Postavení chemoterapie v pooperační léčbě low-grade gliomů

Souhrn

Východiska:
Ke standardním pooperačním přístupům u low-grade gliomů dnes patří sledování nebo adjuvantní radioterapie, rozhodující je přítomnost rizikových faktorů rekurence. Role chemoterapie je obecně považována za kontroverzní, nicméně nedávno publikované výsledky prvních dvou velkých randomizovaných klinických studií fáze III (RTOG 9802 a EORTC 22033-26033) zaměřených na účinnost chemoterapie v primární léčbě nízkostupňových gliomů vedou k přehodnocení jejího významu. Výsledky z dlouhodobého sledování pacientů léčených ve studii RTOG 9802, srovnávající efekt samotné pooperační radioterapie a kombinace radioterapie s šesti cykly chemoterapie v režimu PCV (prokarbazin, lomustin, vinkristin) u pacientů s high-risk low-grade gliomy, pravděpodobně změní naši klinickou praxi. Prodloužení mediánu celkového přežití ze 7,8 na 13,3 roku je ohromující, a to hlavně u oligodendrogliomů, nicméně toxicita režimu je vysoká a analýza molekulárních markerů ve studii byla nedostatečná. Stále není jasné, zda temozolomid může nahradit režim PCV a zda může být použit v 1. linii léčby místo radioterapie. Tuto otázku řeší probíhající studie EORTC 22033-26033. Dle předběžných výsledků zatím nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v přežití bez progrese u pacientů, kteří byli léčení samotnou radioterapií nebo temozolomidem. Léčba temozolomidem nebyla spojena se zlepšením stavu kognitivních funkcí v porovnání se samotnou radioterapií. Byť zatím s limitovanou dobou sledování, již nyní studie jednoznačně potvrdila význam molekulární charakterizace low-grade gliomů, jak je v současnosti definováno v nové WHO klasifikaci mozkových nádorů z roku 2016.

Cíl:
Cílem sdělení je shrnout základní informace vyplývající z klíčových klinických studií s chemoterapií u low-grade gliomů a poukázat na řadu nezodpovězených otázek.

Klíčová slova:
gliom – astrocytom – chemoterapie – PCV – temozolomid – RTOG 9802

Úvod

Nepilocytické low-grade gliomy (LGG) jsou difuzní pomalu rostoucí nádory mozku postihující dospělé pacienty nejčastěji ve 3. a 4. dekádě života. Jde o heterogenní skupinu onemocnění, jejichž přirozený průběh je hodně variabilní a optimální léčebné doporučení je proto stále nejasné [1,2]. Standardní léčba LGG léta spočívala v maximální bezpečné resekci s následným sledováním nebo adjuvantní radioterapií (RT) [3,4]. O její indikaci rozhodovaly klinické prognostické faktory, předpokládané riziko maligní transformace a potenciální toxicita léčby [5]. K obecně uznávaným negativním klinickým prognostickým faktorům u LGG patří věk ≥ 40, histologie astrocytomu, nádor ≥ 6 cm, překračující přes střední čáru (souvislost s jeho operabilitou) a přítomnost neurologického deficitu před operací [6]. Postavení chemoterapie (CHT) v časné fázi léčby bylo kontroverzní. CHT byla vyhrazena pro období recidivy nebo progrese nádoru, zpravidla po vyčerpání možností neurochirurgie a RT. Její relativní úspěšnost u rekurentních LGG však vedla k iniciaci řady klinických studií s jejím pooperačním začleněním. Nedávno publikované výsledky prvních dvou velkých randomizovaných klinických studií fáze III (RTOG 9802 a EORTC 22033-26033) zaměřených na účinnost CHT v primární léčbě LGG nás nutí k zamyšlení nad budoucí léčebnou strategií [7–9]. Cílem sdělení je shrnout základní informace vyplývající ze zmíněných klíčových klinických studií a poukázat na řadu sporných otázek, se kterými se budeme potýkat v běžné klinické praxi.

