Kompletná odpoveď na chemoterapiu pri metastatickom karcinóme pankreasu spojenom s dvojitou heterozygotnou zárodočnou mutáciou génov BRCA2 a CHEK2 – kazuistika

Súhrn

Východiská: Metastatický karcinóm pankreasu je ochorenie s veľmi zlou prognózou. Napriek miernym pokrokom v chemoterapii je kompletná remisia ochorenia extrémne zriedkavá.

Prípad: V tomto článku prezentujeme prípad pacienta s iniciálne metastatickým adenokarcinómom pankreasu asociovaného s dvojitou heterozygotnou zárodočnou mutáciou génov BRCA2 a CHEK2, s opisom klinických, rádiologických a histomorfologických charakteristík ochorenia, ako aj dia­gnostického a liečebného postupu.

Výsledky: Pacient s iniciálne metastatickým adenokarcinómom pankreasu s mnohopočetným postihnutím pečene dosiahol kompletnú remisiu po podaní 1. línie chemoterapie FOLFIRINOX. Pre rozvoj neurotoxicity bol od 9. cyklu režim podávaný bez oxaliplatiny, celkovo v trvaní 12 mesiacov. Vzhľadom na rodinnú anamnézu viacerých malignít (karcinóm prostaty a pankreasu, seminóm) bolo realizované genetické vyšetrenie s potvrdením zárodočných mutácií génov BRCA2 a CHEK2. U pacienta pretrváva kompletná remisia trvajúca 30 mesiacov od ukončenia liečby.

Záver: Vzhľadom na nízky výskyt kompletných remisií u pacientov s metastatickým karcinómom pankreasu nie je ďalší terapeutický postup jasne stanovený, dôležitý je individuálny prístup. U pacientov s karcinómom pankreasu sa odporúča genetické vyšetrenie, nakoľko môže ovplyvniť liečebnú stratégiu.

Klíčová slova:

karcinóm pankreasu – zárodočná mutácia – chemoterapia – remisia – BRCA2 – CHEK2 – oprava DNA

Úvod

Karcinóm pankreasu predstavuje celosvetovo štvrtú najčastejšiu príčinu smrti na malígne ochorenie u mužov ako aj u žien. Podľa dostupných údajov Národného onkologického registra je zhubný nádor pankreasu na Slovensku ôsmou najčastejšou malignitou [1]. Priemerný vek v čase stanovenia dia­gnózy je 65 rokov. Histologicky až 85 % predstavuje adenokarcinóm vyrastajúci z epiteliálnych buniek.

Napriek miernym pokrokom v liečbe zavedením nových chemoterapeutických režimov zostáva chirurgická resekcia jedinou potenciálne kuratívnou modalitou. Avšak iba 15–20 % pacientov je resekabilných v čase dia­gnózy a aj u týchto je prognóza nepriaznivá, s 5-ročnym prežívaním na úrovni 25–30 % u pacientov bez postihnutia regionálnych lymfatických uzlín a približne 10 % v prípade ich postihnutia [2].

Pacienti s metastatickým ochorením karcinómu pankreasu v čase dia­gnózy majú často známky biliárnej obštrukcie, malnutrície, kachexie, či bolesti a 5-ročné prežívanie takýchto pacientov je blízke nule [3]. V tejto kazuistike prezentujeme prípad pacienta s iniciálne metastatickým adenokarcinómom pankreasu, asociovaného s dvojitou heterozygotnou zárodočnou mutáciou génov BRCA2 a CHEK2, ktorý dosiahol kompletnú remisiu ochorenia prvolíniovou chemoterapiou.

Kazuistika

Päťdesiatročný pacient bez komorbidít bol v októbri roku 2016 vyšetrovaný pre abdominálny algický syndróm, pretrvávajúce bolesti v epigastriu a ľavom mezogastriu. Fyzikálne vyšetrenie bolo bez zjavného patologického nálezu, rutinné laboratórne hematologické a bio­chemické vyšetrenia boli tiež v norme. Pre perzistenciu bolestí abdomenu bolo realizované CT vyšetrenie s nálezom tumoru hlavy pankreasu veľkosti 30 × 35 × 20 mm s mnohopočetným metastatickým postihnutím pečene do veľkosti 13,5 mm (obr. 1A,B). Hladina Ca 19-9 v čase stanovenia dia­gnózy bola 2 192 U/ml, kým hladina CEA bola v norme. Rodinná anamnéza bola pozoruhodná pre výskyt viacerých onkologických ochorení. Syn bol liečený na primárny mediastinálny seminóm vo veku 22 rokov, matka mala karcinóm pankreasu vo veku 73 rokov, matkina matka zomrela na bližšie neurčenú malignitu brušnej dutiny. Pacientov otec a jeho brat mali karcinóm prostaty.

