptomatičtí a málokdy vyhledají lékařskou pomoc. Neexistuje o nich tedy přesná evidence a populační data jsou tak v této fázi CKD nekonzistentní. K lékaři se pacienti dostanou většinou až v pozdních fázích onemocnění ledvin, kdy již mají plně rozvinuté různé komplikace základního onemocnění.

Pacienti s CKD mají také akcelerovanou aterosklerózu a ve zvýšené míře umírají na kardiovaskulární onemocnění (CardioVascular Disease – CVD). Vedle tradičních (Framing­hamských) rizikových faktorů aterosklerotického postižení se na jejich zvýšeném riziku úmrtí na CVD podílí i řada netradičních rizikových faktorů či komplikací vyplývajících z CKD (renální anémie, porucha kalcio-fosfátového metabolizmu, hyperhydratace, srdeční selhání, malnutrice), tab. 2. Často se jedná o jejich vzájemné ovlivnění.

Dyslipidemie se i u pacientů s CKD vyskytuje jako primární nebo sekundární porucha metabolizmu lipidů. Dys­lipo­proteinemie je u pacientů s CKD téměř konstantním znakem, zatímco ostatní, renálně specifické rizikové faktory – malnutrice, anémie a další se mohou vyskytovat nepravidelně [3]. Lipidový metabolizmus je narušen již při poklesu glomerulární filtrace < 0,9 ml/s (54 ml/min). Vzhledem k časnému rozvoji poruchy metabolizmu lipidů u pacientů s CKD je potřeba terapeuticky zasáhnout včas. Mnoho odborných skupin se zabývá mimo jiné i problematikou poruch metabolizmu lipidů s cílem najít společný prediktivní marker u pacientů s CKD (nejlépe i terapeuticky ovlivnitelný), který by pacienty s nefropatiemi stratifikoval, ev. indikoval k hypolipidemické terapii. Cílem možných intervencí je co nejvíce snížit kardiovaskulární (KV) riziko a následné komplikace vyplývající z CVD, a zlepšit tak kvalitu života pacientů s CKD.

Patofyziologie dyslipidemie u pacientů s nefropatií

Porucha metabolizmu lipidů a lipoproteinů je u pacientů s CKD komplexní povahy (nutriční a metabolické). V ledvinách se její důsledky projevují buď nepřímo prostřednictvím ovlivnění hemo­dynamiky v glomerulech (stenóza renální arterie a další), nebo přímo vlivem ektopického ukládání tuků a lipotoxicitou. V recentní práci Nishi popisuje propojení lipotoxického působení a progrese CKD. Dále se práce věnuje souvztažnosti extra­renálních komplikací, jako je renální anémie, srdeční selhání a sarkopenie s lipotoxicitou [3].

Ledviny se skládají z více typů specializovaných buněk (endo­telie, vas afferens, vas efferens, tubulární buňky), které jsou vystaveny velkému objemu cirkulující krve a působkům obsažených v primární moči. Navíc, ledviny jsou také vystaveny působení mastných kyselin (Fatty Acid – FA), které ovlivňují jednotlivé typy ledvinných buněk, přičemž výsledný účinek závisí na množství komplexních lipidů, resp. mastných kyselin, které jsou jejich složkou, typu mastných kyselin a akumulaci lipidů v dané buňce [4]. Základními patogenetickými mechanizmy, které se uplatňují v pato­genezi CKD, jsou stres endoplazmatického retikula, aktivace zánětu a oxidační stres. V lipotoxickém působení může svou roli sehrát i albuminurie doprovázející již počáteční stadia CKD. Sérové FA jsou vázány na albumin, v komplexu s FA můžou vyvolat i tubulo­intersticiální poškození [5]. Weinberg ve své práci z roku 2006 uvádí, že v buňkách proximálních tubulů může docházet u pacientů s albuminurií k intracelulárnímu hromadění lipidových depozit [6]. V konečném důsledku jsou tedy ledviny ovlivněny dyslipidemií, akumulací FA a endokrinními změnami (změny koncentrace adipokinu), které mění metabolizmus a složení lipidů krevní plazmy [7].

