XXIII. Gynekologická onkologie

Problematika robotické operativy karcinomu děložního hrdla

Feranec R., Jelenek G.

Oddělení gynekologické onkologie, MOÚ, Brno

Základem terapie karcinomu děložního čípku je již přes 100 let radikální hysterektomie. Původně vysoká morbidita a mortalita výkonu klesala s pokroky medicíny především se zavedením antibiotik, nových šicích materiálů a vývojem anestezie. Principy operační techniky se po letech prakticky vůbec nezměnily. V posledních dvou dekádách lze v přístupu k chirurgické léčbě karcinomu děložního čípku zaznamenat evidentní snahu o snižování radikality výkonů. Jsou popsány nervy šetřící techniky, zavádí se fertilitu zachovávající operační výkony. K redukci radikality a s ní spojené morbidity přispívá zavedení konceptu sentinelové uzliny u časných stadií onemocnění. Vzrůstá zájem o využití technik minimálně invazivní operativy v léčbě zhoubných nádorů čípku děložního. Kromě laparoskopie získává v posledních 10 letech na významu především robotická operativa. Minimálně invazivní přístup přináší jednoznačné benefity jako menší krevní ztráty, redukce komplikací a zkracování doby hospitalizace spojené s operačním výkonem. Dosud ale chyběly prospektivní studie zaměřené na onkologické výsledky, jako jsou recurrence rate a celkové přežívání pacientek operovaných miniinvazivně ve srovnání s klasickým otevřeným přístupem. Výsledky prací publikovaných v posledních 2 letech na uvedené téma rozpoutaly bouřlivé diskuze v odborných kruzích. Role miniinvazivního přístupu v léčbě cervikálního karcinomu dnes zůstává otevřená, čeká se na výsledky běžících prospektivních randomizovaných studií.

Změny v TNM klasifikaci karcinomu děložního hrdla a karcinomu vaječníku

Kolářová H., Náležinská M.

Oddělení gynekologické onkologie, MOÚ, Brno

TNM je mezinárodně platný klasifikační systém umožňující popis anatomického rozsahu nádorového onemocnění. Filozofií systému je zachování dlouhodobé stability. Původně byl vypracován Pierrem Denoixem mezi roky 1943 a 1952. Nová vydání a dodatky odrážejí soudobý stav poznání v klinické onkologii, jedná se zejména o nové informace o prognóze a nové metody pro odhad prognózy. V osmém vydání platném od 1. 1. 2019 se termínem „stadium“ myslí vždy anatomický rozsah onemocnění a termín „prognostická skupina“ se používá v případech, kdy jsou zahrnuty další prognostické faktory. Současně se systémem TNM se používají ještě související klasifikace: Mezinárodní histologická klasifikace nádorů, Mezinárodní klasifikace nemocí pro onkologii (MKN-O-3). V onkogynekologii je platným stagingovým systémem FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstetrique), umožňující rovněž predikci prognózy. V TNM 8 pro gynekologické nádory jsou zásadní změny ve vnímání regionálních mízních uzlin u karcinomu čípku děložního. Druhou přepracovanou oblastí jsou malignity vaječníku, vejcovodu a karcinom primární peritoneální, které tvoří jednu skupinu onemocnění bez ohledu na histopatologický typ, jedná se o koncepci nádorů původem v mülleriánském systému. U této skupiny je v TNM 8 velmi detailně rozpracována problematika velikosti metastáz v regionálních mízních uzlinách a změna je i v hodnocení vzdálených metastáz. V současné době je významná diskrepance mezi TNM 8 a FIGO ve stagingu karcinomu děložního hrdla. Sjednocení obou stagingových systémů se očekává na konferenci Evropské společnosti pro onkogynekologii (ESGO) v Praze v roce 2021.

Zachování fertility onkologických pacientek v programu asistované reprodukce

Machač Š.1, Otevřel P.2

1 IVF Clinic a. s., Olomouc, 2 Reprofit International s. r. o., Brno

Okolo 10 % nádorových onemocnění se vyskytuje u pacientů mladších 45 let. Jednou z obav, se kterou se musí mladí lidé před léčbou potýkat, je i zachování plodnosti. Přestože pacienti po úspěšné léčbě základního nádorového onemocnění mohou založit rodinu jiným způsobem (adopce, darované gamety), velká většina preferuje vlastní biologické potomky. Celosvětově je onkology nabízena konzultace se specialistou na léčbu neplodnosti jen 24–48 % lékařů. Mezi základní možnosti, jak uchovat plodnost, patří mražení spermií a oocytů, mražení embryí nebo mražení ovariální tkáně. Farmakologicky je možno u části pacientek použít ovariální supresi GnRH analogy. Velmi důležitý je i časový faktor mezi procesy sloužícími k zachování plodnosti a zahájením léčby nádorového onemocnění. Vzhledem k novým poznatkům ve stimulaci vaječníků a zavedení mražení oocytů do klinické praxe se tento čas snížil z týdnů na několik dní. Uvádíme možnosti použití stimulačních protokolů, jejich bezpečnost a časovou náročnost. Zvláštní skupinu pak tvoří pacientky s karcinomem prsu, kde jsou s úspěchem používány stimulační protokoly s antiestroegeny nebo inhibitory aromatázy. Zachování fertility přináší nejen prokazatelný medicínský přínos pro pacientky po úspěšné léčbě nádorových onemocnění. Nelze opomenout i výrazný psychologický benefit těchto postupů zejména u mladých onkologických pacientek.

