XXIV. Uroonkologie

Moderní léčebné možnosti diseminovaného či lokálně pokročilého uroteliálního karcinomu

Büchler T.

Onkologická klinika, 1. LF UK a Thomayerova nemocnice, Praha

Chemoterapie je dosud dominantní modalitou systémové léčby uroteliálních karcinomů (UC). Základním cytostatikem v léčbě UC je cisplatina, obvykle indikovaná v kombinovaných režimech. Aplikace kombinací s cisplatinou je však limitována její výraznou nefrotoxicitou. S příchodem nových léků z kategorie protinádorové imunoterapie se otevřely nové možnosti léčby. Svůj účinek u nemocných refrakterních na standardní chemoterapii s cisplatinou nebo u pacientů neschopných této chemoterapie prokázalo několik imunoonkologických léků (atezolizumab, nivolumab, pembrolizumab, durvalumab a avelumab). Další studie, které se zabývají především kombinacemi imunoonkologických léků s chemoterapií, v současnosti probíhají. Pro pacienty, jejichž onemocnění progreduje po chemoterapii i imunoterapii, uspokojivé léčebné možnosti dosud neexistují. Nové cílené léky jako enfortumab vedotin nebo erdafitinib se mohou uplatnit právě v této podskupině pacientů.

Výskyt karcinomu močového měchýře v České republice

Búřilová P.1, Búřil J.2, Broďák M.3, Petruželka L.3, Soumarová R.3, Odrážka K.3, Fínek J.3, Babjuk M.3

1 Katedra ošetřovatelství a porodní asistence, LF MU, Brno; Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, Brno, 2 I. neurologická klinika, LF MU a FN u sv. Anny v Brně, 3 Agentura pro zdravotnický výzkum České republiky, Praha

Úvod: Nádory močového měchýře jsou sedmým nejčastěji diagnostikovaným typem rakoviny u mužů, u obou pohlaví tento typ nádorů klesá celosvětově na jedenácté místo. Celosvětová incidence je u mužů 9,0 a u žen 2,2 na 10 000 obyvatel za rok. Cíl: Demografický popis populace u vybraného souboru pacientů s hlavní diagnózou C67 dle MKN-10. Metodika: Retrospektivní deskriptivní studie s využitím dat z Národního onkologického registru za období 1977–2017 a z informačního systému zemřelých do roku 2018 v ČR (sledovanou hlavní diagnózu C67). Výsledky: Identifikováno bylo celkem 141 956 pacientů v období let 2010–2017 s historií karcinomu močového měchýře (v průměru 17 745 pacientů ročně). Průměrný věk při stanovení diagnózy je 71 let, z čehož 25,2 % osob jsou osoby mladší 65 let. Incidence u karcinomu močového měchýře za rok 2017 byla 20,4 případů na 100 000 obyvatel. V roce 2017 bylo identifikováno 2 155 pacientů s karcinomem močového měchýře, z čehož 17,5 % pacientů bylo ve stadiu onemocnění III a IV. Výsledky: Dle dostupných dat z NZIS bylo prokázáno, že v populaci ČR věkově specifická prevalence karcinomu močového měchýře nenarůstá se zvyšujícím se věkem obyvatelstva, ale snižuje se věk diagnostikovaných osob. V návaznosti na zjištěné informace byl adaptován Klinický doporučený postup „Doporučené postupy pro včasné odhalení, diagnostiku a léčbu invazivního a metastazujícího karcinomu močového měchýře“ s cílem zkvalitnit péči o pacienty s invazivním a metastatickým karcinomem močového měchýře a zaručit dostatečnou péči dle pokročilého stadia onemocnění. Dále doporučit postupy farmakologické i nefarmakologické léčby, které mají prokazatelný dopad na kvalitu života a měly by vést ke zlepšení dostupnosti péče pro pacienty bez ohledu na místo trvalého pobytu v ČR – tedy zmírnit/odstranit geograficky podmíněné determinanty péče.

