Agresívna fibromatóza: geneticko-biologické korelácie

Súhrn

Agresívna fibromatóza, známa tiež pod pojmom desmoid, desmoidný tumor, je špecifické a pomerne zriedkavo sa vyskytujúce ochorenie. Zaraďuje sa medzi heterogénnu skupinu mezenchýmových nádorov. V pravom slova zmysle sa jedná o monoklonálnu proliferáciu fibroblastov vychádzajúcu z fibro-aponeurotického tkaniva s typicky lokálne invazívnym rastom bez metastatického potenciálu. Poznanie procesov na molekulárnej úrovni vďaka podrobnému štúdiu génu APC (adenomatous polyposis coli) pri FAP zohráva významnú úlohu v odhaľovaní biologickej povahy desmoidov. Vo všeobecnosti sa dá skonštatovať, že β-katenínová dysregulácia je základ pri vzniku desmoidov asociovaných s FAP. Wingless/Wnt dráha zohráva dôležitú úlohu v patogenéze hlbokých fibromatóz, pričom zatiaľ nie je jednoznačne preukázané, že spúšťacím mechanizmom sú mutácie génu APC či β-katenínu. Z doterajších poznatkov môžeme predpokladať, že objavenie nových geneticko-biologických korelácií prispeje k využitiu ďalších liečebných možností.

Kľúčové slová:
agresívna fibromatóza – desmoid – familiárna adenomatózna polypóza – geneticko-biologické korelácie

Úvod

Agresívna fibromatóza, známa tiež pod pojmom desmoid, desmoidný tumor, je špecifické a pomerne zriedkavo sa vyskytujúce ochorenie. Zaraďuje sa medzi heterogénnu skupinu mezenchýmových nádorov. V pravom slova zmysle sa jedná o monoklonálnu proliferáciu fibroblastov vychádzajúcu z fibro-aponeurotického tkaniva s typicky lokálne invazívnym rastom bez metastatického potenciálu. Klinické správanie desmoidov je nepredvídateľné, čo je charakteristické vzhľadom k rôznym tumor špecifickým asociáciám. Jednotlivé pomenovanie – či už agresívna fibromatóza alebo desmoid – sa v literatúre väčšinou prekrýva. Niektorí autori však vymedzujú pojem agresívna fibromatóza len pre nádor vznikajúci v mezentériu [1].

Anatomická lokalizácia, vek, pohlavie, asociácia s FAP (familiárna adenomatózna polypóza), ale aj iné faktory určujú prognózu a biologické správanie nádoru. V klinickej praxi môžeme vidieť malé i veľké, ohraničené, náhodne sa vyskytujúce desmoidy, ktoré pomaly rastú alebo sú dlhodobo stabilizované. V literatúre sa popisujú sporadicky i spontánne regresie desmoidov. A takisto sa stretávame s nálezmi rýchlo progredu­júcej masy vypĺňajúcej intraabdominálny priestor s infiltráciou a obštrukciou črevných kľučiek či močového vývodného systému, s ohrozením života pacienta. Nepriaznivá prognóza sa spája práve s agresívnou fibromatózou lokalizovanou intraabdominálne, pričom až 80 % týchto nádorov je asociovaných s FAP.

Základná charakteristika agresívnej fibromatózy

Desmoidné nádory patria do skupiny (hlbokých) fibromatóz, vznikajú klonálnou proliferáciou myofibroblastov a ich rast je typicky lokálne infiltratívny bez metastatického potenciálu [2]. Pomenovanie pochádza z gréckeho slova desmos = band of tendons, teda „podobný zhluku šliach“. Jedná sa o heterogénnu skupinu nádorov a zvyčajne sa rozdeľuje na tri hlavné biologické podskupiny:

1. sporadicky sa vyskytujúce,
2. asociované s FAP,
3. familiárne alebo multicentrické [1].

Podľa lokalizácie sú však klasifikované do podskupín: extra-abdominálne (60 % prípadov), brušnej steny (25 % prípadov) a intra-abdominálne (15 % prípadov) [1]. Toto rozdelenie podľa polohy má svoje opodstatnenie, hlavne čo sa týka prognózy a liečebných postupov. Nie je však jednoznačne zadefinovaná odlišnosť biologickej povahy v závislosti od lokalizácie desmoidu. Pre svoju schopnosť invadovať do okolitých štruktúr a progresívny rast sú hlavne intraabdominálne desmoidy vyrastajúce z mezentéria príčinou smrti alebo život ohrozujúcich komplikácií, ako je napr. črevná obštrukcia či ischémia, perforácia, fistuly, abscesy alebo útlak močovodu.