Pacienti s CKD mají typický lipoproteinový fenotyp charakterizovaný zvýšením koncentrace lipoproteinů o velmi nízké hustotě (Very Low Density Lipoprotein – VLDL) a lipo­proteinů o intermediální hustotě (Intermediate Density Lipo­protein – IDL). Ve frakci VLDL je přítomen apoB48, což svědčí pro přítomnost remnantních chylomikronů. Vzestup koncentrací triacylglycerolů (TAG) je spojen s poklesem koncentrace cholesterolu v lipoproteinu o vysoké hustotě (HDL-cholesterol/High Density Lipoprotein – HDL-C); částice HDL jsou zároveň bohatší na TAG než u zdravých jedinců. Hladiny lipoproteinových částic o nízké hustotě (LDL-cholesterol/Low Density Lipoprotein – LDL-C) mívají tito pacienti často ve fyziologickém rozmezí nebo snížené s převahou malých denzních LDL (small dense LDL – sdLDL), které jsou schopny proniknout do cévní stěny, v níž ve zvýšené míře podléhají oxidační modifikaci [8]: tyto sdLDL jsou odpovědné za narušení endotelu. Po jeho poškození se váží na proteoglykany extracelulární matrix v arteriální intimě [9]. Koncentrace apoCII klesají, koncentrace apoCIII mají opačný trend. Další změnou v lipoproteinovém metabolizmu jsou vyšší koncentrace lipoproteinu(a) – Lp(a). Zvýšené koncentrace Lp(a) u pacientů s CKD jsou pravděpodobně zapříčiněny jeho zpomaleným katabolizmem, který probíhá v ledvinách. Po úspěšné transplantaci štěpu ledviny se koncentrace Lp(a) snižují [10]. Zvýšené plazmatické koncentrace Lp(a) u pacientů s ESRD korelují s parametry chronického zánětu – vysoce senzitivního CRP (hs-CRP – high sensitivity CRP) a interleukinu 6 (IL6) [11]. Mezi další změny lipoproteinového metabolizmu u pacientů s CKD patří modifikace HDL-částic. HDL-částice jsou v populaci pacientů bez CKD považovány za kardioprotektivní a mají pleiotropní působení. Primárně hrají důležitou funkci v reverzním transportu cholesterolu, dále působí protizánětlivě, antitrombogenně a anti­oxidačně. U pacientů s CKD jsou všechny funkce HDL narušeny. HDL-částice obsahují akumulované oxidované lipidy, které následně vedou k inhibici antioxidačních enzymů loka­lizovaných na HDL (zejména paraoxonázy 1), mění strukturu apoAI, a tím zpomalují reverzní transport cholesterolu zprostředkovaný HDL. Ty přispívají k tvorbě oxidovaně modifiko­vaných LDL a k vaskulárnímu zánětu [12]. Snížení aktivit enzymů – paraoxonázy 1 (PON1), syntázy oxidu dusnatého (NO) a lecitin-cholesterol-acyltransferázy (LCAT) prohlubuje další dysfunkci HDL-částic u pacientů s CKD. Tyto dys­funkční HDL jsou ve zvýšené míře odpovědné za oxidaci fosfolipidů, akumulaci sérového amyloidu A (SAA) a CRP s následnou indukcí produkce cytokinů monocyty a dendritickými buňkami. Současně dojde v HDL k výměně apoAI za SAA; volný apoAI je katabolizován ledvinami. Částice HDL ochuzené o apoAI mají nižší schopnost vázat cholesterol v periferních tkáních, čímž je ochromena počáteční fáze reverzního transportu cholesterolu [13–14].

