XV. Nádory prsu

Systémová terapie mozkových metastáz u HER2+ karcinomu prsu

Bielčiková Z.

Onkologická klinika, 1. LF UK a VFN v Praze

Diseminovaný HER2+ karcinom prsu je spojen s 50% rizikem vzniku mozkových (CNS) metastáz. Stávající adjuvantní anti-HER2 léčba riziko CNS postižení neredukuje, paliativní anti-HER2 léčba (trastuzumab, lapatinib, T-DM1) dosahuje nízkého počtu léčebných odpovědí. Přežívání pacientek ovlivňuje jejich výkonnostní stav a věk, počet mozkových metastáz, stejně jako rozsah diseminace mimo CNS. Nové molekuly, jakými jsou trastuzumab deruxtecan, margetuximab, tucatinib a neratinib v kombinaci s chemoterapií nebo vysokodávkovaný trastuzumab kombinovaný s pertuzumabem, zlepšují prognózu těchto pacientek. Tucatinib je selektivní inhibitor HER2 dokládající efekt na úrovni CNS jak preklinicky, tak klinicky ve studiích fáze I a II. Ve studii HER2CLIMB byl kombinován s trastuzumabem a capecitabinem po třech liniích anti-HER2 léčby. Do studie mohly být zařazeny také pacientky s dříve léčenými stabilními CNS metastázami (n = 118), ženy s progredujícími dříve léčenými CNS ložisky omezené velikosti (n = 36) nebo nově diagnostikovanými ložisky CNS (n = 44) nevyžadujícími lokální ošetření. Benefit léčby byl prokázán u těchto žen jak v parametru PFS (HR 0,46), tak v parametru OS (HR 0,58). Pertuzumab kombinovaný s vysokodávkovým trastuzumabem je další slibnou léčbou žen s metastázami CNS po radioterapii. Klinického benefitu (regrese nebo stabilizace postižení CNS trvající min. 6 měsíců) dosáhlo ve studii PATRICIA 19/37 (51 %) žen. NALA je studie fáze III testující kombinaci neratinib + capecitabin oproti kombinaci lapatinib + capecitabin. Celkem 69 % pacientek bylo předléčeno 2 liniemi, 31 % pacientek ≥ 3 liniemi paliativní anti-HER2 léčby. Sledovaným parametrem u pacientek se stabilizovaným postižením CNS bylo procento případů indikovaných k intervenci pro centrální symptomatologii, které dosáhlo 22,8 vs. 29,2 %. NEfERT-T je další studie fáze II kombinující neratinib s paklitaxelem u nepředléčených HER2+ žen. Kumulativní incidence progresí v CNS po 2letém sledování byla u 10,1 vs. 20,2 % žen léčených v kontrolním rameni trastuzumabem a taxolem (HR 0,45). Ve studii TBCRC 022 byl sledován počet objektivních odpovědí u 37 žen léčených systémově neratinibem s capecitabinem (a nepředléčených kombinací lapatinib + capecitabin) pro progredující, lokálně ošetřené postižení CNS. Objektivní odpověď na léčbu dosáhlo 18 žen (ORR 49 %), mPFS dosáhl 5,5 měsíce. Pokroky v systémové léčbě CNS metastáz u pacientek s HER2+ karcinomem prsu zvyšují počet léčebných odpovědí, přestože nejlepší výsledky dosahují k hranici 50 %. Prevence postižení CNS zůstává neuspokojenou výzvou.

První zkušenosti s použitím lokalizačních jodových zrn

Coufal O.1, Schneiderová M.2, Kozáková Š.3, Fabian P.4, Řehák Z.5

1 Oddělení mamokutánní a onkoplastické chirurgie, MOÚ, Brno, 2 Oddělení radiologie, MOÚ, Brno, 3 Ústavní lékárna, MOÚ, Brno, 4 Oddělení onkologické patologie, MOÚ, Brno, 5 Oddělení nukleární medicíny, MOÚ, Brno