Vo vzťahu k ostatným nádorovým ochorenia, incidencia agresívnej fibromatózy je 0,03 % zo všetkých novodia­gnostikovaných nádorových ochorení a predstavuje 3 % z malignít mäkkých tkanív [3]. Sporadický výskyt je 2–4 prípady na milión obyvateľov za rok, ale u pacientov s FAP sa vyskytuje v 10–20 % [4]. Pacienti s FAP majú približne 1 000-násobne vyššie riziko vzniku desmoidu ako ostatná populácia a spolu s niektorými inými extrakolonickými prejavmi tohto ochorenia sa označujú aj názvom Gardnerov syndróm. V roku 1950 popísal Eldon J. Gardner autozomálne dominantný variant kolorektálnej polypózy s úplnou penetranciou [5]. V rámci tohto syndrómu sa u pacientov môžu diagnostikovať osteómy, kutánne a subkutánne cysty, rôzne orálne anomálie – cysty v čeľustiach, mnohopočetné odontómy a mnohopočetná ložisková hypertrofia retinálneho pigmentového epitelu (CHRPE-Congenital Hypertrophy of Retinal Pigment Epithelium). Zmeny očného pozadia – šedo-čierne ostro ohraničené ložiská, podlhovastého tvaru a centrálna atrofia pigmentového listu s priesvitnou kresbou a sklérou – CHRPE spolu so zubnými anomáliami sú dobrým identifikačným znakom pri diagnostike FAP.

Desmoidné tumory sú hlavnou príčinou morbidity a mortality u pacientov s FAP. Niektorí autori uvádzajú dokonca, že úmrtie v dôsledku desmoidu u týchto pacientov je druhé najčastejšie sa vyskytujúce po kolorektálnom karcinóme [6,7]. Väčšina nádorov vzniká v brušnej stene alebo v mezentériu. Práve agresívne fibromatózy vychádzajúce z mezentéria, ktorých je cca 10 %, najčastejšie asociovaných s FAP, sú charakteristické rýchlym rastom. Desmoidy sa vyskytujú aj na končatinách, kde môžu spôsobovať útlak okolitých štruktúr. Na jedinca zvyčajne pripadá 1–10 tumorov [2,8]. Ich bio­logické správanie je odlišné aj v rámci postihnutého jedinca. Desmoidy ako také sú však doposiaľ málo preštudované. Napr. 5–10 % nádorov spontánne regreduje [2,9]. Približne 30 % sa vyvíja vo fázach progresie a regresie a 50 % zostáva nezmenených dlhodobo po diagnostikovaní. Desmoidy sa môžu vyskytovať v ktoromkoľvek veku od detstva až po starobu [10]. Najčastejšie však vznikajú medzi 20. a 40. rokom s mediánom 30. roku života [11].

Hranica medzi benignitou a malignitou je veľmi tesná, preto aj pre medzinárodnú klasifikáciu a striktné rozdelenie doposiaľ nebol stanovený konsenzus. Desmoidy sú však jednoznačnou neopláziou so svojou klonálnou povahou a schopnosťou agresívneho a infiltratívneho rastu, napriek chýbaniu základnej malígnej črty, ktorou je metastázovanie. Klonálna povaha bola analyzovaná vo viacerých štúdiách na základe prítomnosti trizómie 8 a/alebo 20 a pomeru týchto buniek (clonality ratio), čo zodpovedá „nenormálnej“ proliferácii. Histopatologicky zvyčajne tvoria nepresne ohraničenú masu uniformných predĺžených vretenovitých buniek obložených masívne kolagénovými vláknami. Tieto bunky majú málo cytologických atypií a mitózy sú zriedkavé, jadrá sú malé. Väčšinou sú to myofibroblasty. V okolí býva často zvýraznený lem lymfocytov. Histologický nález zodpovedá benignite [12,13].