Core-cut bio­psia pečeňovej metastázy potvrdila duktálny adenokarcinóm (obr. 2), s imunoprofilom (CK7+,CK20–, TTF1–, CK8/18+, CK19+, fokálna expresia CEA) favorizujúcim pankreatobiliárne origo (obr. 3). V októbri 2016 sme pacientovi pri dobrom klinickom stave (Karnof­sky PS 100 %) zahájili 1. líniu chemoterapie v režime FOLFIRINOX [4,5] v 100% dávkach, s cieľom dosiahnutia čo najlepšej odpovede, s profylaktickým podávaním pegfilgrastimu. Po 6 cykloch liečby bola CT vyšetrením verifikovaná regresia základného ochorenia, zmenšenie hepatálnych metastáz, ako aj tumoróznej formácie v oblasti hlavy pankreasu. Laboratórne došlo k poklesu nádorového markera Ca 19-9 na 51 U/ml (obr. 4). Z dôvodu výraznej odpovede na systémovú liečbu boli pacientovi podané ešte dva cykly chemoterapie FOLFIRINOX, avšak pre rozvoj neurotoxicity sme sa rozhodli pre pokračovanie v uvedenom režime bez oxaliplatiny až do októbra 2017 s postupným vymiznutím neuropatie. Celkovo bolo pacientovi podaných 23 cyklov chemoterapie. Podľa CT vyšetrenia v októbri 2017 (obr. 1C,D), došlo ku kompletnej remisii ochorenia a zároveň k normalizácii onkomarkera Ca 19-9. Následne sme pre CT verifikovanú remisiu základného ochorenia pacientovi zahájili udržiavaciu liečbu kapecitabínom, ktorá bola po prvom cykle ukončená pre rozvoj stenokardií. Pacient je od októbra 2017 bez systémovej liečby a pokračuje v observácii. Podľa posledného CT vyšetrenia z apríla 2019 pretrváva remisia ochorenia ako aj negativita nádorového markera Ca 19-9 (obr. 4), pacient je bez klinických ťažkostí.

Vzhľadom na mladý vek pacienta a mnohopočetný výskyt onkologických ochorení v rodine sme doplnili aj genetické vyšetrenie zamerané na hereditárnu predispozíciu k onkologickým ochoreniam. Bola realizovaná analýza génov BRCA1 a BRCA2 v celom rozsahu a analýza vybraných častí génu CHEK2 s nálezom variantu c.8487G>T, p.Gln2829His v géne BRCA2 a delécie exónov 9–10 génu CHEK2 v heterozygotnom stave. Segregačná analýza potvrdila maternálny pôvod mutácie génu CHEK2, pričom variant génu BRCA2 s najväčšou pravdepodobnosťou pochádza z paternálnej vetvy (obr. 5).

Diskusia

Adenokarcinóm pankreasu je agresívne ochorenie s veľmi zlou prognózou. Zavedenie kombinovaných režimov do liečby metastatického karcinómu pankreasu zlepšilo prežívanie pacientov v porovnaní s monoterapiou, avšak napriek tomu je dosiahnutie kompletnej remisie základného ochorenia extrémne zriedkavé [4,6]. V štúdii ACCORD 11 [4], ktorá porovnávala efektivitu režimu FOLFIRINOX s gemcitabínom v monoterapii pri metastatickom karcinóme pankreasu, dosiahol kompletnú remisiu iba 1 pacient z celkového počtu 171, ktorí boli liečení FOLFIRINOXOM. Vzhľadom na nízky počet takýchto prípadov dodnes nie sú publikované dáta, ako pristupovať k manažmentu pacientov, ktorí dosiahnu remisiu základného ochorenia. Súčasné odporúčania podporujú pokračovať v chemoterapii do progresie základného ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity [7], napriek tomu je potrebný individuálny prístup k týmto pacientom. V posledných rokoch je tradičný prístup podávania jednotlivých chemoterapeutických línií diskutovaný v prospech striedania intenzívnej chemoterapie a menej toxickej udržiavacej terapie. Či je tento prístup aplikovateľný aj u pacientov s karcinómom pankreasu musia ukázať klinické štúdie.