Studie RTOG 9802

Jedná se o multicentrickou randomizovanou klinickou studii fáze III, jejímž cílem bylo srovnat parametry přežití u pacientů s vysoce rizikovými LGG léčenými samotnou pooperační RT nebo RT následovanou šesti cykly CHT v režimu PCV (prokarbazin, lomustin, vinkristin) [7]. Do studie byli zařazeni dospělí pacienti se supratentoriálními gliomy stupně 2 dle původně platné WHO klasifikace. High-risk skupina byla definována jako pacienti ve věku 18–39 let po neradikální resekci nebo pacienti ve věku ≥ 40 roků s jakoukoli resekcí. Pacienti s gliomatosis cerebri nebo metastázami mening byli ze studie vyloučeni. Podmínkou byl Karnofsky performance status (KPS) ≥ 60. Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1 do ramene se samotnou RT (54 Gy/30 frakcí) nebo RT + šest cyklů kombinované CHT v režimu PCV (prokarbazin 60 mg/m² p. o. den 8–21, lomustin 110 mg/m² p. o. den 1, vinkristin 1,4 mg/m² (max. 2 mg) i.v. den 8 a 29, délka cyklu byla 8 týdnů), léčba byla zahájena do 12 týdnů od operace. V letech 1998–2002 bylo zařazeno celkem 254 pacientů, hodnotitelných bylo 251 (126 pacientů se samotnou RT a 125 pacientů s RT + PCV). Aktuální medián sledování (follow-up) je 11,9 roku, 55 % pacientů zemřelo, oligodendrogliom nebo dominantní oligodendrogliální komponentu mělo téměř 60 % pacientů. Progrese byla definována jako 25% zvětšení plochy průřezu sytící nebo nesytící se léze na MRI nebo výskyt nové léze. Výrazná klinická deteriorace při absenci radiologických známek progrese byla spolu s úmrtím pacienta také považována za progresi onemocnění.

Výsledky

Pacienti s kombinací RT + PCV měli ve srovnání se samotnou RT významně delší období bez progrese onemocnění (progression-free survival – PFS) i celkové přežití (overall survival – OS). Medián PFS v rameni s kombinovanou léčbou byl 10,4 vs. 4,0 roku; HR 0,50; p < 0,001; 5leté PFS 61 vs. 44 %; 10leté PFS 51 vs. 21 %. Nejlepších výsledků dosáhli pacienti s čistými oligodendrogliomy (HR 0,36; p < 0,001), nejmenší benefit přidání CHT byl u pacientů s čistými astrocytomy (HR 0,58; p = 0,06). Mutace genu pro IDH1 R132H (izocitrát dehydrogenáza) potvrdila roli pozitivního prognostického faktoru, PFS byl u mutovaných pacientů signifikantně delší, a to bez ohledu na léčbu (p = 0,003). Z pohledu léčby byla kombinace RT + PCV u mutovaných pacientů účinnější než samotná RT (HR 0,32; p < 0,001). U pacientů IDH1wt bylo k datu hodnocení zaznamenáno málo událostí potřebných pro vyhodnocení.