Asociácia agresívnej fibromatózy s familiárnou adenomatóznou polypózou

Všeobecné poznatky o familiárnej adenomatóznej polypóze

Nádory hrubého čreva a konečníka patria celosvetovo k najčastejšie sa vyskytujúcim zhubným nádorovým ochoreniam. Špecifické činitele pre vznik kolorektálneho karcinómu zostávajú stále nepoznané. Avšak spoznanie patogenézy niektorých vrodených foriem tohto ochorenia pomáha objasniť i podstatu vzniku sporadicky sa vyskytujúcich nádorov. Dôležitým momentom je najmä zadefinovanie špecifických génových defektov, ako aj zoskupenia molekulárnych alterácií, vedúce k odhaleniu iniciácie a progresie nádorových zmien. Podarilo sa stanoviť význam niektorých onkogénov a tumor supresorových génov pri vzniku kolorektálneho karcinómu, čo dokážeme využívať v každodennej praxi ako v skorej diagnostike, tak aj v cielenej liečbe tohto ochorenia.

Vo vzniku kolorektálneho karcinómu sú z pohľadu molekulárnej biológie zaujímavé najmenej štyri následné genetické zmeny. Jedna sa týka onkogénu (KRAS) a tri tumor supresorových génov (APC, SMAD4 a TP53) – ako hlavných cieľov týchto zmien [14]. V súčasnosti existuje predpoklad, že familiárny výskyt niektorých nádorových ochorení tvorí 15–30 % prípadov. Vrodené formy kolorektálneho karcinómu, či už ako samostatná diagnóza, alebo ako súčasť niektorých syndrómov, predstavujú približne 5 % zo všetkých nádorov hrubého čreva [15]. Prevalencia FAP v populácii podľa národných registrov sa popisuje v rozmedzí 2,29–3,2 na 100 000 obyvateľov [16]. Adenómy alebo aj adenomatózne polypy vznikajú z buniek epitelovej výstelky čreva a ich bežným morfologickým znakom je dysplázia a abnormálna diferenciácia. Sú považované za prekancerózy, nakoľko je všeobecne akceptovaný predpoklad ich účasti na karcinogenéze. Adenómy väčšie ako 1 cm majú v priebehu nasledujúcich 10 rokov približne 15% pravdepodobnosť malignizácie do karcinómu [17]. Viaceré štúdie dokázali zvýšené riziko vzniku kolorektálneho karcinómu u jedincov, ktorým neboli adenómy odstránené, ako aj skutočnosť, že polypektómie znižujú toto riziko [18].

Familiárna adenomatózna polypóza (FAP) je autozomálne dominantné dedičné ochorenie. Predstavuje asi 0,5 % zo všetkých kolorektálnych karcinómov. Jedinci postihnutí týmto vrodeným ochorením majú sliznice tráviaceho traktu posiate desiatkami, stovkami, ba až tisícmi polypov, pričom pri neliečení je 100% pravdepodobnosť malignizácie niektorého z polypov najneskôr v štvrtej dekáde života, čo je podstatne skôr ako u sporadickej formy. Rozhodujúcu úlohu pri vzniku tohto ochorenia má APC gén (adenomatous polyposis coli), ktorý je lokalizovaný na dlhom ramienku piateho chromozómu (5q21–5q22). Jedná sa o pomerne veľký gén, podrobne popísaný v roku 1991, ktorý kóduje proteín zložený z 2 844 aminokyselín o molekulovej hmotnosti 311,8 kD [19,20].

Gén APC je tumor supresorový gén, pozostáva z 15 exónov, pričom 15. exón predstavuje asi 75 % kódujúcich oblastí génu. V literatúre sa uvádza, že somatické mutácie v APC géne sú prítomné v 80–90 % sporadických kolorektálnych karcinómov a tieto mutácie sú súčasťou mnohostupňovej karcinogenézy. V prípade FAP však postihnutý jedinec zdedí od rodiča zárodočnú mutáciu génu APC a v druhej – doposiaľ zdravej – alele sa v epitelových bunkách čreva uskutoční somatická mutácia. Teda až prítomnosť mutácií v oboch alelách APC génu vedie k vzniku kolorektálneho karcinómu u jedinca s FAP.