Nositelia zárodočných mutácií BRCA1 a BRCA2, akým je aj nami prezentovaný pacient, tvoria malú skupinu pacientov s karcinómom pankreasu. Títo pacienti majú benefit z chemoterapie na báze platiny, čo súvisí s poruchou precíznej opravy dvojvláknových zlomov DNA navodených platinovými derivátmi v nádorových bunkách.

Doteraz boli publikované 2 prípady kompletnej remisie u pacienta s BRCA2-mutovaným metastatickým karcinómom pankreasu, ktorí boli liečení chemoterapiou na báze cisplatiny [8,9]. Ukazuje sa, že v tejto populácii pacientov majú inhibítory polyadenozín difosfát-ribóza polymerázy (PARP) antitumoróznu aktivitu. Štúdia POLO porovnávala podávanie olaparibu vs. placebo u pacientov so zárodočnou BRCA-mutáciou ako udržiavaciu terapiu u tých, ktorí neprogredovali po 1. línii chemoterapie na báze platiny. Predbežné výsledky ukázali lepšie prežívanie bez progresie v prospech olaparibu (medián 7.4 vs. 3.8 mesiacov) [10]. V súčasnosti sú predmetom klinických štúdií viaceré PARP inhibítory.

Pacient v našej kazuistike dosiahol kompletnú remisiu na prvolíniový režim. Genetické vyšetrenie však ukázalo zárodočnú mutáciu v dvoch tumor supresorových génoch, zohrávajúcich úlohu v oprave poškodenej DNA, čo sa mohlo spolupodieľať na dosiahnutí výbornej odpovede na chemoterapiu.

Heterozygotné zárodočné mutácie génu BRCA2 sú asociované so zvýšeným rizikom vzniku malignít prsníka, ovárií, prostaty a pankreasu. Uvedený variant v géne BRCA2 nebol doteraz v literatúre popísaný, vzhľadom na svoju pozíciu, charakter a bio­informatickú analýzu však ide pravdepodobne o kauzálnu zmenu, ktorá ovplyvňuje zostrih na úrovni RNA a vedie k vzniku aberantného proteínu. Zárodočné mutácie génu CHEK2 sa spájajú so zvýšeným rizikom vzniku malignít prsníka, prostaty, hrubého čreva a semenníkov [11]. Predpokladá sa, že spektrum CHEK2-asociovaných malignít je širšie a môže potenciálne zahŕňať aj karcinóm pankreasu, jednoznačne to však doteraz nebolo potvrdené [12,13].

Záver

Podľa našich vedomostí ide o prvý popísaný prípad pacienta s metastatickým karcinómom pankreasu asociovaným s dvojitou heterozygotnou zárodočnou mutáciou génov BRCA2 a CHEK2, ktorý dosiahol kompletnú remisiu ochorenia prvolíniovou chemoterapiou. Tento prípad pacienta ukazuje, že napriek infaustnej povahe karcinómu pankreasu je remisia možná, aj keď extrémne zriedkavá. Kompletná rádiologická aj bio­chemická remisia ochorenia u nášho pacienta pretrváva 30 mesiacov po ukončení liečby chemoterapiou. V súčasnosti sa odporúča genetické vyšetrenie u všetkých pacientov s karcinómom pankreasu, nakoľko môže ovplyvniť liečebnú stratégiu, ako aj pomôcť pri identifikácii príbuzných vhodných na skríning tohto ochorenia [7,14].

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential confl icts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.

Prof. MUDr. Michal Mego, Ph.D.

II. onkologická klinika LF UK a NOÚ

Klenová 1

833 10 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: misomego@gmail.com

Obdŕžané/Submitted: 23. 10. 2019

Prijaté/Accepted: 11. 1. 2020