Projekt IKARUS – zjištění incidence kostních příhod u karcinomu prsu: retrospektivní analýza nemocných dispenzarizovaných v onkologických centrech České a Slovenské republiky

Súhrn

Východiska:
Kostní příhody dnes představují z hlediska frekvence výskytu i celkového vlivu na kvalitu života pacientek s karcinomem prsu závažný zdravotní problém. V řadě provedených klinických studií byl prokázán pozitivní vliv bisfosfonátů na snížení rizika vzniku kostních příhod, a bisfosfonáty se tedy ukázaly jako účinné v prevenci vzniku kostních příhod. Primárním cílem projektu bylo zjištění incidence kostních příhod u pacientek s metastatickým karcinomem prsu léčených v České a Slovenské republice. Soubor: Retrospektivní, multicentrická, neintervenční, epidemiologická a explorativní studie s cílem zjištění incidence kostních příhod v definované skupině pacientek a popis zvyklostí prevence a léčby kostních příhod v letech 2000–2005. Zařazeny byly pacientky s pokročilým karcinomem prsu, u kterých bylo metastatické postižení skeletu diagnostikováno v roce 2000. Metody a výsledky: Analýza celkového přežití a přežití do progrese onemocnění, analýza zvyklostí léčby kostních příhod a zvyklostí používání bisfosfonátů v prevenci kostních příhod u metastatického postižení skeletu v podmínkách běžné klinické praxe, analýza compliance pacientů při léčbě bisfosfonáty, analýza časového intervalu od vzniku kostní metastázy do objevení se kostních příhod a v neposlední řadě analýza přežívání pacientek ve vztahu ke kostním příhodám. Závěry: Tato práce ukázala na zvyklosti léčby bisfosfonáty od roku 2000 a zhodnotila přežívání nemocných s metastatickým karcinomem prsu.

Klíčová slova:
karcinom prsu – kostní příhoda – bisfosfonát – přežití – retrospektivní analýza

Úvod

Výskyt karcinomu prsu u žen

Karcinom prsu v 21. století představuje závažnou medicínskou i ekonomickou hrozbu, jeho incidence se stále zvyšuje, a to především v hospodářsky vyspělých zemích. V zemích EU dnes onemocní karcinomem prsu každá desátá žena a v USA každá osmá. V roce 2004 bylo v České republice hlášeno 5 628 nemocných při incidenci 107,5/100 000 obyvatel a 1998 nemocných zemřelo (mortalita 38,2/100 000 obyvatel) [1]. Přibližně u 30–40% žen s karcinomem prsu nádor relabuje, u nemocných s generalizací onemocnění jsou v průběhu onemocnění v 90% přítomny vzdálené kostní metastázy [2]. Karcinom prsu u žen představuje malignitu s nejvyšším počtem kostních komplikací ze všech solidních nádorů [3]. Generalizace karcinomu prsu obvykle znamená léčitelnou, ale nevyléčitelnou komplikaci. Medián přežití těchto nemocných se od zjištění metastatického kostního postižení pohybuje kolem dvou let [4].

Léčba metastatického karcinomu prsu

Současná moderní sy­stémová i lokální léčba dokáže převést metastazující karcinom prsu v chronicky léčitelné onemocnění a zajistit nemocným dlouhodobé přežívání. Dlouhodobé přežívání však musí být doplněno přijatelnou kvalitou života, neboť kostní postižení se výraznou měrou podílí na snížení kvality žití a kostní příhoda pak způsobuje imobilizaci nemocných. Kostní bolestí na podkladě metastatického kostního procesu trpí 50–90% nemocných [5]. Bisfosfonáty představují účinnou prevenci kostních komplikací vznikajících na základě kostních metastáz. Vážou se v kosti v místech aktivního kostního metabolizmu, inhibují aktivitu osteoklastů a jejich přežívání, čímž redukují resorpci kostí způsobenou osteoklasty. Jsou standardním léčebným postupem v prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním. Jedná se o analoga pyrofosfátů, kde je atom kyslíku nahrazen uhlíkem. Bisfosfonáty můžeme rozdělit na 2 skupiny: bezdusíkaté (v ČR je k dispozici klodronát) a dusíkaté sloučeniny (zoledronát, ibandronát, pamidronát), jak je uvedeno v tab. 1 [6]. Klinický benefit z podání bisfosfonátů byl prokázán řadou studií fáze III, které si daly za cíl sledovat četnost kostních příhod (patologická fraktura, nutnost ozáření kosti, chirurgické řešení kostní lýzy, komprese míchy a hyperkalcemie) [7].