Zárodočné mutácie sú situované hlavne v prvej polovici génu, pričom mutácie v kodónoch 1061 a 1309 tvoria približne 35 % z nich. Somatické mutácie sú popisované v oblasti medzi kodónmi 1000–1600 (15. exón) a v oblasti MCR (mutation cluster region), ktorá zaberá približne 20 % génu [21]. Je poznaných niekoľko stoviek zárodočných aj somatických mutácií, spomínaná oblasť 15. exónu je známa obzvlášť vysokou koncentráciou mutácií, ale tieto sa môžu vyskytovať aj v exónoch 6, 9 a 13 [21]. Najčastejšie sa jedná o inzercie, delécie a bodové mutácie. Pri molekulárnej diagnostike zárodočnej mutácie pri klinicky verifikovanej FAP môže nastať situácia, kedy súčasnými vyšetreniami nevieme túto detekovať. Príčinou môže byť dosiaľ neznáma mutácia, či už v kódujúcej alebo v regulačnej oblasti alebo mutácia v inom, dosiaľ neidentifikovanom géne.

Formy familiárnej adenomatóznej polypózy a fenotypovo-genotypové korelácie

FAP sa vyskytuje v dvoch formách. Pre klasickú formu je typický skorý nástup ochorenia, polypy vznikajú v počte 100–1 000 v epitelovej výstelke hrubého čreva najskôr benígne v priebehu ne­skoršej puberty. Keď nastúpia prvé symptómy, obvykle do 30. roku, až u 50 % jedincov je diagnostikovaný karcinóm [22]. Podľa starších literárnych údajov v prípade neliečených pacientov s FAP vznikne kolorektálny karcinóm v 7 % do veku 21 rokov, v 87 % do veku 45 rokov a v 93 % do veku 50 rokov [16]. U približne polovice pacientov sú prítomné polypy v oblasti fundu a tela žalúdka, s pomerne nízkym malígnym potenciálom. Duodenálne adenomatózne polypy sú u 50–90 % pacientov, väčšinou v distálnom úseku [23]. Najčastejšie sa vyskytujúcou mutáciou APC génu je mutácia v kodóne 1309, čo vedie k extrémne rýchlej a veľkej tvorbe črevných polypov v skorom veku [24]. Ďalej sú popísané skutočnosti, že pacienti s mutáciami medzi kodónmi 168 a 1580 (okrem 1 309) majú prvé prejavy ochorenia (najčastejšie enterorágiu) v priemere okolo 30. roku života, kým pacienti s mutáciami na 5‘ konci APC génu po kodón 158, v exóne 9 a distálne na 3‘ konci génu za kodónom 1580 v priemere okolo 50. roku života, čo je typické pre atenuovanú formu ochorenia [24].

Atenuovaná forma (AFAP) je charakteristická nižším počtom polypov (v priemere 30), ktoré sú situované viac v proximálnej časti hrubého čreva. Kolorektálny karcinóm býva diagnostikovaný o 10–15 rokov neskôr ako pri klasickej forme, teda okolo 50. roku života [25]. Z extrakolonických manifestácií bývajú prítomné polypy horného tráviaceho traktu, ale desmoidy a CHRPE sa vyskytujú zriedkavo. Pozorované boli mutácie na 5‘ konci APC génu po kodón 158, v exóne 9 a distálne na 3‘ konci [26–28].

Miesto zárodočnej mutácie APC génu, ako bolo známe už z prvých prác (viď vyššie v kapitole o FAP), koreluje s vekom vzniku ochorenia, početnosťou polypov a extrakolonickou manifestáciou. Predmetom ďalších prác bolo spresniť tieto genotypo-fenotypové súvislosti.

Patogenéza familiárnej adenomatóznej polypózy – subcelulárna úroveň

Vo všeobecnosti je akceptovaná pri vzniku FAP Knudsonova dvojzásahová teória vzniku kolorektálneho karcinómu. Mutácia v APC géne je vždy prvou genetickou alteráciou v tumorigenéze a má blízky vzťah už v prechode do dysplázie malých polypov [29].

APC proteín, ako produkt APC génu, je zodpovedný za negatívnu kontrolu hladín β-katenínu v cytozole. Ak je mutácia v APC géne, výsledkom je tvorba abnormálneho, väčšinou skráteného (truncated) proteínu, čo má za následok zlyhanie tohto kontrolného mechanizmu. Tento jav je prítomný ako prvý krok malignizácie črevného epitelu v 90 % karcinómov hrubého čreva [14].

