Neurotoxicita a imunoterapie

Súhrn

Východiska: V poslední době bylo dosaženo velkého pokroku na poli imunoterapie napříč solidními nádory. Avšak s příchodem imunoterapie jsme vystaveni nejen odlišnému mechanizmu účinku, ale i odlišným projevům nežádoucích účinků. Jedná se o účinky podobné autoimunitním onemocněním označované jako imunitně podmíněné nežádoucí účinky. Ve většině případů se jedná o účinky nižšího stupně závažnosti. Mezi méně časté nežádoucí účinky patří i neurotoxicita. S rozšířením používání imunoterapie je nutné předpokládat, že i nežádoucí účinky s nižší incidencí se při širším použití mohou vyskytnout v relativně vyšším počtu a mohou se s nimi setkat i lékaři mimo onkologická pracoviště. Hlavní léčebnou intervencí je imunosupresivní terapie kortikoidy. V některých případech či při opožděné intervenci však nežádoucí účinky mohou mít i fatální dopad.

Cíl: Je nutné, aby s nežádoucími účinky souvisejícími s imunoterapií byli seznámeni nejen pacienti, ale i lékaři, kteří přicházejí s těmito pacienty do styku. Podstatné je, že při správném managementu a pozitivní motivaci pacientů je možné těmto situacím předcházet.

Klíčová slova:

imunoterapie – ipilimumab – nivolumab – neurotoxicita

Úvod

Imunoterapie se v posledním desetiletí stala neodmyslitelnou součástí standardní onkologické léčby. Rozšiřuje se nejen spektrum diagnóz léčených touto modalitou, ale současně narůstá i absolutní počet pacientů. Jedna z méně častých, avšak potenciálně život ohrožujících imunitně podmíněných reakcí je neurotoxicita.

Vlastní zkušenost

Případ 64letého pacienta s generalizovaným tumorem ledviny léčeného nivolumabem v 2. linii jsme již prezentovali formou kazuistiky [1]. U tohoto pacienta se 14 dní po 6. dávce (240 mg každých 14 dní) objevily nespecifické změny chování. Z fyzikálního vyšetření u pacienta dominovaly mírné choreatické pohyby horních končetin a hlavy. Dle dostupných laboratorních vyšetření nebyla nalezena žádná patologie, která by vysvětlovala změnu chování. Na kontrolním vyšetření výpočetní tomografií (computed tomography – CT) byl nález hodnocen jako regrese (skelet, plíce). Vyšetření magnetickou rezonancí (magnetic resonance imaging – MRI) mozku vyloučilo přítomnost mozkové metastázy, avšak byla popsána suspektní inflamatorní infiltrace v okolí bazálních ganglií (obr. 1). V rámci diferenciální diagnostiky byly dále provedeny odběry krevního séra k virologickému a základnímu autoimunitnímu vyšetření (negativní). V rámci širší diferenciální diagnostiky byl proveden odběr mozkomíšního moku k mikrobiologickému, virologickému, cytologickému a biochemickému vyšetření, ve všech případech bez patologie, která by vysvětlovala pacientovy příznaky. Dále bylo provedeno vyšetření likvoru průtokovým cytometrem, kde dominujícím nálezem byla přítomnost lymfocytů reprezentovaných v drtivé většině CD4⁺ pomocnými T lymfocyty. Mozkomíšní mok byl dále vyšetřen ve speciální laboratoři se zaměřením na neuroimunologické parametry, přičemž nález vyloučil poškození mozkové tkáně či příznaky primární infekce. Jediným nálezem byla vyšší hladina anti-paraneoplastického antigenu Ma2 imunoglobulin G třídy. Tyto nálezy spolu s výsledky MRI vyšetření a klinickým obrazem, který se u pacienta každým dnem zhoršoval, svědčily o toxicitě vyvolané nivolumabem. U pacienta byla zahájena již od začátku hospitalizace vysokodávkovaná léčba kortikoidy. I přes nasazení adekvátní léčby kortikosteroidy a následně i infliximabu došlo u pacienta k progresi stavu s rozvojem halucinatorního syndromu se suicidálními tendencemi. Ve vývoji celé situace sehrála důležitou roli rodina a pacient, kteří odmítli další setrvání v nemocnici, a po podepsání negativního reverzu byl pacient propuštěn do domácího léčení. Pacient zemřel v důsledku močové infekční komplikace. Patologicko-anatomická pitva prokázala kompletní regresi v plicích, zbytkové nekrotické tkáně ve skeletu a dále zánět mozku s predominancí v oblasti ganglií a perivaskulárně (obr. 2).