Cíl projektu IKARUS

Projekt IKARUS (Incidence Kostních příhod u nÁdoRŮ prSu) byl zaměřen na sledování incidence kostních příhod u pacientek s pokročilým nádorem prsu s metastatickým postižením skeletu v České a Slovenské republice. Jednalo se o multicentrický, neintervenční, epidemiologický a explorační typ studie s prospektivní a retrospektivní částí, který si dal za cíl zjistit četnost kostních příhod, jejich vliv na kvalitu života, délku života a způsob léčení kostních příhod u nemocných na onkologických pracovištích v České a Slovenské republice.

Po ukončení této retrospektivní části studie bylo zahájeno prospektivní sledování nemocných s kostním postižením a kostními příhodami.

Materiál a metody

Do retrospektivní části projektu byly zahrnuty pacientky s pokročilým karcinomem prsu, u kterých byly metastázy do skeletu diagnostikovány v roce 2000 tak, aby byla naplněna pětiletá minimální doba sledování. V rámci projektu byl sledován stav prevence a léčby kostních příhod, analýza dosahovaného celkového přežití a přežití do progrese onemocnění. Do sledování bylo celkem zařazeno 379 pacientek, z nichž 269 pacientek mělo relaps. Hodnocení bylo provedeno pouze na skupině těchto 269 relabovaných pacientek. U nemocných jsme monitorovali následující parametry: datum stanovení diagnózy (operace), TNM klasifikaci, vztah nemocné k menopauze, pozitivitu steroidních receptorů v nádoru (ER, PgR), HER-2 pozitivitu, předchozí léčbu (adjuvantní chemoterapii, adjuvantní hormonální léčbu), přežití bez recidivy, čas do progrese (a její lokalizaci), čas do zjištění kostní metastázy, čas do první kostní příhody, přítomnost hyperkalcemie při vzniku kostní metastázy (způsob její léčby), formu kostní příhody, způsob léčby kostní příhody (ozařování, operace, hormonální léčba, jiná medikace, bisfosfonáty nebo analgetická léčba).

Kostní příhoda byla definována v souladu s publikovanou literaturou [2] jako patologická zlomenina, kostní postižení, které vyžaduje radiologickou či chirurgickou léčbu, nádorem indukovanou hyperkalcemii nebo míšní kompresi.

Výsledky sledování

Celkem byla k 15. 5. 2007 statisticky vyhodnocena data od 269 relabovaných nemocných z České a Slovenské republiky. Sběr dat a metodika byly protokolárně definovány a zkušenosti s managementem sběru retrospektivních dat jsou popsány v připravované práci Chroust et al [8].

Věk nemocných

Průměrný věk 269 nemocných v době stanovení diagnózy karcinomu prsu byl 53,8 roku, medián 52,5 roku (obr. 1). Nejmladší nemocné bylo v čase diagnózy 27,4 let, nejstarší 81,7 let. U jedné pacientky nebylo možné věk stanovit vzhledem k chybějícímu datu diagnózy. 55,8% nemocných se nacházelo v období postmenopauzy (obr. 2).

TNM klasifikace a klinické stadium

Nejčastější TNM klasifikace v souboru 269 nemocných při diagnóze karcinomu prsu byla T2N1M0 (25,7% pacientek) a T2N0M0 (15,6% pacientek). Podle jednotné TNM klasifikace byla určena klinická stadia. Nejčastěji zastoupeným klinickým stadiem bylo IIB (28,3% pacientek). U jedné pacientky nebyly uvedeny potřebné údaje pro stanovení klinického stadia a pět pacientek nemělo vyplněno žádný záznam o TNM klasifikaci (tab. 2).

