Možnosti léčby peritoneální karcinomatózy u karcinomu žaludku

Súhrn

Východiska: Metastatické postižení peritonea u karcinomu žaludku představuje diagnostický i terapeutický problém. Časná stadia často nejsou diagnostikována neinvazivními zobrazovacími metodami. Peritoneální rozsev (vč. pozitivní peritoneální cytologie) je konvenčními chirurgickými technikami radikálně neřešitelný. Zároveň metastatický rozsev po peritoneu je nejčastějším typem generalizace po radikální léčbě. Systémová chemoterapie působí intraabdominálně minimálně v důsledku existence plazmaperitoneální bariéry. Společně s rozvojem cytoredukční chirurgie a hypertermické intraoperační chemoterapie, která je prokazatelně přínosná především u pseudomyxomu peritonea a peritoneálního mezoteliomu, se tento přístup zkouší i v prevenci a léčbě peritoneálního rozsevu u karcinomu žaludku.

Cíl: V článku jsou shrnuty současné možnosti hypertermické intraperitoneální chemoterapie (HIPEC) v léčbě karcinomu žaludku. Teoreticky existují čtyři možnosti aplikace HIPEC: 1) paliativní s cílem zlepšení kvality života (především redukce maligního ascitu) bez zlepšení délky přežití; 2) terapeutická, která kombinuje resekci, cytoredukci a HIPEC se snahou o zlepšení onkologických výsledků. Tento postup je možný (a indikovaný) pouze při limitované peritoneální karcinomatóze – peritoneal cancer index (PCI) max. 10–12, příp. Cy+; 3) adjuvantní/profylaktická s cílem zlepšení přežití u nálezů s vysokým rizikem vzniku peritoneálních metastáz – typicky T3, T4, a/nebo N+, zatím bez přítomnosti peritoneálního postižení; 4) relativně nově neoadjuvantní, kdy je HIPEC aplikován při zjištění PCI vyššího než 12 bez dalšího výkonu a opakované reexplorace s HIPEC se kombinují s chemoterapií. V této indikaci je stále více na vzestupu PIPAC (pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy) aplikovaná laparoskopicky. Výsledky dosavadních studií nejsou jednoznačné, nicméně minimálně část pacientů by z aplikace HIPEC mohla profitovat.

Klíčová slova:

karcinom žaludku – peritoneální metastázy – cytoredukční chirurgie – hypertermická intraperitoneální chemoterapie

Úvod

Karcinom žaludku je onemocnění s celosvětově klesající incidencí, ale přesto představuje čtvrté (někdy uváděno rozpětí druhé až šesté) nejčastější onkologické onemocnění na světě a zároveň jde o druhou nejčastější příčinu smrti onkologicky nemocných. Výsledky léčby jsou, s výjimkou asijských zemí, neuspokojivé. Jedním z hlavních důvodů krátkého přežití a časné recidivy je pozdní diagnostika onemocnění a z toho vyplývající zahájení léčby v pokročilém stadiu. V ČR je ve stadiu I–II zachyceno max. 30 % pacientů.

Karcinom žaludku má kromě obvyklých cest metastazování lymfatickou cestou do uzlin a hematogenní cestou do jater také velkou tendenci k diseminaci po peritoneální dutině. Časná stadia peritoneálního rozsevu jsou obtížně diagnostikovatelná zobrazovacími vyšetřeními jak při předléčebném stagingu, tak v rámci dispenzarizace nemocných po léčbě. Intraperitoneální recidiva je na druhou stranu jednou z nejčastějších příčin recidivy u pacientů po léčbě. Vyskytuje se u 30–50 % nemocných. Zároveň je intraperitoneální rozsev v důsledku existence plazmaperitoneální bariéry obtížně ovlivnitelný konvenční chemoterapií.

Z těchto důvodů je profylaxe, včasná diagnostika a účinná terapie peritoneálního rozsevu jednou z možností, jak zlepšit výsledky léčby pacientů s karcinomem žaludku.