Epidemiologie

Imunitně podmíněné nežádoucí účinky (immune-related adverse events – irAE) ovlivňující centrální nervový systém (CNS) nebo periferní nervový systém (PNS) jsou vzácné. Míra výskytu závisí i na tom, co vše je pojmem neurotoxicita myšleno. Pokud se do neurologických komplikací léčby přiřadí symptomy jako bolest hlavy, dysguezie či motání, pak se výskyt jakéhokoliv stupně toxicity pohybuje kolem 3,8 % pro anti-CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), 6,1 % pro anti-PD-1 (programed cell death 1) a 12 % při použití kombinace anti-CTLA-4 a anti-PD-1 léčby [2]. Avšak výskyt toxicity stupně 3 a 4 je vzácný – 0,7 %, 0,4 %, resp. 0,7 % [2]. Na druhou stranu víme, že neurotoxicita se podílí na celkové mortalitě spojené s imunoterapií z 6 % pro anti-CTLA-4, z 15 % pro anti-PD-1 a z 8 % pro kombinaci anti-CTLA-4 s anti-PD-1 [3], což ji řadí na přední místa příčiny úmrtí při léčbě checkpoint inhibitory.

Nebyla prokázána souvislost mezi dávkou a výskytem neurotoxicity pro anti-CTLA-4, v případě anti-PD-1 protilátek se ukázaly protichůdné výsledky pro nivolumab (míra vyšší incidence neurotoxicity s vyšší dávkou) s pembrolizumabem (opačný jev) [2].

Mezi častěji vyskytující se neurotoxicity patří rozličné fokální projevy neuropatií, meningoradikulitid [4], ale mohou se vyskytnout i případy vzácnějšího postižení podobné Guillainovu-Barrého syndromu [5]. Dále sem patří imunoterapií indukovaná či de novo vzniklá myasthenia gravis [6]. V případě CNS se nejčastěji jedná o různé projevy encefalitid [7] a aseptických meningitid [8].

Klinický obraz a diagnostika

V závislosti na místě postižení se klinicky může neurotoxicita projevit jako encefalitida, meningitida, demyelizační polyneuropatie, myastenický syndrom, senzor-motorické neuropatie a další. Imunitně podmíněná neurotoxicita je těžko odlišitelná od neurotoxicity z jiné příčiny. Může se projevovat širokou škálou příznaků, vč. bolesti hlavy, horečky, slabosti, únavy, poruchy paměti, halucinací a křečí, svalové ochablostí apod. Diagnóza se často provádí metodou per exclusionem. Vzhledem k tomu, že stěžejní intervencí pro léčbu neurologických irAE jsou kortikosteroidy, je klíčové, aby tyto diagnostické postupy nebyly příčinou opoždění iniciace léčby, a to hlavně v případech, kdy je infekční etiologie málo pravděpodobná. Nástup irAE neurotoxicity můžeme nejčastěji očekávat v počátcích imunoterapie mezi 6. a 12. týdnem, avšak výjimkou není ani pozdější výskyt a není vyloučen i výskyt po skončení samotné terapie.