Steroidní receptory, PgR a HER-2 receptor

95 pacientek (35,3%) mělo uvedenou procentuální hodnotu parametru estrogenních receptorů (ER). Dalších 64 pacientek (23,8%) mělo uvedeno ER pozitivní, 32 (11,9%) ER negativní. Parametr progesteronové receptory ( PgR) byl hodnocen spojitě u 85 pacientek (31,6%), 56 (20,8%) mělo PgR pozitivní, 44 negativní (16,4%) (obr. 3). Celkem 39 (14,5%) pacientek mělo HER-2 receptor pozitivní, 50 (18,6%) pacientek negativní (tab. 3).

Základní údaje o léčbě

Chemoterapie byla v souboru 269 relabovaných nemocných použita pro léčbu časného karcinomu u 73 z nich (27,1%). Žádnou léčbu časného karcinomu nemělo 34 pacientek (12,6%). Hormonální léčbu časného karcinomu mělo 56 (20,8%) pacientek a chemoterapii i hormonální léčbu mělo 106 (39,4%) pacientek (obr. 4). Adjuvantní hormonální léčbu tamoxifenem podstoupilo 143 (88,3%) pacientek, ablativní hormonální léčbu 11 (6,8%) pacientek a ad­juvantní hormonální léčbu inhibitory aromatázy 37 (22,8%) pacientek (tab. 4).

Kostní metastázy

Celkem u 267 (99,3%) pacientek se vyskytly kostní metastázy. Kostní metastázy se neobjevily pouze u dvou pacientek (0,7%). U těchto pacientek však podle informací s velkou pravděpodobností exi­stovaly mikrometastázy. U 228 (85,4%) pacientek došlo k postižení axiálního skeletu kostními metastázami (tab. 5).

Hyperkalcemie

Celkem u 12 pacientek byla zjištěna hyperkalcemie, v 66,7% případů byla zvládnuta konzervativně (obr. 5). Nutnost dialýzy nebyla u žádné pacientky, v 66,7% případů však nebyl tento údaj vyplněn.

Léčba kostních příhod

Bisfosfonáty byly použity k preventivní léčbě kostních příhod u 232 (86,2%) pacientek (obr. 6). Kostní příhody byly nejčastěji léčeny ozařováním (u 57,6% pacientek) a hormonální léčbou (u 48,3% pacientek).

Léčba bisfosfonáty

Mezi 232 pacientkami léčenými bisfosfonáty byl nejčastěji podáván klodronát (u 87,1% pacientek) (obr. 7). Průměrný čas od zjištění kostních metastáz do nasazení bisfosfonátů byl 137,8 dnů (4,5 měsíce), medián 14 dní (obr. 8). Nejkratší čas do nasazení bisfosfonátů byl méně než jeden den a nejdelší 3 294 dnů (9 let). Průměrný čas od nasazení bisfosfonátů do zjištění kostní příhody byl 365 dnů, medián 91,5 dne. Nejkratší čas do vzniku kostní příhody byl méně než jeden den a nejdelší 1982,5 dnů (5,4 let) (obr. 9). Důvod vysazení bisfosfonátů byl uveden u 42 pacientek. Nejčastějším důvodem vysazení bisfosfonátů u nemocných byla progrese (40,5%) a úmrtí (33,3%) (tab. 6). Nejužívanější konkomitantní analgetickou terapií byla u 232 nemocných léčených bisfosfonáty nesteroidní antirevmatika u 148 (63,8%) pacientek (tab. 7).

Přežití a úmrtí pacientek

Celkové přežití pacientek od výskytu kostních metastáz bylo hodnoceno jako doba od zjištění kostních metastáz do úmrtí nebo posledního kontaktu s pacientkou a úmrtí bylo kódováno jako událost. Analýza doby do zjištění kostních metastáz byla provedena od diagnózy do zjištění kostních metastáz a výskyt kostních metastáz byl kódován jako událost. Celkově bylo dosaženo mediánu přežití od zjištění kostních metastáz 57,1 měsíce (obr. 10) a medián doby od stanovení diagnózy do zjištění kostních metastáz byl 37,6 měsíce (obr. 11).

