Následky hypoacidity navozené inhibitory protonové pumpy – tipy pro praxi

Súhrn

Východiska:

Inhibitory protonové pumpy (proton pump inhibitors –  PPIs) jsou velmi častou součástí medikačních režimů nejen onkologických pa­cientů. Jedná se o léčiva velmi silně tlumící sekreci kyseliny chlorovodíkové, jejich vlivem tedy dochází, především při chronickém podávání, k významné elevaci intragastrického pH. V důsledku tohoto posunu lze očekávat změny v absorpci jak léčiv, tak i vitamínů, minerálů apod.

Cíl:

PPIs jsou asociovány s celou řadou nežádoucích účinků, v běžné klinické praxi se na ně ale často zapomíná. Cílem tohoto sdělení je upozornit na ně­kte­ré z nich, a to z pohledu předpokládaného mechanizmu, z pohledu délky terapie potřebné k manifestaci nežádoucího účinku a také z pohledu možností jejich řešení. Konkrétně se zaměříme na hypergastrinemii a rebound hyperaciditu spojenou především s dlouhodobou terapií vysokými dávkami, dále na osteoporózu a na hypomagnezemii, u nichž je jednou z teorií předpoklad změny ionizace a absorpce příslušných iontů. A právě na klinicky významné farmakokinetické interakce na úrovni absorpce zapříčiněné změnou žaludečního pH se zaměříme v druhé části příspěvku. Tyrozinkinázové inhibitory (TKI) představují léčiva, u nichž je limitujícím krokem jejich absorpce právě rozpustnost, která je závislá na pH. U celé řady TKI je tedy doporučena konkrétní vazba na příjem stravy (nalačno, s jídlem, v odstupu od jídla), aby byly zajištěny optimální podmínky pro vstřebání těchto léčiv s minimálními mezidenními rozdíly. Součástí textu jsou i přehledové tabulky vazby TKI na souběžný příjem stravy, event. v ně­kte­rých případech optimálního režimu podání PPIs.

Klíčová slova:

inhibitory protonové pumpy –  nežádoucí účinky léčiv –  lékové interakce –  tyrozinkinázové inhibitory –  hypochlorhydrie

Úvod

Inhibitory protonové pumpy (proton pump inhibitors –  PPIs) představují nejsilnější supresory sekrece žaludeční kyseliny v běžné klinické praxi. Prvním předpokladem jejich účinnosti je jejich kumulace v sekrečních kanalikulech, kde se pH pohybuje kolem 1 a disociační konstanta pKa1 PPIs je mezi 3,8 a  4,5. Druhým předpokladem je pak bio­aktivace (druhá protonizace; aktivace tedy není závislá na enzymatické přeměně), aktivní metabolit je schopen kovalentně vázat H+/ K+ ATP-ázu (vodíko-draselnou pumpu) [1,2]. PPIs dokážou významně zvýšit hodnoty intragastrického pH, klinický význam nemá ani tak maximální dosažená hodnota pH, jako spíše doba nad určitým pH. Protonová pumpa je posledním článkem řetězce sekrece kyseliny chlorovodíkové, resp. vodíkových iontů nezávisle na způsobu aktivace [3]. Díky kovalentní vazbě přetrvává efekt PPIs delší dobu, než je jejich plazmatický poločas, uvádí se dokonce 3– 4 dny.

Ně­kte­ré nežádoucí účinky (NÚ) PPIs lze odvodit z mechanizmu účinku, jiné budou souviset se změnou absorpčních podmínek. Analogicky může docházet ke změnám absorpce konkomitantně podávaných léčiv. Cílem tohoto sdělení je sumarizovat NÚ této lékové skupiny spolu s předpokládanou délkou terapie do možné manifestace konkrétního NÚ a dále nastínit možná řešení těchto NÚ. Zaměříme se také na klinicky významné změny absorpce souběžně podávaných tyrozinkinázových inhibitorů (TKI) jako další riziko PPIs.