Diagnostické přístupy se liší dle postižené oblasti a je vhodné do tohoto procesu přizvat neurologa, minimálně proto, aby bylo provedeno detailní fyzikální neurologické vyšetření. Definitivní stanovení diagnózy vyžaduje ve většině případů širší diagnostický algoritmus, ve kterém se provádí vyšetření séra, mozkomíšního moku a dále pak různá zobrazovací, event. funkční vyšetření. Jedním z hlavních cílů diagnostického procesu je vyloučení infekční etiologie (bakteriální či virové) a dále vyloučení metastatického postižení zasahujícího nervovou soustavu.

Základní vyšetřovací metodou pro toxicitu postihující CNS je MRI a CT vyšetření. Tato vyšetření nám pomohou při vyloučení metastatického postižení a dále k vyloučení možných kontraindikací pro lumbální punkci. Pokud je proveden odběr mozkomíšního moku, pak součástí vyšetření musí být kromě standardního mikrobiálního, virologického a biochemického vyšetření i cytologické vyšetření. Použití průtokové cytometrie může být dalším vodítkem ke stanovení konečné diagnózy. V nejednoznačných případech je vhodné provést i specifické neuroimunologické vyšetření likvoru ve specializovaných laboratořích, které je zaměřeno na imunoglobuliny vč. jejich izoelektrické fokuzace, na reaktanty akutní fáze a cytokiny.

V případě toxicity PNS je hlavním vyšetřovacím nástrojem elektromyografie, dále pak opět vyšetření mozkomíšního moku a celkové vyšetření s cílem vyloučit infekční etiologii. Pokud diagnostické úsilí nevede ke stanovení konečné diagnózy, je v jednotlivých případech indikováno i histolopatologické vyšetření, především pokud v rámci diferenciální diagnostiky pomýšlíme na myozitidu. V případě podezření na určité neurologické syndromy (např. myasthenia gravis, Guillainův-Barrého syndrom) je pak vhodné provést specifické testy k potvrzení či vyloučení těchto syndromů. Například specifické protilátky vůči acetylcholinovým receptorům či svalové specifické kináze při podezření na myasthenia gravis či taková vyšetření jako plicní funkční vyšetření při podezření na Guillainův-Barrého syndrom.

Názorný grafický a přehledný diagnostický algoritmus pro neurotoxicitu prezentovali autoři Touat et al [8] či Cuzzubo et al [2].

Management toxicity

Pro vlastní léčbu nežádoucích účinků byla vypracována podrobná doporučení, která vycházejí ze zkušeností získaných v rámci klinických studií. V současné době existují algoritmy pro jednotlivé nežádoucí účinky, které byly již mnohokrát publikovány [9,10].

Koncept managementu nežádoucích účinků stojí na pěti základních pilířích: prevence, vstupní vyšetření, detekce, léčba a monitorace [11]. Každý z těchto pilířů má v managementu irAE své nezastupitelné místo. Dalším rozhodujícím faktorem pro stanovení postupu léčby irAE je zhodnocení závažnosti příznaku toxicity pomocí tzv. kritérií obecné terminologie pro nežádoucí účinky (common terminology criteria for adverse events – CTCAE).

Použití této klasifikace je velmi užitečným nástrojem ke stanovení a hodnocení průběhu nežádoucího účinku v čase. Na druhou stranu musíme mít na paměti, že jsou CTCAE primárně koncipována pro klinická hodnocení a nemusejí vždy odrážet reálný dopad. Toto je příznačné právě pro neurotoxicitu, kdy se často může jednat o symptomy nejednoznačné, často mírné, hodnocené jako symptomy nízkého stupně toxicity, ale nevypovídající nic o potenciálu jejich závažnosti, kdy i nízký stupeň může mít fatální dopad na celkový průběh nemoci pacienta. Například počáteční parestezie nízkého stupně toxicity se mohou změnit v závažný až život ohrožující stav, jako např. Guillainův-Barrého syndrom. Z tohoto důvodu je důležité, aby v případě podezření na neurologickou toxicitu byla provedena včasná diagnostika a včasné zahájení imunosupresivní léčby bez ohledu na stupeň toxicity, a současně v případě předpokládaného závažného či nejistého vývoje by měla být zvažována i hospitalizace k pečlivé monitoraci vývoje stavu.