Celkem zemřelo 133 (49,4%) pacientek (tab. 8). Průměrný věk v době úmrtí byl 60,8 let (medián 60,6 let) (obr. 12). Pomocí Kaplan-Meierovy křivky bylo zakresleno celkové přežití pacientek od diagnózy metastatického postižení. Medián přežití nemocných od stanovení diagnózy do úmrtí byl 120,5 měsíců. Smrt pacientky byla kódována jako událost (obr. 13).

Diskuze

Věkové rozložení 269 nemocných s metastatickým karcinomem prsu i jejich vztah k menopauze odpovídalo rozdělení nově hlášených nemocných se zhoubným novotvarem prsu. Medián věku byl 52,5 roku, 55,8% nemocných se nacházelo v postmenopauze. Jednalo se o nemocné převážně s vyšším rizikem relapsu. Nejčastější klasifikace byla u 25,7% nemocných T2N1M0, T1N1M0 u 6,3% nemocných a klasifikace T2N0M0 byla u 15,6% nemocných. Ve stadiích I až IIB bylo diagnostikováno 63,9% nemocných. Pozitivita hormonálních receptorů odpovídala věkové struktuře nemocných, nízký stupeň vyšetření HER-2 pozitivity pak době prováděných vyšetření. Chemoterapii k léčbě časného karcinomu prodělalo 66,5% nemocných, hormonální léčbu 60,2% nemocných. Poměrně velké množství nemocných bylo hormonálně léčeno adjuvantně tamoxifenem, což odpovídalo době sběru dat o nemocných, diagnostikovaných do roku 2000 včetně. Dnes by mnohem větší počet nemocných byl léčen ad­juvantně inhibitory aromatázy. Vzhledem k absenci dat o vyšetření steroidních receptorů u ně­kte­rých nemocných nelze potvrdit ani vyloučit, že byly léčeny adjuvantně hormonální léčbou i nemocné s negativními steroidními receptory. Sledování potvrdilo, že hyperkalcemie, jako akutní život ohrožující situace v onkologii, je vzácná. Nutno si však uvědomit, že pokud se objeví, velmi často nereaguje na konzervativní léčbu a je třeba intervenovat akutní dialýzou. V našem souboru se však taková nemocná nevyskytovala. V souboru bylo po zjištění kostní metastázy vysoké nasazení bisfosfonátů, aby bylo zabráněno kostní příhodě. Bisfosfonáty byly nasazeny u 232 nemocných (86,2% nemocných dostávalo nějaký bisfosfonát). Zastoupení jednotlivých bisfosfonátů opět zcela odpovídá době sběru dat. V naprosté většině, v 87,1% případů, byl nasazen klodronát, jehož relativní účinnost se pohybuje na tisícině proti dusíkatým bisfosfonátům třetí generace, pak teprve zoledronát a další bisfosfonáty.

Bisfosfonáty byly indikovány k prevenci kostní příhody při zjištění kostních metastáz. Průměrný čas od zjištění kostních metastáz do nasazení bisfosfonátů byl 137,8 dne, což je číslo hrubě neodpovídající skutečnosti, ovlivněné nejdelší dobou do nasazení 3 294 dny. Mnohem větší výpovědní hodnotu má medián času od zjištění kostní metastázy, 14 dnů. Medián času do nasazení bisfosfonátů 14 dnů můžeme považovat za dostatečně krátký. Kdybychom však měli hodnotit tak oblíbený průměr, 137,8 dne je hrozivých. Z mediánu můžeme jasně určit, že pokud považujeme nasazení bisfosfonátů do 14 dnů za časnou intervenci, pak u celých 50% nemocných byly bisfosfonáty nasazeny opožděně, o čemž vypovídá i grafické znázornění.