Současný standard léčby metastatického renálního karcinomu v první linii

Fínek J.

Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK a FN Plzeň

Maligní nádory ledvin tvoří 1–3 % všech zhoubných novotvarů, incidence tohoto onemocnění dosahuje svého vrcholu mezi 40. a 60. rokem věku. Konvenční světlobuněčný karcinom tvoří 75 % všech nádorů ledvin, u mužů se vyskytují zhoubné nádory ledvin dvakrát častěji než u žen. Základem léčby nemocných s metastatickým onemocněním je rozdělení do skupin s dobrou, střední a špatnou prognózou (dle MSKCC/IMDC) či na nemocné s nesvětlobuněčným karcinomem. Robustní data v první linii léčby mRCC má sunitinib, který se také stal standardem léčby pokročilého a metastatického renálního karcinomu (mRCC). Dalším preparátem, který se pevně zabydlel v klinické praxi, je pazopanib, přinášející identické léčebné odpovědi. Naopak historicky podávaný interferon alfa si udržel své postavení pouze v kombinaci s bevacizumabem, jinou roli v první linii léčby mRCC nemá. Tato kombinace se však pro vyšší cenu a parenterální podání v našich zemích neujala. Po předchozích pozitivních údajích o efektivitě kombinace nivolumab (nivo) a ipilimumab (ipi), byla designována studie fáze III CheckMate 214 u nemocných s pokročilým světlobuněčným karcinomem naivních k léčbě. Nemocní byli randomizováni poměrem 1: 1 do ramene s nivolumabem (3 mg/kg) a ipilimumabem (1 mg/kg), celkem 4× po 3 týdnech), následované nivolumabem (3 mg/kg) každé 2 týdny. Ve druhém rameni byli nemocní léčeni sunitinibem (sun) 50 mg p. o. 4 týdny v 6týdenním režimu. Další byla studie Javelin 101 s podáním avelumabu, studie fáze III, avelumab a axitinib proti sunitinibu. Celkem 886 nemocných bylo randomizováno k podání avelumabu (10 mg/kg/2 týdny) a axitinibu (2 × 5 mg) proti sunitinibu 50 mg denně ve schématu 4: 2. Výsledky studie Keynote-426 byly prezentovány v únoru 2019. Pembrolizumab a axitinib byly komparovány se sunitinibem ve III. fázi klinického zkoušení, které postavilo tuto kombinaci do světla nového standardu terapie. Studie Cabosun fáze II komparovala kabozantinib 60 mg denně se sunitinibem 50 mg ve schématu 4/2.

Experimentální analýza interakce nádorového parenchymu a nádorového stromatu v karcinogenezi močového měchýře

Hatina J.1, Kripnerová M.1, Houfková K.1, Vohradská P.2, Dolejšová M.3, Sobol M.4, Filimonenko V.4, Šána J.5, Slabý O.5, Kuncová J.6

1 Ústav biologie, LF UK v Plzni, 2 Ústav lékařské genetiky, LF UK v Plzni, 3 Urologická klinika, LF UK v Plzni, 4 Akademie věd České republiky, Ústav molekulární genetiky, Praha, 5 CEITEC – Středoevropský technologický institut, MU, Brno, 6 Biomedicínské centrum, LF UK v Plzni