Medián OS byl u kombinace RT + PCV také významně delší – 13,3 vs. 7,8 roku (HR 0,59; p = 0,003), 5leté OS 72 vs. 63 %, 10leté OS 60 vs. 40 % (tab. 1). Podobně jako u PFS nebyly rozdíly v OS v úvodu patrné a začaly být zjevné až po úmrtí cca 25 % pacientů (cca 4 roky od randomizace) a dále se zvětšují s časem, což je neobvyklý fenomén. Rozdíly v OS můžeme pozorovat u všech histologických jednotek, i když u astrocytomů nedosahují statistické významnosti (HR 0,73; p = 0,31). Nejlepší výsledky ve prospěch kombinace byly opět u oligodendrogliomů (HR 0,43; p = 0,009). Pacienti s mutací genu pro IDH1 měli delší OS, bez ohledu na léčbu (13,1 vs. 5,1 roku; p = 0,02). A stejně jako u PFS byl medián OS u mutovaných pacientů delší, pokud byli léčeni kombinací s CHT (HR 0,42; p = 0,02). U IDHwt pacientů zatím nedošlo k dostatečnému počtu úmrtí ke zhodnocení vlivu léčebné modality. Mezi příznivé prognostické faktory pro OS dle multivariační analýzy patřila kombinace RT + PCV, oligodendrogliom a věk < 40 let; mutace IDH1 nedosáhla statistické významnosti (pro PFS ale ano). Nádorová tkáň pro imunohistochemické testování mutace genu pro IDH1 byla získána jen u 45 % pacientů. Mutace byla prokázána u 61 % testovaných vzorků v rameni s RT a u 64 % v rameni s RT + PCV, častěji u oligodendrogliomů ve srovnání a astrocytomy (78 vs. 48 %). Bohužel nebyla získána kvalitní tkáň pro analýzu kodelece 1p/19q u dostatečného počtu pacientů (29 s RT a 34 u RT + PCV), což znemožnilo provést validní analýzu a korelaci s léčebnými výsledky.

Toxicita

Samotnou RT zvládlo 98 % pacientů, u kombinace úspěšně podstoupilo RT 93 % pacientů, ale jen 56 % dokončilo plánovaných šest cyklů CHT PCV (medián čtyři cykly). K nejčastějším toxicitám patřily únava, nechutenství, nevolnost a zvracení. U kombinace RT + CHT dominovala navíc hematologická toxicita 3. a 4. stupně (8 a 3 % u samotné RT vs. 51 a 15 % u RT + PCV; p < 0,001). Bohužel jsou omezené informace stran pozdní neurologické toxicity. K dispozici jsou pouze data z 5letého sledování po randomizaci podle testu MMSE (Mini-Mental State Examination), dle kterých nejsou významné rozdíly mezi léčebnými skupinami. MMSE se ale užívá pro screening demence a není vhodnou metodou pro hodnocení kognitivní deteriorace po onkologické léčbě. Neuropsychologické vyšetření u dlouhodobě žijících pacientů by bylo jistě přínosné.

Závěry z RTOG 9802 pro praxi

Kombinace RT + PCV ve srovnání se samotnou RT významně prodloužila přežití (PFS i OS) u pacientů s high-risk low-grade gliomy. Tento benefit byl nejvíce patrný u pacientů s oligodendrogliální složkou a u pacientů s mutací genu pro IDH1. Studii je vytýkána nedostatečná analýza z pohledu molekulárních markerů, především chybí základní informace o kodeleci 1p/19q (nedostatek nádorové tkáně pro analýzu). Další slabinou je insuficientní hodnocení kvality života, především se zaměřením na pozdní neurologickou poradiační toxicitu. I přes tyto limitace je RTOG 9802 první prospektivní randomizovanou studií s dostatečně dlouhým follow-up prokazující zlepšení OS pacientů s LGG ve vztahu k léčebné intervenci a jako taková poskytuje léčebné doporučení úrovně 1 [10,11].