Operace nehmatných lézí zaujímají mezi chirurgickými výkony pro karcinom prsu stále vyšší podíl. Jedná se nejen o časně zachycené klinicky němé primární nádory, ale i o operace nehmatných, předem označených uzlin, nejčastěji v rámci tzv. cílené axilární disekce. Existuje řada způsobů, jak nehmatné léze lokalizovat – značka na kůži zakreslená radiologem, peroperační použití ultrasonografu chirurgem, Frankův vodič, aplikace uhlíku, použití hydroklipů, injekční aplikace izotopů, ev. novější sofistikované metody, jako je lokalizace pomocí radaru. V posledních letech se do praxe prosazuje lokalizace pomocí magnetických či jodových zrn, tyto dvě posledně zmíněné metody získaly od roku 2019 v ČR úhradu zdravotními pojišťovnami. Cílem příspěvku je seznámit odbornou veřejnost o prvních zkušenostech s použitím jodových zrn ADVANTAGE I-125, která jsme jako první v rámci ČR začali používat v Masarykově onkologickém ústavu. Zrna používáme od října 2019 k lokalizaci primárních lézí i lymfatických uzlin. K zavedení metody bylo třeba učinit určitá opatření jako oznámení Státnímu úřadu pro jadernou bezpečnost, zajištění patřičného nakládání se zdrojem ionizujícího záření (stíněné kontejnery pro uchovávání, transport a likvidaci) a měření expozice pracovníků prostřednictvím prstových dozimetrů. Zrna jsou dodávána přímo v aplikační jehle a zaváděna do nehmatných lézí radiologem zpravidla pod ultrasonografickou kontrolou. Jejich aktivita je peroperačně detekována chirurgem pomocí gamma-sondy. Přítomnost zrna v resekátu je ověřena radiograficky. Následuje vyhledání zrna v resekátu patologem, rovněž pomocí gamma-sondy, a jeho uložení do likvidačního boxu. Z pohledu chirurga je tato metoda velmi praktická, dosud jsme ji použili v mnoha desítkách případů, zrno bylo vždy úspěšně detekováno. V porovnání s ostatními lokalizačními metodami zaznamenáváme řadu výhod. Potenciální nevýhodou metody je ionizující záření, dle dosavadního vyhodnocení údajů jsou však absorbované dávky pod rozlišovací schopností prstových dozimetrů. V příspěvku budou prezentovány aktuální klinické údaje.

Přínos patologa v léčbě karcinomu prsu v době možnosti genomových vyšetření

Fabian P.

Oddělení onkologické patologie, MOÚ, Brno

V roce 2019 vyšla nová WHO klasifikace nádorů prsu. Kromě kosmetických přeskupení a přejmenování jednotek je nově uveden koncept neuroendokrinních nádorů prsu s konceptem ostatních NET/NEC, i když parametry pro klasifikaci G1 vs. G2 jsou odlišné od NET gastroenteropankreatických. Nově je zavedena jednotka mucinózní cystadenokarcinom (velmi vzácný) a definitivně zrušen koncept medulárního karcinomu, který je zmiňován jen jako morfologická varianta mezi invazivními karcinomy NOS. Oproti tomu stanovení tumor infiltrujících lymfocytů, zejména u high grade nádorů, je zdůrazněno jako důležitý faktor a je definována dobrá metodika k jejich kvantifikaci [1], byť klinická využitelnost není zatím jednoznačně potvrzena. Zatímco problematika stanovení a interpretace ER, PR a Her-2 je vyřešena (jediným problémem zůstává preanalytická fáze), neexistuje mezinárodní konsenzus na stanovení proliferační aktivity indexem Ki-67. Žádná literárně uváděná hraniční hodnota Ki-67 tak nemá v reálné praxi význam, jediný správný přístup je validace lokální metodiky stanovení Ki-67 ve vztahu k ostatním parametrům (Nottingham grading, ER, Her-2, N+, délka přežití atd.) a nastavení vlastních hraničních hodnot. Genomické testy stratifikující dle rizika relapsu časný ER+Her2− karcinom prsu jsou v klinické praxi stále více používány. Existují levné alternativy (založené na parametrech stanovených při histopatologickém vyšetření) s prakticky totožnou výpovědní hodnotou, např. https: //path.upmc.edu/onlineTools/mageeequations.html. Mechanizmy primární i získané rezistence k terapii (zejména hormonální), klonální selekce pod vlivem léčby, heterogenita nádoru a darwinovský pohled na vývoj nádoru spolu s rozvojem molekulárních metodik, které umožňují tyto děje v klinické praxi sledovat, nám dávají novou naději na individualizaci terapie nejen v (neo) adjuvanci, ale i v podmínkách léčby pokročilého onemocnění.

Literatura: [1] Salgado et al, 2014.

Současný pohled na chirurgické řešení DCIS

Gatěk J., Dudešek B., Duben J.