Hypergastrinemie, riziko maligního zvratu, rebound hyperacidita

Hypergastrinemie (plazmatické hladiny nad 100– 150 pg/ ml) může být důsledkem gastrinomu, obstrukce žaludečního odtoku apod. nebo hypo-/ anacidity u pa­cientů s atrofickou gastritidou, infekcí Helicobacter pylori, event. lékově navozené hypo-/ anacidity (sekrece gastrinu narůstá fyziologicky při neutrálním pH) [4,5]. Antisekreční terapie navozuje obvykle střední elevace gastrinemie (200– 400 pg/ ml) s vrcholem v prvních 4 měsících terapie a následnou plató fází, zatímco při destrukci parietálních buněk s achlorhydrií jsou hodnoty gastrinemie > 1 000 pg/ ml [5]. Gastrin stimuluje sekreci kyseliny dvěma mechanizmy: přímým působením na parietální buňky a nepřímo cestou enterochromafinních (enterochromaffin-cell-like –  ECL) buněk a jimi uvolněného histaminu. Zvýšená stimulace parietálních buněk vyústí v hypertrofii a hyperplazii, dilatované žlázy mohou získat cystický charakter, event. až charakter polypu. Ovšem polypy jsou obvykle benigního charakteru, riziko maligního zvrhnutí při dlouhodobém podávání PPI se jeví jako minimální a po ukončení terapie typicky regredují [6]. Stejně jako u parietálních buněk dochází k hyperplazii i u ECL buněk, buněk duodenální sliznice a sliznice tlustého střeva. Prevalence žaludečních karcinoidů jako ECL tumorů asociovaných s PPIs (sekvence hyperplazie –  dysplazie –  neoplazie) se ale nejeví vyšší oproti éře před PPIs [5,6]. Na druhé straně Jianu et al uvádějí, že při obecně pomalé rychlosti růstu dobře diferencovaných neuroendokrinních tumorů je nutné opravdu dlouhodobé sledování pa­cientů (50 % průměrné délky života; řád desítek let u člověka) [4].

Jako prevenci NÚ navrhují Graham et al kontrolní stanovení gastrinemie v pravidelných intervalech (např. 5 let) [6]. Význam rutinního monitorování gastrinemie se jeví sporný s ohledem na nejasný klinický i ekonomický benefit při souběžné antisekreční terapii. Při jejím vysazení zase narůstá riziko hyperacidity [5].

Z výše uvedeného logicky vyplývá navýšení sekreční kapacity pro žaludeční kyselinu při déle trvající terapii PPIs. Po dobu trvání terapie PPIs k manifestaci nedojde, ovšem při náhlém ukončení/ přerušení déle trvající terapie (v rámci jednotek týdnů) lze očekávat rebound fenomén v podobě hyperacidity, a to opět v řádu jednotek týdnů s postupně klesající symp­tomatikou [7,8]. Jako možné terapeutické postupy ke snížení rebound hyperacidity se jeví použití H2 blokátorů nebo postupné snižování denních dávek PPIs. Výhodou H2 blokátorů je kratší a méně vyjádřený rebound fenomén (trvání v řádu dní), rizikem je zase neúčinnost v důsledku down-regulace H2 receptorů při zvýšené stimulaci ECL buněk gastrinem. S postupnou detrakcí PPIs jsou omezené klinické zkušenosti. V prvním kroku lze redukovat počet denních dávek, dále jednotlivou dávku, ve chvíli, kdy není dostupná nižší jednotlivá dávka, přistoupit k prodloužení intervalu mezi dávkami, a to v intervalech 2– 4 týdnů s velkou interindividuální variabilitou [9,10].

Osteoporóza

Ačkoli je negativní vliv PPIs na kostní metabolizmus a rizika fraktur do určité míry sporný, především díky velkému bias studií, nelze ho v kontextu cíle tohoto sdělení opomenout. Logickým předpokladem zvýšení frekvence fraktur kyčle, zápěstí a páteře u uživatelů PPIs je změna absorpce vápníku při zvýšení pH v gastrointestinálním traktu (GIT) (kyselé prostředí usnadňuje uvolnění ionizovaného vápníku z omezeně rozpustných kalciových solí) s následným navozením negativní bilance kalcia [11,12]. Byly ale vysloveny i další teorie –  hyperparathyreóza následkem hypergastrinemie, přímý efekt na metabolizmus kosti jak ovlivněním osteoklastů, tak osteoblastů. Jak už bylo řečeno výše, PPIs se díky svým fyzikálně-chemickým vlastnostem kumulují v oblastech velmi nízkého pH, tedy i ve vezikulech osteoklastů, kde snižují jejich schopnost přestavovat kostní tkáň [11]. Osteoporóza je ale multifaktoriální onemocnění s významným vlivem pohybové aktivity, kouření, komorbidit a souběžné medikace (kortikoidy, diuretika, glitazony, …).