Kromě výše popsaných změn se u pacientů s CKD uplatňuje „cholesterolový paradox“; u běžné populace koreluje KV-mortalita pozitivně s hladinami celkového cholesterolu (Total Cholesterol – TC), zatímco u pacientů s CKD (obzvláště s ESRD) je tento vztah opačný. Tento inverzní vztah je dáván do souvislosti s chronickým zánětem ve spojení s malnutricí (syndrom MIA: malnutrition, inflammation, anorexia). Podstatná část dialyzovaných pacientů má syndrom MIA spojený s vaskulárními kalcifikacemi (syndrom MIAC: malnutrition, inflammation, anorexia, calcification) [15]. Chro­nický zánět je důsledkem oxidačního stresu. Na něm se podílejí nejen poruchy antioxidačních enzymů, ale i působení uremických toxinů a sekundární dyslipoproteinemie. Modifikované lipoproteinové částice změnou koncentrace, dysfunkcí či lipotoxickým působením přispívají k prohloubení chronického zánětu. Dále se na alteraci antioxidačního potenciálu podílí nedostatek stopových prvků (selen, zinek, měď) jako kofaktorů antioxidačních enzymů; významným zdrojem reaktivních forem kyslíku a dusíku je i kontakt krevních elementů s hemodialyzační membránou u pacientů s ESRD.

Specifika terapie dyslipidemie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin

Režimová opatření

Režimová opatření při dyslipidemiích jsou u pacientů s pokročilým CKD značně omezená. Většina pacientů má v predialyzačním stadiu dietu s omezením bílkovin. V dialyzačním stadiu se doporučuje pokračovat v dietě s omezením draslíku, fosforu a tekutin. Speciální doporučení se týkají nemocných s CKD a přítomným DM. Řada pacientů má v rámci diabetické diety restrikci sacharidů, tedy dieta s omezením cholesterolu se dostává do pozadí. Fyzická aktivita je možná jen u pacientů, kteří jsou v dobré fyzické kondici. Většina pacientů v pokročilé fázi renálního onemocnění má řadu komorbidit a z nich vyplývajících symptomů, které jim fyzickou aktivitu znemožňují (dušnost, slabost, křeče, bolesti kloubů a další).

Farmakoterapie

Statiny

Statiny (dle účinnosti rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, lovastatin, fluvastatin) jsou heterogenní skupinou látek, které kompetitivně inhibují 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA (HMG-CoA) reduktázu. Snížení intracelulární koncentrace cholesterolu v játrech zvyšuje expresi LDL-receptorů, což způsobí zvýšené vychytávání LDL a dalších lipoproteinů (LP) obsahujících apoB (IDL, VLDL). Statiny jsou indikovány u všech typů DLP se zvýšenými koncentracemi LDL-C (LDL-C > 3,40 mmol/l), tj. u izolované hypercholesterol­emie a smíšené dyslipidemie. U smíšené hyperlipidemie je předpokladem vhodnosti statinu jako léku první volby koncentrace TAG < 5,17 mmol/l. Statiny se liší farmakokinetikou (absorpce, biologická dostupnost, vazba na bílkoviny, jaterní biotransformace cestou cytochromu P450). Mezi nežádoucí účinky patří myopatie (u 5–10 % léčených), elevace jaterních testů (< 2 %) a zvýšené riziko DM (10 %). Prospěch z léčby statiny na globální KV-riziko je zhruba 9krát vyšší než KV-riziko asociované s DM. Cílem léčby statiny je dosažení cílové koncentrace LDL-C podle kategorie rizika pro CVD, nebo alespoň 50% pokles LDL-C při podávání maximálně tolerovatelné dávky. V KV-prevenci mají významnou úlohu i pleiotropní účinky statinů – pozitivní ovlivnění endoteliální dysfunkce, antioxidační, antiinflamatorní, antiproliferační a antitrombogenní působení.