EUC Klinika Zlín, Univerzita Tomáše Bati ve Zlíně

Duktální karcinom in situ (DCIS) stále vyvolává diskuzi o rozsahu léčení, protože narůstající počet diagnostikovaných případů nesnižuje počet invazivního karcinomu a úmrtnost na karcinom po diagnóze DCIS je nízká. S rozvojem screeningu a vyšším podílem vyšetřených žen dramaticky narůstá podíl DCIS a v USA dosahuje až 20 %, u nás přesahuje 10 %. Přestože chirurgická léčba zajišťuje výborné přežití, s ohledem na různost rozsahu onemocnění se otevírají otázky, zda nedochází mnohdy k overdiagnosis a overtreatment. S narůstajícím počtem diagnostikovaných případů se zvyšuje také podíl málo objemových nálezů. U minimálních nálezů, jako např. negativní nálezy u chirurgického výkonu po vakuové biopsii, je otázka, zda má následovat vyšetření axilárních uzlin a adjuvantní terapie. Ačkoli studie dokládají, že po adjuvantní terapii dochází k poklesu počtu lokálních recidiv, neovlivňuje délku přežití a může způsobit potenciální morbiditu. Chirurgická terapie zahrnuje celou škálu možných výkonů v závislosti na rozsahu onemocnění. Na prsu převažují konzervativní výkony nad mastektomií. Cílem konzervativních výkonů je dosáhnout volných okrajů, což u DCIS představuje vzdálenost 2 mm linie řezu od okraje nádoru. Pokud není možné zajistit volné okraje, je indikována mastektomie. V centru diskuze je také význam kontralaterální profylaktické mastektomie u DCIS. U čistého DCIS není doporučována biopsie sentinelové uzliny. Avšak v případě podezření na mikroinvazi je biopsie sentinelové uzliny indikována. Riziko mikroinvaze vzrůstá u high grade DCIS, rozsáhlé plochy mikrokalcifikací, patrné radiologické a klinické masy. DCIS vykazuje mnohé nejasnosti v původu, diagnóze a léčení, které bude vyžadovat další studie.

Význam aberantní aktivace epitelo-mezenchymové tranzice v progresi triple negativních karcinomů mléčné žlázy

Kolečková M.1, Ehrmann J.1, Bouchal J.1, Janíková M.1, Vomáčková K.2, Svoboda M.3, Slabý O.4, Melichar B.5, Kolář Z.6

1 Ústav klinické a molekulární patologie, LF UP a FN Olomouc, 2 I. chirurgická klinika, LF UP a FN Olomouc, 3 Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno, 4 CEITEC – Středoevropský technologický institut, MU, Brno, 5 Onkologická klinika, LF UP a FN Olomouc, 6 Oddělení rehabilitace, FN Olomouc

Východiska: Triple negativní karcinomy prsu (TNBC) jsou považovány za morfologicky a geneticky heterogenní skupinu karcinomů prsu s obtížně predikovatelným biologickým chováním a odpovědí na terapii. Epitelo-mezenchymová tranzice (EMT) je dynamický proces, při kterém nádorové buňky ztrácí typické vlastnosti epitelu a nabývají charakteristiku buněk mezenchymu. Aberantní průběh EMT může vést k akceleraci metastatického rozsevu buněk karcinomu. Cílem naší práce bylo pokusit se identifikovat změny exprese některých mikroRNA (miRNA) v kontextu se změnami morfologie buněk uvnitř každé nádorové buněčné populace, které mohou souviset s procesem EMT. Materiál a metody: Ke stanovení exprese miRNA ve vztahu k morfologické heterogenitě uvnitř jednotlivých TNBC jsme sestavili soubor 25 neoadjuvantní terapií neovlivněných TNBC. Pro interpretaci výsledků jsme užili metody deskriptivní (histologická typizace a morfologická analýza), morfometrické, molekulárně biologické (mikrodisekce nádorových a nenádorových morfologií, izolace a purifikace RNA, mikročipová analýza) a bioinformatické. Prokázané změny exprese vybraných miRNA v závislosti na morfologii buněk uvnitř TNBC byly posléze verifikovány pomocí in situ hybridizace a kvantitativní real-time PCR na rozšířeném souboru 70 TNBC. Výsledky: Většina nádorů byla u našeho souboru TNBC reprezentována invazivními karcinomy NST s medulárními rysy, charakterizovanými poměrně dobrým ohraničením, přítomností centrální nekrózy či fibrózy, tendencí k vřetenobuněčné a/nebo světlobuněčné transformaci nádorových buněk i různě intenzivní infiltrací TILs v nádorovém parenchymu/stromatu a v okolí invazivních částí nádorů. Vřetenobuněčná transformace nádorových buněk, která může být projevem EMT, byla zjištěna u 45,7 % případů. U buněk s touto morfologií jsme sledovali změny exprese vybraných miRNA, u kterých je účast v procesu EMT očekávána. Tato morfologie měla specifickou miRNA expresní signaturu, která ji odlišovala od jiných morfologií – snížení exprese miRNA-143-3p a miRNA-205-5p, zvýšení exprese miRNA-185-5p a miRNA-155-5p. Pokusili jsme se vyhledat existující data o cílových genech těchto miRNA. Závěr: Naše výsledky dokazují, že změny exprese miRNA reflektují morfologickou heterogenitu uvnitř TNBC a potenciálně souvisí s invazivní a metastatickou schopností buněk TNBC, která může být procesem EMT ovlivňována.