Imunoterapie u inoperabilního HPV 16 pozitivního karcinomu děložního hrdla

Mouková L., Chovanec J.

Oddělení gynekologické onkologie, MOÚ, Brno

Pokročilý či recidivující inoperabilní karcinom děložního hrdla má velice omezené možnosti léčby. Po paliativní terapii je v literatuře udáváno 5leté přežití u 5–15 % žen. Za standardní léčbu je považována radioterapie, ev. chemoterapie na bázi platinových derivátů. V ČR je v indikovaných případech hrazena už i biologická léčba bavacizumabem. V současné době jde stále více celosvětově do popředí imunoterapie v rámci multicentrických studií. Terapeutické vakcíny jsou založeny na tvorbě specifických imunitních buněk, hlavně CD8+ cytotoxických T lymfocytů, které jsou zaměřeny proti specifickým proteinům (např. HPV 16 onkoprotein E6, E7) na povrchu nádorových buněk, vedoucím k jejich destrukci. Multicentrické studie zkoumají samotné terapeutické vakcíny či kombinace biologické léčby s terapeutickými vakcínami, biologickou léčbu v monoterapii či v kombinaci s chemoterapií. Imunoterapie přináší novou naději pacientům s pokročilým onemocněním.

Praktické rady pro pacientky po ukončení kurativní léčby z pohledu onkogynekologa

Mouková L.

Oddělení gynekologické onkologie, MOÚ, Brno

Onkologická léčba je náročná pro všechny pacientky komplexně. Po absolvované léčbě prochází tělo různými změnami. Dochází zejména k atrofizaci tkání, a tím i k následným klinickým obtížím. O to více je třeba se o své tělo začít starat. U žen s onkogynekologickými malignitami po operačních či radioterapeutických kastracích následkem nedostatku estrogenů může docházet k výrazné suchosti pochvy s následnou bolestivostí při pohlavním styku. Dále může být zvýšený výskyt zánětů kvůli křehkosti sliznic. Po radioterapiích mohou vznikat synechie pochvy a dojít až k úplnému uzavření pochvy. Narušení sexuálního života pak vede k disharmonii v partnerském vztahu. Pro ženy se může stát nepříjemné a bolestivé i samotné gynekologické vyšetření. Ženy o sebe mohou pečovat aplikací různých regeneračních a dezinfekčních přípravků do pochvy, pravidelně provádět toaletu pochvy pomocí vaginálních výplachů. Po radioterapii je vhodné užívání vaginálních dilatátorů či vibrátorů (robertků). K posílení svalového dna pánevního je možno do pochvy zavádět vaginální závaží, Venušiny kuličky atd. Je třeba, aby se ženy nebály mluvit o svých obtížích se svým gynekologem/gynekoložkou, a předešlo se tak zbytečné psychické traumatizaci. Na závěr je nutno zdůraznit pravidelnost dispenzárních onkogynekologických prohlídek.

Tajemná záhada generalizované lymfadenopatie – kazuistika

Mouková L.1, Zvaríková M.2, Princ D.3, Řehák Z.4, Rybníčková S.5, Babánková I.6

1 Oddělení gynekologické onkologie, MOÚ, Brno, 2 Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno, 3 Klinika radiační onkologie, MOÚ, Brno, 4 Oddělení nukleární medicíny, MOÚ, Brno, 5 Oddělení radiologie, MOÚ, Brno, 6 Oddělení onkologické patologie, MOÚ, Brno