Medián času od nasazení bisfosfonátů do kostní příhody 91,5 dnů byl velmi krátký. Odpovídal pozdnímu nasazení bisfosfonátů v době, kdy kostní metastázy dosáhly již takové progrese, že nebylo možno nasazením léčby zvrátit nástup kostní příhody. Tato krátká doba byla také způsobena tím, že z celkového počtu 94 nemocných byly bisfosfonáty nasazeny u 15 nemocných v čase 0–9 dní, tedy až v okamžiku vzniku kostní příhody. Naproti tomu 47% nemocných se dočkalo kostní příhody později než 100 dnů od nasazení bisfofonátů. Tuto skutečnost potvrzuje Mgr. Vokatá [9]. V jejím souboru ze dvou center pouze u 29% nemocných (Masarykův onkologický ústav) a 36% nemocných (FN Hradec Králové) byly bisfosfonáty nasazeny před vznikem zlomeniny.

Úmrtí a progrese tvořily 73,8% příčin vysazení preparátů. Z toho můžeme usuzovat, že obecně toxicita léčby byla mírná (malé procento odmítnutí) a nemocné byly léčeny dostatečně dlouho. Pouze 11,9% nemocných ukončilo léčbu na základě dosaženého efektu, tedy jasně předčasně. Medián času 37,6 měsíce od stanovení diagnózy do vzniku kostních metastáz potvrdil kostní postižení jakožto pozdní projev sy­stémové generalizace karcinomu prsu.

Medián času od zjištění kostních metastáz do úmrtí 57,1 měsíce, tedy více než čtyři a půl roku, ukazuje na pokrok v léčbě metastatického kostního postižení. Srovnáme li tato data s jedinými dosud publikovanými daty z podobného sledování (ze dvou center) v České republice [9], kde medián přežití pacientky do úmrtí představoval 16,4 měsíce, s ostatními publikovanými údaji [4], které hovoří o mediánu přežití řádově 24 měsíců, svědčí námi zjištěná data o více než dvojnásobném přežívání nemocných. Samozřejmě jsme si vědomi, že metastatické onemocnění prsu bývá často multiorgánové, o délce přežívání rozhoduje progrese v parenchymatózních orgánech, samotná kostní příhoda se na úmrtí podílí vzácně.

Závěr

Tato retrospektivní studie, která sledovala stav péče o nemocné s kostními metastázami v České a Slovenské republice v roce 2000, prokázala:

• Kostní metastatický proces byl v souboru 269 relabujících pacientek častý, ale s relativně pozdním projevem generalizace karcinomu prsu.
• Bisfosfonáty jako kauzální léčba kostních metastáz byly nasazovány hojně (u 86,2% nemocných).
• U 50% nemocných byly nasazeny pozdě, mnohdy až v okamžiku vzniku kostní příhody.

Pokud položíme rovnítko mezi kostní příhodu a imobilitu nemocných, je patrné, že řada nemocných sice profitovala z analgetického efektu bisfosfonátů, ovšem celková kvalita jejich života byla nízká vzhledem k pozdnímu nasazení bisfosfonátů v době kostní příhody. Kruciální úloha bisfosfonátů tkví v zabránění kostní příhody, nikoliv až v jejím léčení. Imobilní nemocný není na základě příhody svým výkonnostním stavem WHO 3 není ani k sy­stémové cytotoxické léčbě indikován, což zkracuje jeho život. Nakonec umírá většinou na komplikace z imobility (dekubitus, terminální pneumonie, sepse). Z hlediska farmakoekonomického i terapeutického je třeba nasadit bisfosfonáty co nejdříve po zjištění metastatického kostního procesu. Tyto návody najdeme na webu v NCCN (National Comprehensive Cancer Network) a ASCO (American Society of Clinical Oncology) doporučeních. Proto by bylo velmi prospěšné, kdyby Zásady cytostatické léčby onkologických onemocnění, každoročně vydávané Českou onkologickou společností, obsahovaly i doporučení léčby bisfosfonáty kostních metastáz a prevence kostních příhod.

Projekt IKARUS byl podporován společností Novartis, s.r.o.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, pruducts, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

doc. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.
Onkologické a radioterapeutické oddělení
FN Plzeň
Dr. E. Beneše 13
305 99 Plzeň-Bory
e-mail: finek@fnplzen.cz