Pokud jde o typy statinů a renální funkce, zdá se, že atorvastatin je výhodnější než rosuvastatin [16–17]. Crouse v randomizované kontrolní studii (METEOR) popisuje, že větev pacientů s rosuvastatinem prokázala větší redukci lipi­dového profilu a současně vykazovala signifikantní snížení odhadované glomerulární filtrace (estimated Glomerular Filtration Rate – eGFR) ve srovnání se skupinou pacientů zařazených do větve s atorvastatinem [17]. S tímto faktem je tedy nutné u pacientů s CKD počítat a v hypocholesterolemické léčbě preferovat atorvastatin. Pokud je nutné použít rosuvastatin, je třeba začít terapii nízkými dávkami. U pacientů s pokročilým poklesem eGFR < 30 ml/min/1,73 m² (CKD ³ 4) rosuvastatin není doporučen vůbec. Při terapii rosuvastatinem je rovněž potřeba počítat s lékovými interakcemi, zejména s inhibitory protonové pumpy. Tyto jsou v chronické medikaci pacientů s nefropatií ve velké míře zastoupeny. Su a Zhang provedli v roce 2016 metaanalýzu 54 studií, která zhodnotila podávání statinů pacientům s různými stadii CKD. Závěrem této práce bylo shrnutí, že léčba statinem nezhoršuje riziko výskytu selhání ledvin u dospělých s CKD, kteří nejsou dependentní na pravidelné dialyzační léčbě (PDL). Statiny mohou mírně snížit proteinurii a rychlost progrese CKD. Kromě toho léčba statinem významně snížila riziko KV-příhod o 31 % u pacientů s CKD [18]. Fluvastatin je preferenčně využíván, pokud primární renální diagnóza vyžaduje použití imunosupresiv. Fluvastatin je metabolizován přes cytochromy CYP 2C9, 3A4, 2D6 a 2C8. Je nejméně účinný v oblasti KV-prevence, nicméně v této indikaci má své opodstatnění vzhledem k minimálním lékovým interakcím (imunosuprese, antibiotická a antimykotická terapie). V současné době zatím platí pro hypolipidemickou terapii doporučení pracovní skupiny Lipid Work Group KDIGO iniciativy (Kidney disease: Improving Global Outcomes) z roku 2013, která doporučují lékařům pečujícím o pacienty s CKD G3–5 terapii statiny nebo kombinační terapii statin/ezetimib zachovat. U pacientů v PDL navrhují hypolipidemickou terapii nezahajovat. Pokud však léčba byla zahájena v méně pokročilých stadiích CKD, doporučuje se v léčbě pokračovat [19].

Fibráty

Fibráty (fenofibrát, ciprofibrát) jsou lékem první volby u nemocných s TAG > 5,20 mmol/l. Snižují koncentrace TAG o 20–50 %, zvyšují koncentrace HDL-C a mají variabilní účinek na hladinu LDL-C. Jsou to agonisté nukleárních receptorů PPARa. Modulují expresi četných genů, které řídí lipidový a glycidový metabolizmus. Jejich hypolipidemický účinek je důsledkem urychleného katabolizmu lipoproteinů bohatých TAG (TAG-Rich Lipoproteins – TRL) v důsledku aktivace LPL a snížené exprese apo C-III v kombinaci s potlačením syntézy TAG. Podávání fibrátů příznivě ovlivňuje lačnou i postprandiální hypertriacylglycerolemii (HTAG), zvyšuje HDL-C a snižuje zastoupení sdLDL. V primárně a sekundárně preventivních studiích měly největší prospěch z podávání fibrátů osoby s HTAG, poklesem HDL-C a poměrem LDL-C/HDL-C > 5,0, včetně nemocných s aterogenní dyslipidemií. U pacientů s CKD měla terapie fenofibrátem za následek zvýšení hladin kreatininu v séru a sníženou rychlost glomerulární filtrace v primární prevenci [20]. Proto je nutno během podávání fibrátů pravidelné sledování renálních funkcí. Existuje několik hypotéz týkajících se mechanizmů, na nichž je založena nefrotoxicita spojená s fenofibrátem. Fenofibrát může zhoršit tvorbu vazodilatačních prostaglandinů, což vede k převaze vazokonstrikce aferentní arterioly; výsledkem jsou změny intraglomerulárního tlaku a pokles GFR [21]. Alter­nativně může fenofibrát kompetitivně inhibovat sekreci kreatininu v proximálním tubulárním lumen [22–24] nebo zvýšit produkci endogenního kreatininu [25]. Ukazuje se, že podávání fibrátů oddaluje u DLP vývoj porušené glukózové tolerance a vznik diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Fenofibrát snižuje albuminurii u DM2T a brání rozvoji diabetické retinopatie. Mezi nežádoucí účinky fibrátů se řadí dyspepsie (< 5 %), zarudnutí kůže (< 2 %), myopatie, zvl. u nemocných s CKD (< 5,5 %) a cholelitiáza. Z laboratorních ukazatelů jsou s léčbou fibráty spojeny elevace plazmatických koncentrací kreatininu a homocysteinu [26]. Terapie fenofibrátem není vhodná u pacientů s CKD G4,5.