Incidence peritoneální karcinomatózy u karcinomu žaludku není známa. Obvykle je výskyt karcinomatózy považován za terminální stadium onemocnění a přežití těchto pacientů se pohybuje kolem 4 měsíců [1]. Přítomnost metastáz na peritoneu v době diagnózy karcinomu žaludku je popisována u 5–30 % nemocných [2]. Na druhou stranu peritoneální karcinomatóza se objevuje u 3–50 % nemocných s recidivou po kurativní léčbě a 60 % nemocných s karcinomem žaludku má v době úmrtí metastatický rozsev po peritoneální dutině. Riziko postižení peritonea (jak při primární diagnostice, tak ve smyslu recidivy) stoupá se zvyšujícím se T a N stadiem [3]. Lze odhadnout, že v ČR se karcinomatóza peritonea při tumoru žaludku objeví u cca 200–800 nemocných za rok.

Specifická diagnostika

Klíčovým vyšetřením pro diagnostiku peritoneálního rozsevu je laparoskopie případně doplněná diagnostickou laváží dutiny břišní k cytologickému vyšetření. K laparoskopii by měli být indikováni všichni pacienti s tumorem stadia T1b a vyšším. Literárně se udává, že až u 40 % nemocných s negativním nálezem na zobrazovacích vyšetřeních je nalezeno postižení peritonea. Nález volných nádorových buněk v laváži z dutiny břišní i při absenci makroskopického postižení peritonea je v posledních dvou verzích AJCC (American Joint Committee on Cancer) klasifikace považován za stadium M1. Problémem je, že technika laváže dutiny břišní není standardizovaná a rovněž není standardizováno vyšetření tohoto materiálu. Senzitivita cytologie je udávána v širokém rozmezí 12,3–67 % v závislosti na technice laváže i způsobu vyšetření při vysoké specificitě (94–100 %). Vyšetření peritoneální laváže technikou real-time polymerázové řetězové reakce zatím vykazuje příliš rozdílné hodnoty senzitivity (38–100 %) i specificity (7,3–100 %), než aby bylo možné je použít v rutinní klinické praxi. Spíše ojediněle je popisováno vyšetření hladiny onkomarkerů v laváži k stanovení peritoneálního rozsevu [4].

Prevence a terapie peritoneální karcinomatózy

V současné době většina hlavních světových doporučení (Japanese Gastric Cancer Association, National Comprehensive Cancer Network, European Society for Medical Oncology) vč. České onkologické společnosti doporučuje v případě generalizovaného onemocnění paliativní chemoterapii [5–9]. Italské guidelines v selektovaných případech připouštějí použití hypertermické intraperitoneální chemoterapie (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy – HIPEC) u limitované karcinomatózy v centrech, kde mají s touto terapií zkušenosti [10]. Německé S3 guidelines doporučují použití HIPEC a aerosolové intraperitoneální chemoterapie (pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy – PIPAC) pouze v rámci studií [6]. Přes tuto zdrženlivost probíhá řada studií, které se pokoušejí najít místo HIPEC (příp. doplněné časnou pooperační intraperitoneální chemoterapií (early postoperative intraperitoneal chemotherapy – EPIC)) a také novější techniky PIPAC v prevenci a léčbě postižení peritonea karcinomem žaludku.

Teoreticky lze zvažovat tři indikace k použití intraperitoneální chemoterapie: paliativní, terapeutickou a profylaktickou (adjuvantní).

V posledních letech se především s rozšířením PIPAC objevují práce, ve kterých je tato léčba použita „neoadjuvantně“ ke snížení rozsahu peritoneálního postižení. Ve stejné indikaci lze použít i opakovaný laparoskopický HIPEC.