Nový pohled na systémovou léčbu karcinomu prsu v roce 2020

Petráková K.

Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno

Postupem času se mění pohled na systémovou léčbu pacientek s karcinomem prsu. Mladé pacientky (≤ 35 let) mají horší prognózu, věk by však neměl být jediným kritériem pro rozhodování o léčbě a měl by být zvažován v kontextu klinickopatologických charakteristik nádoru. U mladých bezdětných pacientek by se nemělo zapomínat na informaci o možnostech prezervace fertility. Zahájení indikované systémové adjuvantní léčby u všech pacientek by mělo být do 3–6 týdnů od operace, další prodlužování zhoršuje prognózu těchto pacientek. Stejně tak neoadjuvantní chemoterapie by měla být zahájena do 2–4 týdnů. Pomocné systémy k určení adjuvantní chemoterapie (CHT) jsou PREDICT Plus, NPI a Adjuvant! Online. Z genomových testů mají prospektivní data MammaPrint a Oncotype DX. Neměly by však být použity u speciálních podtypů jako je low grade enkapsulovaný papilární karcinom, solidní papilární karcinom a invazivní tubulární karcinom. Vzhledem k velice dobré prognóze by tyto nádory měly být léčeny pouze lokální léčbou. Pouze lokální léčbou by měly být léčeny i speciální podtypy TNBC, jako je adenoidně cystický karcinom prsu, sekretorický karcinom prsu nebo časná stadia T1a N0. Podle výsledků EBCTCG více než polovina HR+ karcinomů prsu relabuje po 5 letech od operace, zejména u pacientek s vyšším rizikem (větší nádor, N+). U těchto pacientek je proto vhodné zvážit prodlouženou (> 5 let) adjuvantní hormonální léčbu (HT). Adjuvantní klinické studie s prodlouženou HT prokázaly benefit v parametru celkového přežití (OS). Podle publikovaných dat pouze 50 % pacientek dodrží doporučenou délku podávání adjuvantní HT. Podle práce z Kolumbijské univerzity mají pacientky se špatnou adherencí k léčbě, které dostaly pouze 60–70 % plánované dávky, signifikantně nižší celkové OS. Hlavním důvodem k ukončení léčby je muskuloskeletární bolest. K možnostem jejího nefarmakologického ovlivnění patří i cvičení a akupunktura. U premenopauzálních pacientek (≤ 35 let) není zcela jasná role samotné adjuvantní ovariální suprese + HT bez systémové CHT. Vzhledem k horší prognóze této skupiny pacientek však lze tento způsob léčby zvážit. Stejně tak v neoadjuvanci u indikovaných pacientek. Reziduální nemoc po NACHT je terapeutickým problémem. Predispozicí k nedosažení kompletní patologické remise je heterogenita nádoru, hlavně u pacientek HER+. Reziduální nádor vykazuje často mezenchymální znaky. Přítomnost tumor infiltrujících lymfocytů v reziduálním nádoru je asociována s lepší prognózou a lepším OS.

Mammární diagnostika v roce 2019 a 2020

Schneiderová M., Rybníčková S., Procházková M.