K manifestaci nedojde v řádu týdnů ani měsíců vzhledem k velmi nízkému fyziologickému obratu a úbytku kostní hmoty. Na rozdíl od hypergastrinemie se zde doba terapie do zvýšení rizika fraktur pohybuje v řádu let. Targownik et al udávají hranici 7 let pro všechny typy fraktur, 5 let konkrétně pro fraktury kyčle [13]. Co se týká substituce kalcia jako nástroje ke snížení rizika fraktur asociovaných s PPIs, chybí přesvědčivá data o účinnosti tohoto postupu. Na druhé straně víme, že substituce kalcia obecně přispívá ke zlepšení kvality kostní hmoty, resp. zpomaluje její odbourávání a snižuje riziko fraktur. I při vědomí možné změny absorpce vlivem lékové interakce se jeví možné benefity kalciové substituce jako převažující nad riziky v podobě NÚ. U pa­cientů vyžadujících léčbu PPIs lze také očekávat změny ve skladbě stravy a snížení dietního příjmu kalcia. Právě tito pa­cienti více profitují ze suplementace kalcia [14]. Mezi absorpcí jednotlivých solí kalcia nejsou za běžných podmínek klinicky významné rozdíly, v případě iatrogenně navozené hypo-/ achlorhydrie by měl být preferován citrát či citrát-malát [15]. Dalším postupem snižujícím riziko tohoto NÚ PPIs je přehodnocení indikace u rizikových skupin pa­cientů, ovšem např. při souběžné terapii kortikoidy je nezbytné pečlivé zhodnocení benefitů oproti rizikům, ač v tomto případě kumulativním.

Hypomagnezemie

Od roku 2006 bylo reportováno několik případů život ohrožujících hypomagnezemií asociovaných s PPIs. Podobně jako u kalcia prvotním předpokladem bylo snížení gastrointestinální absorpce magnezia. Přibližně 90 % perorálně přijatého magnezia je absorbováno pasivně paracelulárním transportem, transcelulární aktivní transport pak zajišťují kationtové kanály přechodného receptorového potenciálu melastaninového typu (transient receptor potential melastatin –  TRPM) –  především TRPM6 a TRPM7. Variabilita na úrovni TRPM6/ 7 může být jedním z mechanizmů PPIs navozené hypomagnezemie, další teorie pracují se změnou citlivosti kanálů při změně pH. Není jasné, zda se hypomagnezemie potenciálně týká všech uživatelů těchto léčiv, či zda jde o idiosynkrastické reakce [16]. S ohledem na kinetiku magnezia v těle by příčina hypomagnezemie mohla být i v renálních tubulech, to se ale zatím nepotvrdilo [17,18].

V publikovaných kazuistikách souběžná suplementace hořčíku (podávané dávky se pohybovaly v rozmezí 80– 480 mg ionizovaného magnezia) neměla příliš významný efekt, po vysazení PPIs došlo k promptní normalizaci magnezemie s možností vysazení substituce [17– 19]. Promptní v tomto případě znamená v řádu dní. Pro praxi je důležitá nejen znalost tohoto NÚ pro diferenciální dia­gnostiku, ale i znalost omezeného významu substituce. Monitor­ing magnezemie lze provést u rizikových pa­cientů –  souběžná terapie diuretiky, laxativy, inhibitory receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor –  EGFR), nefrotoxickými léčivy, která narušují tubulární procesy (cisplatina, aminoglykosidy, pentamidin).

Lékové interakce na úrovni absorpce jako následek hypoacidity

Biologická dostupnost orálně podaného léčiva je výsledkem spolupůsobení fyziologických (anatomie a fyziologie GIT, tranzitní časy, pH jednotlivých částí GIT, množství žluči, složení bakteriální mikroflóry a funkce transportérů), fyzikálně-chemických (stupeň ionizace, molekulová hmotnost, lipofilita léčiva) a technologických faktorů (typ lékové formy, velikost částic, typ soli, vzájemné uspořádání molekul, komplexace léčiv) [20]. Každopádně to, co významně predikuje bio­logickou dostupnost léčiva, je rozpustnost (solubilita) a propustnost (permeabilita). Na základě těchto vlastností byl v 90. letech Amidonem et al definován tzv. bio­farmaceutický klasifikační systém (Biopharmaceutical Classification System –  BCS), který rozděluje léčiva do 4 tříd:

• třída I: vysoká permeabilita, vysoká solubilita;
• třída II: vysoká permeabilita, nízká solubilita;
• třída III: nízká permeabilita, vysoká solubilita;
• třída IV: nízká permeabilita, nízká solubilita [21].