Ezetimib

Ezetimib je selektivním inhibitorem absorpce cholesterolu v tenkém střevě. V kartáčovém lemu enterocytů blokuje transportní protein Niemann-Pick C1-like protein 1 (NPC1L1), blokádou dochází ke sníženému vstřebávání cholesterolu do enterohepatální cirkulace. Na pokles cholesterolu v portální krvi reaguje hepatocyt zvýšenou expresí LDL-receptoru následovanou poklesem LDL-C. Ezetimib není vhodný v monoterapii hypercholesterolémie, neboť zpětnovazebnými mechanizmy je akcentována intracelulární syntéza cholesterolu. Rovněž není vhodný pro těhotné a děti, neboť je v 95 % vstřebáván z enterocytu do enterohepatální cirkulace. Pro pacienty s CKD je vhodný do kombinační terapie (simvastatin/ezetimib); studie SHARP potvrdila významné snížení velkých aterosklerotických KV-příhod o 17 %. V konečném stadiu onemocnění ledvin u pacientů závislých na dialýze se ukazuje, že změny v metabolizmu cholesterolu a fytosterolů jsou spojeny s vyšší absorpcí cholesterolu a narušením lipoproteinového metabolizmu. Tento fakt by mohl podpořit terapii ezetimibem zaměřenou právě na blokádu absorpce cholesterolu v enterocytu [4].

PCSK9-inhibitory

PCSK9-inhibitory (alirokumab, evolukomab), tedy inhibitory proprotein konvertázy subtilizin/kexin typu 9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9 – PCSK9) patří do skupiny serinových proteáz. PCSK9 je exprimován v hepatocytech, ente­rocytech, ledvinách i mozečku. PCSK9 vytváří komplex s LDL-receptorem, který po navázání LDL-částice vede k internalizaci komplexu do cytosolu buňky, v lyzosomu je následně degradován celý komplex LDL-receptor – LDL-částice – PCSK9. LDL-receptor již dále není recyklován a zpětně exprimován na membráně buněk. Aktuálně jsou od roku 2018 v České republice k dispozici 2 preparáty – alirokumab a evolukomab. Pro pacienty s CKD jsou prozatím indikovány do stadia CKD3a, pokud nedosahují cílových hodnot LDL-C na maximální tolerované terapii statinem či kombinační terapii (statin/ezetimib) [27]. Nicméně v ČR je znám kazuistický případ pacienta s ESRD, s familiární hypercholesterolemií a statinovou myopatií, který byl indikován v sekundární prevenci k aplikaci PCSK9-inhibitorů – zatím s velmi dobrou tolerancí terapie.

Závěr

Chronické onemocnění ledvin je jedním z hlavních rizikových faktorů aterosklerotického CVD. Akcelerace aterosklerózy vede v počátečních stádiích CKD k časné manifestaci komplikací aterosklerózy a pacienti v této fázi umírají spíše na CVD a jejich komplikace než na primární nefrologické onemocnění [28]. Pacienti s CKD jsou kategorizováni do skupiny s velmi vysokým KV-rizikem a jejich hypo­lipidemická léčba má svá specifika. V ambulantní praxi by tedy měla být od časných stadií CKD mimo jiné snaha o důslednou prevenci progrese rizikových faktorů CVD, včetně spolupráce nefrologa s lipidologem. Dohoda o maximálně účinné hypolipidemické terapii (včetně kombinační léčby či indikace PCSK9-inhibitorů) by měla být vedena s cílem v co největší míře snížit riziko komplikací vyplývajících z CVD, a tak zlepšit kvalitu života pacientů s CKD.

Práce byla podpořena granty RVO-VFN64165 a PROGRES Q25/LF1/2.

 MUDr. Magdaléna Dušejovská, Ph.D.

MAGDALENA.DUSEJOVSKA@FMC-AG.COM

www.vfn.cz

www.nephrocare.cz

Doručeno do redakce 2. 10. 2019

Přijato po recenzi 11. 10. 2019