Studie EORTC 22033-26033

Jde o multicentrickou randomizovanou open-label studii fáze III srovnávající efekt RT vs. CHT s temozolomidem (TMZ) u pacientů s LGG indikovaných k pooperační léčbě dle níže uvedených kritérií [8]. Na rozdíl od RTOG 9802 jde o studii probíhající v současné éře, tedy s molekulární charakteristikou tumorů a moderní RT, podmínkou zařazení pacientů byla dostupná nádorová tkáň pro molekulární analýzu. Primárním cílem studie byl PFS, k sekundárním cílům patřily OS, toxicita, zhodnocení neurokognitivních a neurologických funkcí, kvality života a asociace molekulárních markerů s parametry přežití. Cílovou skupinou byli pacienti ≥ 18 let se supratentoriálními gliomy stupně 2 dle původně platné WHO klasifikace, WHO výkonnostní stav 0–2. Pacienti byli registrováni a následně randomizováni do jednoho z výzkumných ramen v momentě, kdy byla vyžadována další nechirurgická léčba, což bylo v případě splnění alespoň jednoho z následujících kritérií – věk ≥ 40 let, radiologicky progredující onemocnění, nádor > 5 cm, přesahující přes střední čáru nebo přítomnost nových či zhoršujících se neurologických symptomů vč. refrakterní epilepsie. Léčba tedy nezačínala ihned po operaci, ale až po splnění klinických kritérií (velký časový rozptyl mezi histologickou diagnózou a léčbou; 0,7–151,5 měsíce, medián 5,6 měsíce). Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1 (RT s modulovanou intenzitou svazku v celkové dávce 50,4 Gy/28 frakcí, v délce 5–6 týdnů nebo dose-dense režim CHT s TMZ 75 mg/m², den 1–21 à 28 dní; max. dvanáct cyklů). Všichni pacienti byli klinicky a neurologicky sledováni à 3 měsíce vč. dotazníků kvality života a MRI vyšetření mozku, které bylo prováděno à 6 měsíců (vše do progrese). Z molekulárních markerů byla testována kodelece 1p/19q, mutace genu pro IDH1 a IDH2 a metylace promotoru genu pro MGMT (O⁶-metylguanin-DNA-metyltransferasa). V letech 2005–2012 bylo randomizováno celkem 477 pacientů (240 pacientů s RT, 237 pacientů s TMZ).

Výsledky

Při mediánu sledování 48 měsíců byl medián PFS 39 měsíců ve skupině s TMZ a 46 měsíců ve skupině s RT (HR 1,16; p = 0,22); medián OS nebyl zatím dosažen. U 318 pacientů (67 %) proběhla kompletní molekulární analýza s rozdělením pacientů do tří prognostických skupin – IDH mutace + kodelece 1p/19q (IDHmt/codel), IDH mutace bez kode-lece 1p/19q (IDHmt/non-codel) a IDHwt. U 269 (85 %) pacientů byla prokázána IDHmt (104 s kodelecí a 165 bez kodelece 1p/19q), zbývajících 49 (15 %) pacientů bylo IDHwt. U pacientů s IDHmt/codel byla ve 100 % případů prokázána metylace MGMT, u IDHmt/non-codel byla metylace MGMT u 86 % a u IDHwt byla metylace MGMT jen u 56 %. Skupiny měly významné rozdíly v mediánu PFS, a to bez ohledu na léčbu – IDHmt/codel vs. IDHmt/non-codel vs. IDHwt (62 vs. 48 vs. 20 měsíců). Pacienti s IDHmt/non-codel měli signifikantně delší medián PFS, pokud byla použita RT ve srovnání s CHT (55 vs. 36 měsíců, HR 1,86; p = 0,0043), kdežto u zbývajících dvou podskupin nebyly rozdíly mezi použitými metodami statisticky významné (tab. 2). V době analýzy zemřelo cca 25 % pacientů (26 % v rameni s RT a 24 % s TMZ), což zatím neumožňuje provést analýzu OS.

Toxicita

Celkem 91 % pacientů absolvovalo plánovanou RT a 75 % pacientů zvládlo dvanáct cyklů CHT. Hematologická toxicita 3. a 4. stupně byla zaznamenána u 14 % pacientů s TMZ a < 1 % s RT, významná únava byla také častější v rameni s TMZ (7 vs. 3 %). Výsledky hodnocení kvality života a kognitivních funkcí se během prvních 3 let nelišily [9].