Hlavním pilířem léčby ke zvládnutí neurologické toxicity, snížení morbidity a případně i mortality je terapie kortikosteroidy. Dávka kortikosteroidů závisí na stupni projevů toxicity a pohybuje se v rozmezí od 0,5 do 2 mg/kg/den. Vzhledem k tomu, že odpověď na léčbu kortikosteroidy u neurologických irAE se ukazuje být obecněji pomalejší a méně účinná než u jiných irAE, je vhodné zvažovat od počátku intravenózní aplikaci a dále zvážit iniciální léčbu vyššími dávkami kortikosteroidů.

K vyhodnocení efektu léčby kortikosteroidy je nutné, aby proběhlo v průběhu 3, max. 5 dnů, a nedostaví-li se očekávané zlepšení, pak je nutné zvažovat další postup. V případě nižšího vstupního dávkování kortikosteroidů zvolit eskalaci dávky či zvážit další časné intervence. Jako efektivní metoda pro neurologické irAE se jeví použití plazmaferézy. Jde o metodu, při které dochází k odstranění patologických látek v plazmě (autoprotilátek, monoklonálních proteinů, toxinů vázaných na plazmatické bílkoviny) nebo odstranění nadměrně zmnožených fyziologických součástí plazmy (cytokinů, kininů, složek komplementu aj.). Interval, kdy je ještě možné očekávat účinek plazmaferézy, je závislý na farmakokinetických vlastnostech použitého checkpoint inhibitoru. Pro nivolumab je terminální biologický poločas kolem 25 dnů, pro ipilimumab 14 dnů, pro atezulizumab 27 dnů a pro avelumab 6 dnů, pro pembrolizumab se interval pohybuje mezi 14 až 27 dny [12].

V případě selhání plazmaferézy nebo současně s ní je možno uvažovat o použití dalších imunosupresiv jako infliximab či podání intravenózních imunoglobulinů. V rámci jednotlivých kazuistik byly podávány i preparáty jako např. tacrolimus, cyklofosfamid, rituximab a další [8], a není tedy chybou tyto látky použít, ač se jedná často o indikaci off-label.

Závěrem je však nutno poznamenat, že základní premisa bezpečné léčby checkpoint inhibitory spočívá nejen ve znalosti toxického profilu, znalosti kinetiky nežádoucích účinků daného preparátu či v časné intervenci, ale jak ukazuje i naše zkušenost, také v dobré spolupráci pacienta, resp. jeho rodiny.

Závěr

Imunoterapie představuje velký přínos pro onkologické pacienty napříč širokým spektrem nádorových onemocnění. S účinností této léčby jdou však v ruku v ruce i nežádoucí účinky vč. neurologických. Tento typ toxicity je zcela odlišný od doposud zavedené terapie a souvisí s vlastním mechanizmem účinku. Může mít projevy v různé intenzitě, od lehkých až po život ohrožující stavy. Vzhledem k rychlému rozšíření imunoterapie do klinické praxe dochází ke zvyšování počtu takto léčených pacientů. Je proto nezbytně nutné, aby s nežádoucími účinky imunoterapie byli seznámeni nejen lékaři indikující tuto léčbu, ale i lékaři, kteří s takto léčenými pacienty přicházejí do kontaktu.

Práce byla realizována za podpory Ministerstva zdravotnictví ČR v rámci programu koncepčního rozvoje výzkumné organizace – RVO (FNHK, 00179906).

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Jindřich Kopecký, Ph.D.

Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: kopecjin@fnhk.cz

Obdrženo: 15. 10. 2019

Přijato: 25. 10. 2019