APC proteín bol nájdený v jadre a v membráne epitelových buniek. Homodimerizuje a viaže sa na ďalšie proteíny, vrátane glykogén kinázovej syntázy 3β (GSK-3β), β-katenínu, g-katenínu, tubulínu. APC proteín tvoriaci komplex s GSK-3β zabezpečí fosforyláciou odbúranie β-katenínu, ktorý hrá dôležitú úlohu pri adhézii bunky a v iných intracelulárnych signálnych procesoch. Pri správnej tvorbe APC proteínu je znížená bunková proliferácia a bunka je správne naprogramovaná k apoptóze [14]. Tieto procesy sú zahrnuté vo Wnt signálnej dráhe.

Keď dráha Wnt nie je aktivovaná, GSK-3β fosforyluje kľúčové proteíny s cieľom ich deštrukcie. Najdôležitejší z týchto substrátov je β-katenín, ktorý ma tri hlavné úlohy. Môže byť viazaný na cytoplazmatickú doménu receptora pre adhéziu bunky (E-catherin), v solubilnej forme voľný v cytozole bunky s rýchlym polčasom rozpadu a nakoniec v jadre ako dôležitá súčasť transkripčného faktora. V prípade abnormálnej funkcie APC proteínu nedochádza k odbúravaniu β-katenínu a tento migruje do jadra, kde sa viaže na transkripčný faktor Tcf-4 alebo Lef-1 (T cell factor-lymphoid enhancer factor) a môže aktivovať expresiu rôznych onkogénov ako c-Myc a cyklín D1 [30].

APC proteín hrá tiež dôležitú úlohu i pri chromozómovej segregácii, pri strate jeho funkčnosti býva pozorovaná chromozómová instabilita [14].

Takto opísaný proces tumorigenézy na molekulárnej úrovni má pomerne dobre poznaný obraz z morfologicko--funkčného hľadiska. Pozícia kmeňových a viac diferencovaných buniek je na spodine krypty čreva. Kým časť potomstva týchto kmeňových buniek zostáva na dne krypty a udržiava ich konštantný počet, väčšina je premiestňovaná nahor von z krypty smerom k povrchu epitelu, kde zakrátko podliehajú apoptóze. Tento proces migrácie a smrti trvá približne 3–4 dni. V spodine črevných krýpt sú uložené replikujúce sa kmeňové bunky s vysokou hladinou β-katenínu. V bunkách lokalizovaných blízko spodiny sú intracelulárne hladiny β-katenínu vysoké, pretože tieto bunky dostávajú signály cez Wnt signálnu dráhu zo strómy. β-katenínové molekuly migrujú do jadra a asociujú s Tcf/Lef transkripčnými faktormi, čo vedie k zvýšeniu proliferácie týchto buniek a zabraňuje ich diferenciácii. V zdravom črevnom epiteli sa teda väčšina potomstva týchto buniek pre­miestni smerom k povrchu lumenu, ako je opísané vyššie, čím stimulácia cez Wnt dráhu klesá, čo vedie k zvýšenej degradácii β-katenínu, prerušeniu proliferácie a zvýšeniu diferenciácie. Bunka nakoniec podlieha apoptóze. Naproti tomu, keď je APC proteín chybný, hladiny β-katenínu zostávajú vysoké i pri absencii Wnt signálov, proliferujúce a nediferencované bunky zlyhávajú v migrácii k povrchu epitelu, zostávajú v kryptách a vytvárajú adenomatózne polypy. V ďalšom priebehu karcinogenézy sú takéto bunky citlivejšie voči následným mutáciám, napr. v rodine K-ras génov, progredujú do pokročilých polypov až karcinómov.