Závěry z EORTC 22033-26033 pro praxi

Nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v PFS u pacientů s low-grade gliomy, kteří byli léčení samotnou RT nebo TMZ. Nejlepších výsledků v PFS, bez ohledu na léčbu, dosáhla skupina pacientů s IDHmt/codel 1p/19q. Z pohledu použité metody byl signifikantní rozdíl v PFS pouze u pacientů IDHmt/non-codel 1p/19q, a to ve prospěch RT. Data stran definitivního hodnocení OS zatím nejsou k dispozici. Léčba TMZ je častěji doprovázena významnou hematologickou toxicitou, kvalita života a kognitivní funkce se během prvních 3 let sledování nelišily. Zatím se jedná o první randomizovanou studii přímo porovnávající efekt TMZ a RT na kvalitu života u pacientů s LGG. Léčba TMZ nebyla spojena se zlepšením stavu kognice v porovnání s RT, jak bylo hypotetizováno. Byť s limitovanou dobou sledování, již nyní studie jednoznačně potvrdila význam molekulární charakterizace LGG, jak je v současnosti definováno v nové WHO klasifikaci mozkových nádorů z roku 2016 [12].

Diskuze

Léčba LGG si v průběhu posledních 20 let prošla několika etapami [4,13]. V úvodu s rozvojem chirurgie, RT a CHT byl preferován agresivní přístup s cílem maximálně prodloužit délku života, často mladých pacientů, bez ohledu na potenciální toxicitu léčby a následnou kvalitu života. V tomto období proběhla klinická studie RTOG 9802 fáze III (nábor v letech 1998–2002), ze které byly publikovány výsledky dlouhodobého sledování v dubnu 2016. Dle této studie kombinace RT + PCV signifikantně prodloužila medián OS o 5,5 roku (13,3 vs. 7,8 roku) ve srovnání se samotnou RT u vysoce rizikových LGG (≥ 40 let a/nebo pacienti s neradikálním výkonem) [7]. Výrazný rozdíl mezi skupinami nebyl ovlivněn ani faktem, že 77 % pacientů v rameni se samotnou RT při progresi dostávalo CHT [10]. Časné podání CHT (v návaznosti na RT) je tedy lepší než její aplikace až v době progrese. Podobné výsledky přinášejí i další dvě velké studie fáze III s anaplastickými oligodendrogliomy s kodelecí 1p/19q (RTOG 9402, EORTC 26951). I zde byla kombinace RT + PCV lepší než sekvenční podání CHT (CHT až v době recidivy/progrese) a data PFS predikovala výsledek OS [14,15]. Problém ale je, že v případě PCV jde o poměrně toxický režim a studie RTOG 9802 neposkytla jasné informace z oblasti molekulárních markerů, které by vedly k přesnější selekci vhodných, případně nevhodných pacientů. S příchodem méně toxického TMZ s jednodušším léčebným schématem se začala řešit otázka jeho náhrady za režim PCV. Zatím není jasné, jaké léčebné schéma použít. Zda sekvenční podání po RT jako v jednom rameni studie u anaplastických gliomů bez kodelece 1p/19q (studie CATNON), nebo konkomitantní a adjuvantní TMZ jako u glioblastomů [16,17]. U LGG s kodelecí 1p/19q nám na výše uvedené otázky částečně odpoví výsledky ze studie CODEL fáze III. Cílem této studie je srovnat dva režimy – RT + PCV (šest cyklů) vs. konkomitantní a adjuvantní CHT/RT s TMZ (adjuvantně, max. dvanáct cyklů). Do studie aktuálně probíhá nábor pacientů, a to jak pacientů s LGG, tak i anaplastickým gliomem s kodelecí 1p/19q (NCT00887146). Relativní úspěšnost TMZ u recidivujících LGG a jeho příznivý profil toxicity vedly k myšlence možné náhrady TMZ za potenciálně neurotoxickou RT – klinická studie EORTC 22033-26033 fáze III (2005–2012).