V návaznosti na výše uvedený přehled faktorů ovlivňujících bio­logickou dostupnost a míru farmakodynamického efektu PPI je tedy zřejmé, že PPI navozené změny pH představují jeden z kritických faktorů ovlivňujících ionizaci léčiva, a následně tedy i míru a rychlost rozpustnosti a schopnost pasivního přechodu přes stěnu GIT. V rámci posuzování lékových interakcí je ale jednou z nejzásadnějších informace o její klinické významnosti, klinická významnost interakce stoupá se zužujícím se terapeutickým oknem souběžně podávaného léčiva. Typickým příkladem mohou být TKI. Zařazení TKI do jednotlivých BCS kategorií uvádí tab. 1. Na první pohled je zřejmé, že většina TKI spadá do II. třídy dle BCS, tedy skupiny s vysokou permeabilitou a nízkou solubilitou. V praxi to tedy znamená, že limitujícím faktorem absorpce je v tomto případě rozpustnost. TKI jsou obvykle slabě alkalické povahy, u celé řady těchto léčiv dochází k významným změnám rozpustnosti v pásmu pH, které jsme schopni ovlivnit PPI. A právě to je podstata lékové interakce PPI a TKI, jinými slovy při souběžném podání PPI, který dokáže významně elevovat hodnoty intragastrického pH, a konkrétního TKI, jehož rozpustnost významně klesá se stoupajícím pH, dojde k posunu rovnováhy k neionizované formě, tedy formě se sníženou rozpustností, klesá frakce dostupná pro absorpci v GIT a výsledkem je snížená bio­logická dostupnost TKI.

Pro kvantitativní odhad je nutná znalost pKa, tedy hodnoty pH, při které je v rovnováze ionizovaná a neionizovaná frakce léčiva. Čím nižší pKa, tím větší negativní vliv PPI na absorpci, resp. při pKa nižší než 4– 5 je vliv PPI výraznější, dochází k posunu TKI do neionizované, hůře rozpustné formy a snížení bio­logické dostupnosti a expozice. Praktickými příklady mohou být crizotinib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib a pazopanib [22]. Přestože u těchto léčiv je často zmínka o vlivu pH na jejich rozpustnost, jednotný postup v rámci managementu souběžné antisekreční terapie chybí a zcela jistě bude předmětem následného výzkumu, stejně jako ověření klinického dopadu interakce (vliv na celkové přežití a přežití bez progresu). Důležitým aspektem takové studie bude přesná informace o konkrétním užívaném PPI (odlišnosti jednotlivých PPIs v inhibici izoenzymů CYP450, P-glykoproteinu), celkové denní dávce, počtu denních dávek (při vícedenních dávkách či kontinuálním přívodu je kolísání pH minimalizováno, negativní dopad lékové interakce bude tedy výraznější), ale také režimu podávání TKI ve vztahu k PPI (možnost podat současně, tedy v době minimální plazmatické koncentrace PPI s využitím zpožděného nástupu účinku PPI, druhým režimem je podání TKI 2– 3 hodiny po PPI, tedy v době maximálního účinku PPI; obě strategie mají své výhody a nevýhody). Přestože hlavním zaměřením textu jsou PPI, do tab. 1 jsme pro úplnost zahrnuli i informaci o H2 antagonistech (ranitidin, famotidin). Díky krátkému bio­logickému poločasu H2 antagonistů je logické doporučení podávat TKI v době minimálního efektu, tedy před podáním H2 blokátoru a s odstupem několika hod po jeho podání.

V tomto kontextu je jistě zajímavá farmakokinetická studie Leeuwena et al zaměřená na míru antagonizace PPI navozené hypoacidity Coca-Colou Classic, a to na konkrétním příkladu erlotinibu. Pa­cienti konzumovali 250 ml Coca-Coly Classic (pH cca 2,5), kontrolní skupina pila vodu. Oproti kontrolní skupině došlo ke statisticky signifikantnímu vzestupu maximální plazmatické koncentrace erlotinibu při souběžném podávání esomeprazolu 40 mg, zatímco u pa­cientů bez esomeprazolu je rozdíl minimální [23].

Drobná poznámka k managementu lékové interakce u pazopanibu. Jak je uvedeno v tab. 1, měl by být pazopanib užit s PPI ve večerních hodinách. Za jistý nedostatek tohoto užití ale považujeme elevace intragastrického pH v supinační poloze vlivem duodenogastrického refluxu. Díky významné závislosti rozpustnosti pazopanibu na pH může toto být zdrojem suboptimální absorpce a pa­cient by na tuto skutečnost měl být upozorněn.

Na absorpci TKI nelze nahlížet pouze pohledem vlivu žaludečního pH, významný je v určitých případech i obsah tuku ve stravě (lapatinib, sorafenib) a nelze zapomenout na lékové interakce na úrovni střevního cytochromu CYP-3A4, P-glykoproteinu, zároveň je toto ale nad rámec tohoto textu.

Závěr

PPIs jsou velmi častou součástí medikací pa­cientů, o to víc pa­cientů onkologických. Naší snahou bylo upozornit na klinicky významnou lékovou interakci s vybranými TKI a na ně­kte­ré vybrané NÚ, a to v kontextu lékově navozené hypoacidity.

Autorka deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

PharmDr. Jitka Rychlíčková, Ph.D.

Masarykův onkologický ústav

Ústavní lékárna

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: jitka.rychlickova@gmail.com

Obdrženo: 24. 8. 2018

Přijato: 17. 10. 2018