Agresívna fibromatóza – molekulárno-biologické súvislosti

APC je tumor supresorový gén a v súlade s Knudsonovou dvojzásahovou hypotézou obe alely, zárodočná aj somatická, sú mutované vo FAP asociovaných kolorektálnych karcinómoch. Somatické mutácie v APC géne, hlavne zmeny vedúce k skráteniu APC proteínu a strata heterozygozyty (LOH), boli popísané u črevných a duodenálnych polypov. Tieto zmeny sa nevyskytujú náhodne. U črevných polypov sa mutácie vedúce k skráteniu proteínu vyskytujú v úseku APC génu známom pod názvom MCR (mutation cluster region), nachádzajúcim sa medzi kodónmi 1250–1450 [31]. Podobne v duodenálnych polypoch MCR bol definovaný medzi kodónmi 1400–1580 [32]. LOH bol druhý najčastejší zásah u pacientov s črevnými polypmi, ktorí majú zárodočnú mutáciu medzi prvou a druhou β-katenín degradačnou doménou, pozostávajúcou z 20 aminokyselín, lokalizovanú v blízkosti kodónu 1300. LOH väčšinou vzniká mitotickou rekombináciou bez zníženia počtu kópií [31]. Základným predpokladom v doteraz prezentovaných štúdiách bola prítomnosť bialelickej mutácie APC génu, ktorá vedie k dysregulácii „práve správnej“ hladiny β-katenínu. Extra-kolonické tumory asociované s FAP vykazujú podobné asociácie, avšak v iných oblastiach APC génu. Predpokladalo sa, že somatické mutácie distálne od kodónu 1400, ktoré majú za následok skrátenie proteínu, sa vyskytujú v tých desmoidoch, kde bola zárodočná mutácia proximálne od kodónu 1400. Naproti tomu strata heterozygozyty bola nájdená v tumoroch so zárodočnou mutáciou distálne od kodónu 1449, čo naznačovali niektoré štúdie [31,33,34].

Tieto predpoklady sa snažili analyzovať autori v doteraz najväčšej prezentovanej analýze desmoidov asociovaných s FAP. Jednoznačne preukázali vzťah zárodočnej a somatickej mutácie (dvojzásahová teória vzniku) v desmoide, tak ako to bolo doteraz známe u karcinómov [35]. Výsledky analýzy 23 desmoidných tumorov 17 pacientov s FAP jednoznačne preukázali, že prítomnosť zárodoč­nej mutácie proximálne od kodónu 1400 je spojená so somatickou mutáciou distálne od kodónu 1400 a znamená skrátenie proteínu. Desmoidy so zárodočnou mutáciou distálne od 1400 v druhom zásahu sú postihnuté stratou heterozygozity. Vo všeobecnosti tieto dáta potvrdili, že β-katenínová dysregulácia je základ pri vzniku desmoidov asociovaných s FAP.

Doteraz boli prezentované len ojedinelé experimentálne práce, pokúšajúce sa zadefinovať význam zvýšenej expresie β-katenínu v jadre, keďže priamo súvisí s patogenézou ochorenia, a to hlavne u sporadickej formy. Gén pre proteín β-katenín (CTNNB1) je uložený na chromozóme 3p22, ktorý je často zmenený u malignít. Viaceré štúdie dokazujú, že v prípade sporadickej agresívnej fibromatózy bývajú prítomné mutácie β-katenínu bez zmien v APC géne [36]. Odhaduje sa, že somatické mutácie v APC géne alebo v géne pre β-katenín sa nachádzajú u 75 % pacientov so sporadickou agresívnou fibromatózou, čo má za následok neschopnosť bunky degradovať β-katenín [36]. Experimenty s transgénnymi myšami ukázali, že stabilizovaný, nedegradovateľný β-katenín je zodpovedný za dysreguláciu proliferácie mezenchýmových buniek a následnú tvorbu desmoidov u 75 % sledovaných zvierat v priebehu 3 mesiacov [37]. Záverom autori konštatovali, že k zvýšeniu hladín ß-katenínu u desmoidných nádorov dochádza vplyvom mutácie APC proteínu a jeho následnej neschopnosti podieľať sa na deaktivácii β-katenínu alebo vplyvom mutácie priamo v géne pre β-katenín, čo má za následok jeho stabilizáciu a/alebo permanentnú aktiváciu. Lazar et al publikovali v roku 2008 výsledky genotypovej analýzy CTNNB1 u 138 sporadických desmoidov (1985–­2005) [38]. Mutácie CTNNB1 pozorovali u 117 pacientov (85 %). Identifikovali tri presne lokalizované mutácie v dvoch kodónoch v exóne 3 : 41A (59 %), 45F (33 %) a 45P (8 %). Posledná menovaná bola pre raritnosť z ďalších analýz vylúčená. Signifikantne horšie 5-ročné bezrelapsové prežívanie bolo v skupine 45F-mutovaných desmoidov oproti 41A-mutáciám a nemutovaným tumorom, a to 23 % p < 0,0001 vs 57 % a 65 %. Expresia β-katenínu v jadre bola pozorovaná v 98 % vzoriek a jej intenzita inverzne korelovala s incidenciou recidívy desmoidu (p < 0,01). Autori v závere usudzujú, že selektovaná skupina pacientov, napr. 45F-mutovaných, by mohla profitovať z adjuvantnej liečby [38]. Objasniť úlohu abnormalít chromozómu 8 spolu so zmenami APC génu a génu pre ß-katenín v tumorigenéze agresívnej fibromatózy sa pokúšali Yang et al, pričom z ich výskumu vyplýva, že len trizómia chromozómu 8 je prognostickým faktorom recidívy ochorenia [39]. Abnormálna expresia ß-katenínu nesignifikantne korelovala s mutáciami génov. U tumorov s pozitívnou expresiou ß-katenínu bola signifikantne vyššia expresia c-myc proteínu. Proliferačný index Ki-67 bol extrémne nízky vo všetkých vzorkách.