Mladá žena, narozená v roce 1991, v anamnéze mikroadenom hypofýzy, porucha glukózové tolerance, obesitas, žaludeční vředy, acantosis migrans, gastroezofageální reflux. V roce 2017 diagnostikován endometroidní adenokarcinom G2. Následovala laparoskopicky asistovaná vaginální hysterektomie s bilaterální adnexetomií (FIGO IA). V roce 2018 dle PET/CT popis MTS diseminace s infiltrací mízních uzlin generalizovaně. Provedena diagnostická exstirpace lymfatické uzliny z levé axily. Histologicky popsány reaktivní změny s převažující folikulární hyperplazií a s černým pigmentem či jiným exogenním pigmentem, bez neoplastických změn. U pacientky na těle mnohočetná tetováž. Pátráno po jiných příčinách lymfadenopatie, zoonózy vyloučeny. Nádorové markery v normě. Opakovaně prováděna PET/CT vyšetření. Jednoznačná onkologická příčina nezjištěna, souvislost s dg. karcinom corporis uteri spíše nepravděpodobná. Pacientka cushingoidního habitu – odeslána do péče endokrinologa. Nově na levém boku objeven melanom, který kompletně excidován. V roce 2019 vznik obsedantně-kompulzivní poruchy s tendencí sebepoškozování, aftózní gastropatie. Dle MRI 2019 nález adenomu hypofýzy s mírnou progresí oproti předchozím nálezům. Dle PET/CT 2020 přetrvává lymfadenopatie s poklesem metabolizmu většiny sledovaných lymfatických uzlin, v některých lokalizacích i úplná normalizace. Klinicky pacientka s klimakterickými obtížemi, chronickými bolestmi dolních končetin, trpí nechutenstvím, celkovou slabostí, s průjmovitými stolicemi, pravidelně omdlévá dvakrát za týden, obézní, zadržuje vodu s nutnou medikací diuretik, trpí třesy rukou a nohou, bolí ji svalstvo, zapomínání se výrazně zhoršuje. Na endokrinologii diagnostikován vzácný cyklický Cushingův syndrom. Cyklické změny produkce kortisolu ztěžují diagnostiku. Po cílené endokrinologické medikaci postupně ústup lymfadenopatie.

Imunoterapie v onkogynekologii

Náležinská M., Novák P., Cacek T., Chovanec J.

Oddělení gynekologické onkologie, MOÚ, Brno

Imunoterapie má za cíl zvýšit účinnost imunitního systému, který je působky z nádorového mikroprostředí vyčerpaný, a zvýšit podíl cytotoxických T lymfocytů v nádorové tkáni. Přichází jako další léčebná modalita ke stávajícím čtyřem pilířům protinádorové léčby v gynekologické onkologii (onkologická chirurgie, konvenční chemoterapie, radioterapie, cílená léčba). Má svá specifika ohledně míry léčebné odpovědi, trvání odpovědi na léčbu, identifikace pacientek, které budou z léčby profitovat, a v neposlední řadě má odlišné spektrum nežádoucích účinků. Pro navození efektivní odpovědi je třeba určitých podmínek, mezi ty patří především vysoká mutační nálož a přítomnost tumor infiltrujících lymfocytů v nádorové tkáni, resp. převaha CD8+ lymfocytů nad CD4+ lymfocyty. Velmi obecně lze říci, že z imunologického pohledu jsou gynekologické malignity charakteristické nízkou četností somatických mutací a vysoce imunosupresivním nádorovým mikroprostředím (s výjimkou některých hypermutovaných typů endometriálních karcinomů). Tento poznatek potvrzuje i klinická zkušenost z výsledků provedených studií, kdy imunoterapie v monoterapii přinesla obvykle velmi nízkou míru léčebné odpovědi. Naopak slibné se ukazuje kombinovat konvenční chemoterapii a radioterapii s cílenou léčbou a imunoterapií, kdy chemoterapeutika a radioterapie působí imunogenní smrt nádorových buněk a do nádorového mikroprostředí se uvolní velké množství antigenů, které jsou dendritickými buňkami prezentovány cytotoxickým T lymfocytům. Díky antiangiogenní terapii se T lymfocyty lépe dostávají do nádorového mikroprostředí. S popsanou čtyřkombinací se setkáváme především u nízce imunogenních ovariálních karcinomů. Nejlepší výsledky byly zatím prokázány u pokročilého karcinomu endometria použitím kombinovaného účinku (antiangiogenní preparát lenvatinib s checkpoint inhibitorem pembrolizumab). Zajímavé výsledky přicházejí i v případě karcinomu děložního hrdla. Obecně platí, že pokud imunoterapie vyvolá léčebnou odpověď, je obvykle dobrá a má dlouhého trvání. Imunoterapeutika mají jiné spektrum nežádoucích účinků, většinou jsou mírného stupně. Nejčastěji se jedná o únavu, gastrointestinální toxicitu (průjem, kolitida), kožní projevy (pruritus, exantém), endokrinopatie a hepatopatie. Vyšší stupně vyžadují přerušení léčby, zahájení terapie kortikoidy a ve spojení s imunosupresí většina pacientů potřebuje také léčbu sekundárních komplikací. Soudobé klinické studie v gynekologické onkologii se soustřeďují na identifikaci efektivních kombinací imunoterapie s ostatními modalitami protinádorové léčby.