1 Oddělení radiologie, MOÚ, Brno

Mammární diagnostika není jen mammografický screening. Zahrnuje komplexní diagnostiku předoperační, péči o pacientky po léčbě karcinomu prsu, sledování žen s vysokým rizikem karcinomu prsu. Vedle snahy zlepšovat všechny dané úkoly musí reagovat na nové potřeby klinických oborů a pružně se přizpůsobit novým přístupům. Hlavní novinky, úkoly a témata k diskuzi mammární diagnostiky 2019/2020 jsou: 1. nový algoritmus vyšetření a značení patologických axilárních uzlin. Nový přístup k ošetření axily s metauzlinami, s možností provedení SNB (TAD) i u axily s původním meta postižením při regresi po NCHT; 2. MRI prsu v indikaci sledování efektu NCHT – MRI považována za metodu volby, nutné větší využití MRI v této indikaci. Nové MRI techniky (difuzní zobrazení) umožňují se značnou přesností odlišit fibrózní změny u kompletní regrese a málo se sytící reziduum karcinomu. Lze hodnotit i časný efekt NCHT (responder/nonresponder), provedení MRI po druhé i první sérii; 3. je nutný MRI screening žen s vysokým rizikem karcinomu prsu po provedené profylaktické operaci prsů? Nejspíše ne. Před ukončením MRI screeningu je nutné provést jednu pooperační MRI k vyloučení rezidua mléčné žlázy. Pokud je reziduum patrné, je nutné v MRI screeningu pokračovat; 4. gadolinium – není žádána další restrikce v použití gadoliniových kontrastních látek. Studie neprokázaly patologie způsobené depozity gadolinia v mozku; 5. mammografická tomosyntéza – dosáhla mammografie svého diagnostického vrcholu? V mammografickém screeningu se diskutují dva problémy – overdiagnosis (detekce nízkostupňových malignit, málo- nebo neohrožující život ženy) a stálý počet intervalových karcinomů (agresivní, život ohrožující nádory). Situaci neovlivnily ani nové mammografické techniky jako mammografická tomosyntéza – není snížení intervalových karcinomů, lehce zvýšena jen detekce nízkostupňových malignit; 6. overdiagnosis – lze eliminovat detekci nízkostupňových malignit, které ženu ohrožují málo nebo vůbec? Pokud se jejich detekci nelze vyhnout, je čas zvážit, zda je možné tyto léze ponechat in situ a provádět jen kontroly? Je diagnostika schopná včas detekovat progresi? 7. umělá inteligence (AI) v mammodiagnostice – především pro mammografický screening (velké počty vyšetření). AI upozorní na určitý rys mammografického obrazu (kondenzace, kalcifikace), nebude tak radiologem opomenut a bude vyhodnocen; 8. breast implants associated-anaplastic large cell lymphoma (BIA-ALCL) – 2016 WHO začlenilo jako předběžnou novou entitu v klasifikaci lymfomů, byla vypracována doporučení NCCN pro diagnostiku a léčbu BIA-ALCL. Většina případů je u texturovaných implantátů, nebyl u hladkého implantátu.

Léčba mozkových metastáz u pacientek s karcinomem prsu – jak jsme úspěšní?

Zimovjanova M., Kohlová T., Bielčiková Z.

Onkologická klinika, 1. LF UK a VFN v Praze

Úvod: Oblast CNS je častou lokalizací, ve které dochází k manifestaci metastáz u pacientek s karcinomem prsu. U HER pozitivního onemocnění dochází k metastazování až u 50 % nemocných, u TNBC v 25–50 %, také data pacientek s karcinomem prsu a s přítomností germinální BRCA1/2 mutace prokazují postižení CNS až 50 %. Méně častý je výskyt mozkových metastáz u hormonálně pozitivního onemocnění v 10–15 %, nicméně nádory s prokázanou PI3K mutací mohou metastazovat do mozku až u 30 % pacientek. S přibývajícími léčebnými možnostmi stoupá počet nemocných, u kterých je systémově karcinom prsu kontrolován a CNS je jedinou nebo první lokalizací metastatického onemocnění. Teoretickým vysvětlením této situace může být existence hematoencefalické bariery a možný eflux cytostatik endotelem mozkových cév. Prognóza pacientek s postižením CNS se u jednotlivých podtypů karcinomu prsu liší. Takzvaný diagnosticky specifický index (graded prognostic assessment – GPA) na podkladě vyhodnocení výkonnostního stavu a věku nemocné, subtypu nádoru, počtu mozkových metastáz a rozsahu diseminace mimo CNS umožnuje určit předpokládanou dobu přežití u konkrétní nemocné. Materiál a metody: Na pracovišti Onkologické kliniky VFN jsme v letech 2015–2019 diagnostikovali a léčili 70 nemocných s karcinomem prsu, které v průběhu svého onemocnění vyvinuly metastázy v CNS. V retrospektivním vyhodnocení tohoto souboru jsou popsány základní charakteristiky onemocnění, histologie, imunohistochemické parametry, věk pacientek, doba od diagnózy karcinomu prsu k postižení CNS, počet a lokalizace metastáz a dále jednotlivé systémové a lokální terapeutické možnosti, které jsme v této klinické situaci pro naše nemocné využili. Závěr: Pacientky s mozkovými metastázami karcinomu prsu mají obecně špatnou prognózu, která se ale liší dle jednotlivých subtypů onemocnění. Vyhodnocení prognózy za pomoci indexu GPA umožnuje individualizovat a optimalizovat léčbu nemocných s touto diagnózou. Zatím nemáme k dispozici efektivní možnosti, které by výskyt metastáz karcinomu prsu v CNS snížily či jejich vzniku zcela zabránily.