Imunohistochemické vyhodnotenie expresie beta-katenínu v jadre v 100 vzorkách detských pacientov fibromatóz desmoidného typu realizovali Thway et al [40]. Jednalo sa o heterogénnu skupinu pozostávajúcu z rôznych histologických podtypov v rámci detských a adultných fibromatóz. Z výsledku analýzy vyplynulo, že vysoké hladiny ß-katenínu v jadre boli len v skupine charakterizovanej ako hlboká fibromatóza (42 %), nezvýšené hladiny zostávali v „benígnych“ diagnózach, ako boli fibrózne hamartómy, juvenilné hyalínne fibromatózy, myofibromatózy, lipofibromatózy, kalcifikujúce aponeurotické fibrómy, palmárno-plantárne fibromatózy a tortikolis. Autori predpokladajú, že Wingless/Wnt dráha zohráva úlohu v patogenéze len hlbokých fibromatóz, pričom zatiaľ nie je jednoznačne preukázané, že spúšťacím mechanizmom sú mutácie génu APC či β-katenínu [40].

Záver

Napriek tomu, že patogenéza desmoidov je podrobne skúmaná a existuje veľa experimentálnych prác, zostáva tumorigenéza nepoznaná. Skutočnosť, že desmoidné tumory sú aj súčasťou hereditárneho ochorenia, akým je napr. FAP, však výrazne môže posunúť tento poznávací proces.

APC gén sa nachádza na chromozóme 5q21 a podieľa sa na inhibícii faktorov signálnych dráh spôsobujúcich rast nádorov. Molekulárna podstata pôsobenia APC bola zadefinovaná ako antionkogén, pričom APC proteín, ktorý je jeho produktom, sa nachádza v cytoplazme, kde interaguje s celým radom bunkových proteínov vrátane β-katenínu. Tento je schopný vstupovať do jadra a regulovať expresiu génov podporujúcich rast bunky. Proteín APC sa podieľa na degradácii β-katenínu a udržiavaní jeho nízkej hladiny v cytoplazme. V prípade straty alebo obmedzenia jeho funkcie sa zvýši hladina β-katenínu, ktorý vstupuje do jadra a spúšťa kaskádu bunkovej proliferácie. Pre pacientov s FAP je charakteristická skôr zárodočná mutácia v APC géne, kým u pacientov so sporadickou formou agresívnej fibromatózy sa vyskytuje častejšie somatická mutácia v β-katenínovom géne. Ako sme opísali vyššie, táto Wnt signálna dráha je podstatná v tumorigenéze karcinómu čreva a aj v desmoide.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

MUDr. Zuzana Hlavatá

Oddelenie klinickej onkológie

Národný onkologický ústav

Klenová 1

833 10 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: zuza.hlavata@gmail.com

Obdrženo: 16. 8. 2011

Přijato: 19. 2. 2012