Je evidentní, že management léčby LGG bude v budoucnu vycházet z molekulární charakteristiky nádorů [18,19]. Podobně jako u anaplastických oligodendrogliomů i u LGG je kodelece 1p/19q pozitivní prognostický a pravděpodobně i prediktivní faktor [20,21]. Bohužel ve studii RTOG 9802 toto nemohlo být pro nedostatek nádorové tkáně potvrzeno [7]. Většina nádorů s kodelecí 1p/19q má také IDH1mt a tato mutace je často spojena s fenotypem CIMP (hypermetylační stav ostrůvků cytozin-guanin nádorového genomu), který je asociován s lepší prognózou [22]. IDHmt je charakteristická pro LGG a je přítomna u cca 75–80 % těchto tumorů, zvláště oligodendrogliomů [23,24]. Dle studie EORTC 22033-26033 měli nejlepší prognózu pacienti s IDHmt/codel 1p/19q. Naopak nejhorší výsledky měli pacienti s IDHwt. Tyto nádory mají pravděpodobně blíže k jiným histologickým jednotkám (nejčastěji glioblastom) a je potřeba je blíže popsat. MGMT testování u IDHmt nádorů nepřináší další prognostický či prediktivní přínos (metylace MGMT je u většiny IDHmt pacientů). Význam ale může mít u IDHwt pacientů, což bylo potvrzeno u IDHwt anaplastických gliomů, kde metylace MGMT měla prediktivní význam pro efekt léčby CHT [25,26]. Vyšetření stavu IDH1/2 a 1p/19q je v rámci stanovení tzv. integrované diagnózy již součástí nové WHO klasifikace mozkových nádorů z roku 2016 [12]. Zdá se, že molekulární profil tumoru může být v mnoha případech důležitější než výsledek tradičního histopatologického vyšetření. Podskupina s horší prognózou (IDHwt, případně IDHmt/non-codel) bude pravděpodobně vyžadovat agresivnější přístup i za cenu vyšší toxicity. Jak přistoupit k prognosticky příznivým pacientům (IDHmt/codel), jejichž délka života často přesahuje 10 let a jeho kvalita může být významně ovlivněna pozdní toxicitou léčby, není v současné době jasné. Samotný TMZ zatím není u této skupiny lepší než RT, ale může být alternativou, pokud má pacient obavy z potenciální RT indukované neurologické toxicity. Na druhou stranu právě u této skupiny lze očekávat největší přínos kombinace RT + CHT z pohledu prodloužení PFS i OS [27]. Definitivní rozhodnutí, zda jít cestou intenzivní léčby (RT + PCV) s cílem maximálního prodloužení délky života nebo volit méně agresivní přístup (samotná RT nebo TMZ), bude záležet na domluvě mezi lékařem a pacientem. Pokud pacient nemá kontraindikace, měla by mu být léčba s RT + PCV alespoň nabídnuta (minimálně v rámci informovaného souhlasu, resp. nesouhlasu s léčbou), zvláště pokud jde o oligodendrogliom s kodelecí 1p/19q a/nebo mutací IDH, i přes svou toxicitu jde totiž aktuálně o nejúčinnější režim [28].

Závěr

CHT se stane důležitou součástí primární léčby vysoce rizikových LGG. Důležité slovo při její indikaci budou hrát molekulární prognostické a prediktivní markery. Všichni pacienti s LGG by dnes měli být vyšetřeni na mutaci genu pro IDH1/2 a kodeleci 1p/19q. Vyšetřování metylace MGMT může být přínosem u IDHwt pacientů (predikce chemosenzitivity). Molekulární charakteristika LGG bude do budoucna nezbytná pro správné rozhodnutí o načasování léčby, volbě léčebné modality a intenzitě léčby. V loňském roce publikovaná studie RTOG 9802 je první prospektivní randomizovanou studií s dostatečně dlouhým follow-up prokazující zlepšení OS pacientů s high-risk LGG ve vztahu k léčebné intervenci a jako taková poskytuje léčebné doporučení úrovně 1. Pacient musí být součástí rozhodovacího procesu v rámci multidisciplinárních indikačních komisí, musíme znát jeho preference.

Práce byla podpořena MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805) a projektem Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy České republiky CEITEC 2020 (LQ1601).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Radek Lakomý, Ph.D.

Klinika komplexní onkologické péče LF MU a Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: lakomy@mou.cz

Obdrženo: 21. 2. 2017

Přijato: 20. 3. 2017