Paliativní HIPEC procedura

O použití lze uvažovat v případě rozsáhlé karcinomatózy, u které nelze dosáhnout kompletní cytoredukce (completeness of cytoreduction – CC 0). Cílem není vyléčení ani prodloužení přežití, ale zlepšení kvality života, především redukce tvorby maligního ascitu. Užití je limitované, hlavní indikací je extenzivní tvorba ascitu. V těchto případech lze HIPEC aplikovat laparoskopicky. Redukce tvorby ascitu je dosaženo u více než 50 % nemocných a zlepšení klinických symptomů lze očekávat u téměř 90 % pacientů. Přežití je udáváno mezi 8 a 20 měsíci [3]. Nadějné jsou i výsledky s použitím PIPAC při manifestní karcinomatóze, kde je popisováno i prodloužení přežití oproti chemoterapii nebo HIPEC [11].

Terapeutická HIPEC procedura

Jde o kombinaci resekce s peritonektomií a HIPEC. Jako první publikovali použití cytoredukce a intraperitoneální chemoterapie u peritoneálních metastáz karcinomu žaludku Fujimoto et al v roce 1988 [12]. Přežití těchto pacientů se pohybovalo kolem 7 měsíců. V roce 2010 publikovali Glehen et al první randomizovanou studii z Evropy [13]. Výsledky ukazují vliv rozsahu karcinomatózy a úplnosti cytoredukce na přežití nemocných s karcinomatózou žaludku. Pochopitelně lepší výsledky jsou při nižším stupni postižení peritonea (hranice, kdy může mít extenzivní výkon smysl, se pohybuje kolem PCI (peritoneal cancer index) 10–12). Delší přežití mají pacienti, u nichž se podaří dosáhnout úplného makroskopického odstranění peritoneálních metastáz (CC 0). V případě kompletní cytoredukce tak bylo 5leté přežití 29,4 % [13]. Obdobných výsledků dosáhli i další autoři. Metaanalýza studií (20 studií, více než 2 000 pacientů), kterou publikovali v roce 2014 Coccolini et al, ukazuje lepší přežití ve skupině pacientů, kteří podstoupili léčbu doplněnou o intraperitoneální chemoterapii [14]. V současné době probíhají randomizované studie GASTRIPEC (NCT02158988) a PERISCOPE II (NCT03348150) zaměřené na výsledky terapie s HIPEC u limitované peritoneální karcinomatózy. Pravděpodobně nejagresivnější přístup k pacientům se synchronními peritoneálními metastázami (jako jediným místem generalizace) popsali Yonemura et al v roce 2016. Jedná se o kombinaci neoadjuvantní intraperitoneální hypertermické chemoterapie (s cílem snížení postižení peritonea) s následnou radikální operací a HIPEC [15].

Profylaktická (adjuvantní) HIPEC procedura

Jak je uvedeno výše, peritoneální rozsev je jednou z nejčastějších příčin recidivy po léčbě karcinomu žaludku. Proto je snaha snížit riziko tohoto typu generalizace v rámci recidivy onemocnění. Je známo, že pokročilejší stadia onemocnění mají vyšší riziko intraperitoneální recidivy. Na tom je založená aplikace HIPEC u pacientů bez postižení peritonea, ale s pokročilejším onemocněním. Lepší výsledky léčby doplněné intraperitoneální chemoterapií jsou potvrzeny i metaanalýzou publikovanou v roce 2014 [14]. V Evropě v současnosti probíhá multicentrická studie GASTRICHIP, která randomizuje nemocné pacienty s T3, T4 nádory a/nebo N1 a/nebo Cy+ (s pozitivní cytologickou laváží dutiny břišní) do dvou větví s HIPEC a standardním chirurgickým výkonem. Prozatím prezentované krátkodobé výsledky ukazují srovnatelnou frekvenci komplikací v obou větvích.

Z dosud publikovaných studií a metaanalýz lze předpokládat až 50% redukci intraperitoneální rekurence u karcinomu žaludku při profylaktickém použití HIPEC. Tyto výsledky jsou spojené s delším přežitím oproti standardně léčené skupině [3].