Zhoubné nádory u žen léčených asistovanou reprodukcí, role léčby neplodnosti a role příčin neplodnosti

Nováková D.1, Řežábek K.2, Vlček P.3

1 FN Motol, Praha, 2 Dermatovenerologická klinika, 1. LF UK v Praze, 3 Klinika nukleární medicíny a endokrinologie, 2. LF UK a FN Motol, Praha

V ČR má přibližně 20 % párů problém s početím potomka. V posledních letech je hlavní příčinou vyšší věk žen, které se snaží o početí. V případech, kdy se nedaří přirozené početí, je řešením léčba pomocí metod asistovaná reprodukce, která je hrazena ze zdravotního pojištění, je tedy široce dostupná. V roce 2017 bylo v ČR provedeno více než 42 000 stimulačních cyklů. Ročně se po metodách asistované reprodukce narodí přibližně 5 % dětí. Ženy absolvují stimulaci vaječníků, odběr oocytů a následné oplození oocytů metodou in vitro fertilizace. Absolvování uvedené léčby je u některých žen provázeno obavami. Jednou z obav je, zda používání hormonů a techniky AR může zvýšit riziko karcinomu. Tématu rizika zhoubných nádorů u žen podstupujících léčbu neplodnosti se věnovala řada publikovaných prací. Při hodnocení rizika rakoviny po asistované reprodukci je obtížné oddělit rizika, která jsou spojena s léčbou pomocí asistované reprodukce a se samotnou neplodností. Autoři předkládají výsledky aktuální literatury na toto téma. Závěry většiny studií neprokazují při používání hormonální stimulace a technik AR významné riziko většiny sledovaných karcinomů. Výsledky nedávno publikovaných studií naznačují, že rizikovým faktorem pro některé karcinomy u žen je neplodnost sama o sobě.

Současný stav biologické léčby karcinomu vaječníku

Zvaríková M.

Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno

Epiteliální ovariální karcinom je hlavní příčinou smrti u pacientek s gynekologickou malignitou. Pětileté přežívání se pohybuje kolem 46 %, což souvisí se skutečností, že > 60 % pacientek je diagnostikováno v pokročilém stadiu onemocnění. Základní metodou léčby je cytoredukční operace, po které následuje chemoterapie založená na platinovém derivátu. I přes vysoké procento senzitivity na primární terapii až > 75 % pacientek v pokročilém stadiu relabuje. Pacientky s relapsem onemocnění jsou následně léčeny dalšími liniemi chemoterapie, které prodlužují jejich celkové přežití, ale onemocnění se v případě relapsu stává inkurabilním. S ohledem na vysoké procento relapsu a špatnou prognózu pacientek s pokročilým EOC (epiteliální ovariální karcinom) je snaha vyvíjet nové možnosti léčby a přístupy k rekurentnímu EOC. Postupně se zlepšující porozumění biologie EOC vede k vývoji nových cílených molekulárních a biologických agens, jako jsou antiangiogenní látky, PARP inhibitory (inhibitory poly-ADP-ribózopolymerázy), inhibitory signálních drah a imunoterapie. Inhibitory poly (ADP-ribóza) polymerázy (PARP) jsou považovány za jednu z nejzajímavějších nových možností léčby ovariálního karcinomu. Nejvyšší účinnost PARP inhibitorů byla zaznamenána v terapii pacientek s karcinomem vaječníků nesoucím BRCA mutaci, a to buď mutaci zárodečnou, nebo somatickou. V současné době je ale známé, že aktivita PARP inhibitorů je přítomna také u karcinomů BRCA wt, zejména u high grade serózních karcinomů (HGSC), které vykazují homologní rekombinantní nedostatečnost (HRD) prostřednictvím mutací nebo jiných molekulových odchylek v kritických genech pro opravu DNA. V rámci klinických studií byla účinnost PARP inhibitorů zaznamenána v indikaci udržovací terapie po chemoterapii a také i jako monoterapie. V klinické praxi lze v současné době použít tři preparáty – olaparib, rucaparib a niraparib. Další zajímavou skupinou léků jsou inhibitory angiogeneze, které mají přerušit signální dráhu angiogeneze, a to buď inhibicí extracelulárního růstového faktoru, nebo inhibicí intracelulární kináz. Z této skupiny je nejvíce používaným agens bevacizumab, který je možné kombinovat s chemoterapií u platinasenzitivního i rezistentního onemocnění. Imunoterapii nebo inhibitory signálních drah lze v současné době nabízet pacientkám pouze v rámci klinických studií. Cílená molekulární terapie by měla zajistit větší selektivitu s nižší toxicitou ve srovnání s tradiční chemoterapií.