Velmi zajímavý efekt intraperitoneální chemoterapie je naznačen v metaanalýze z roku 2014 a potvrzen i Muratou et al, kteří zaznamenali nejen pokles intraperitoneálních recidiv, ale současně i pokles frekvence výskytu metastáz v játrech [14,16].

Optimistická očekávání na základě výsledků dosud publikovaných studií poněkud zchladili Desiderio et al, kteří shrnuli výsledky 30 let zkušeností s HIPEC v profylaxi i terapii karcinomatózy při nádoru žaludku. V této metaanalýze sice byla tendence ke zlepšení přežití ve skupině s HIPEC patrná, ale rozdíl nebyl statisticky významný. Jednu z příčin tohoto výsledku vidí autor v heterogenním souboru a v nedokonalé selekci pacientů ve studiích [17].

Neoadjuvantní intraperitoneální terapie

V poslední době se především s rozšířením PIPAC, příp. aplikací HIPEC laparoskopicky, objevují zprávy o neoadjuvantní intraperitoneální chemoterapii (jak hyper-, tak normotermické). Částečně je tato metoda zmíněna výše u Yonemurova přístupu, který aplikuje laparoskopickou HIPEC metodu při zjištění peritoneálních metastáz v průběhu diagnostické laparoskopie. Miniinvazivní laparoskopický přístup umožňuje opakovanou diagnostiku rozsahu peritoneálního postižení a vizualizaci případné regrese. Je také možné laparoskopickou intraperitoneální chemoterapii opakovat jak cestou HIPEC, tak i PIPAC. Neoadjuvantně lze také aplikovat intraperitoneální chemoterapii normotermicky cestou zavedeného peritoneálního portu, bez nutnosti opakované laparoskopie. Tento přístup je používán v asijských zemích ve formě tzv. RIPEC (repeated intraperitoneal chemotherapy). Z chemoterapeutik se nejčastěji používají taxany, které díky velké molekule neprocházejí do systémového oběhu. Konverze na cytologicky negativní nález je uváděna až v 70–90 % s 1letým přežitím v 70–80 % [18]. Pochopitelně všechny tyto přístupy jsou kombinovány s klasickou chemoterapií. Tyto výsledky je ale nutno ověřit na větších souborech a nezodpovězená zatím zůstává otázka vlivu tohoto přístupu na celkové přežití a přežití bez nemoci (DFS). Z probíhajících studií je možné zmínit Ishigamiho studii Phoenix-GC (UMIN000005930) a Badgwellovu studii Laparoscopic Hyperthermic Intraperitoneal Chemoperfusion (HIPEC) for Metastatic Gastric Cancer (NCT02092298).

V případě peritoneálních metastáz karcinomu žaludku patří mezi nejužívanější chemoterapeutika deriváty platiny (cisplatina, oxalipatina), mitomycin, doxorubicin, fluorouracil, často v kombinacích. Organizace PSOGI (The Peritoneal Surface Oncology Group International) doporučovala doposud kombinaci cisplatina 50 mg/m² a doxorubicin 15 mg/m² a délku HIPEC 90 min.

Závěr

Řada publikací ukazuje prioritu použití HIPEC v prevenci a léčbě (limitované) karcinomatózy žaludečního původu oproti klasické kombinaci operace a chemoterapie, jde ale prozatím o metodu experimentální. Na druhou stranu u pacientů s vyšším T stadiem (T3, T4), generalizací do uzlin (N1), s pozitivním cytologickým nálezem v peritoneální dutině, příp. s limitovanou karcinomatózou (PCI ≤ 10) lze zvážit indikaci k resekci doplněné HIPEC. Dosud publikované výsledky neukazují vyšší riziko pooperačních komplikací oproti skupině nemocných bez HIPEC.

Podpořeno MZ ČR – RVO (VFN, 00064165) a Progres Q25.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Přijato/Accepted: 7. 8. 2019

doc. MUDr. David Hoskovec, Ph.D.

I. chirurgická klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 499/2

128 08 Praha 2

e-mail: david.hoskovec@vfn.cz