Východiska: Interakce karcinomové a stromální složky představuje důležitý mechanizmus vývoje a progrese karcinomu močového měchýře. Její experimentální analýza předpokládá dostupnost obou buněčných populací, v ideálním případě v podobě dobře charakterizovaných buněčných linií. Zatímco karcinomových buněčných linií je v oblasti karcinomu močového měchýře k dispozici několik desítek, stromální linie až dosud popsány nebyly. Metodika: Stromální linie karcinomových fibroblastů byla odvozena z primární buněčné kultury karcinomu pT4 G3 diferenciální trypsinizací a následnou imortalizací hTERT-genem, spolu s karcinomovou buněčnou linií. Druhá experimentální stromální buněčná linie byla odvozena z transformovaných myofibroblastů původu inflamatorního myofibroblastického tumoru močového měchýře. Aktivace myofibroblastického fenotypu byla stanovena na základě exprese typických markerových proteinů a ultrastrukturální analýzou. Fenotyp kokultivovaných karcinomových buněk byl charakterizován funkčními testy (klonogenicita, kultivace nádorových sfér v suspenzní kultuře, test chemosenzitivity), exprese kmenových markerů byla stanovena nepřímou imunofluorescencí a průtokovou cytometrií. Metabolická modulace byla analyzována systémem OROBOROS. Imunomodulační aktivita byla zjištěna na základě polyklonální mitogenní odpovědi leukocytů periferní krve a exprese aktivačních markerů T lymfocytů. Transkriptom stromálních buněk byl stanoven prostřednictvím Affymetrix GeneChip Human Arrays. Výsledky: Obě stromální linie vykazují typické znaky aktivovaného nádorového stromatu, jak na úrovni exprese markerových proteinů (vimentin, SMA, vimentin, CD90), tak ultrastrukturálně (fibronexus). Kokultivované nádorové buňky aktivují fenotyp tzv. nádorových kmenových buněk, jak na úrovni exprese definovaných markerových proteinů, tak ve funkčních testech (vysoká klonogenicita, tvorba nádorových sfér, chemorezistence). Kokultivované nádorové buňky signifikantně aktivují svůj energetický metabolizmus. Na úrovni interakce s imunokompetentnímu buňkami vykazují stromální buňky výraznou imunosupresivní aktivitu. Transkriptomický profil umožňuje definovat molekulární podklad stromální podpory a odlišit jej od sarkomatoidní transformace mezenchymálních buněk močového měchýře. Závěr: Molekulární charakterizace interakce stromálních a karcinomových buněk může vést k identifikaci nových prognostických markerů a potenciálních terapeutických cílových molekul karcinomu močového měchýře.

Podpořeno projektem GAČR č. 17-17636S a studentskými vědeckými projekty Univerzity Karlovy č. 260394/2017 a 26039/2017.

Gigantický recidivující angiomyolipom podkovovité ledviny

Hulová M., Staník M., Macík D., Doležel J.

Oddělení urologické onkologie, MOÚ, Brno

Angiomyolipom (AML) je nejčastější nezhoubný mezenchymální nádor ledviny. V 80 % se jedná o sporadické onemocnění, které vykazuje pomalý růst a většina nemocných je pouze sledována. Pokud je indikováno odstranění AML, lze ho ošetřit parciální nefrektomií, radiofrekvenční ablací, kryoterapií nebo arteriální embolizací. Odlišný průběh má 20 % AML, které jsou asociovány se syndromem tuberózní sklerózy (TS). Tyto jsou často multifokální, bilaterální a rostou rychleji. Prezentujeme kazuistiku pacientky s podkovovitou ledvinou léčenou pro progredující objemnou břišní angiomyolipomatózu vycházející z ledviny. U pacientky bylo vysloveno podezření na TS, geneticky zatím nebyla vyšetřena. Od roku 2010 pacientka podstoupila dvakrát cytoredukční operaci, histologicky byl potvrzen AML. V letech 2013–2015 byla léčena mTOR inhibitorem everolimus 3 mg ve snaze o zpomalení růstu AML, pro malý efekt byl v roce 2016 nasazen mTOR inhibitor sirolimus. Na uroonkologii Masarykova onkologického ústavu byla pacientka poprvé odeslána v únoru 2018 pro bolesti břicha. CT prokázalo AML podkovovité ledviny gigantického objemu. U pacientky připadala v úvahu nefrektomie s následnou transplantací ledviny nebo opětovný pokus o debulking tumoru. V dubnu 2018 byla provedena parciální nefrektomie a debulking 1 700 g AML levé části podkovovité ledviny. Ve druhé době, která následovala po rekonvalescenci v srpnu 2018, byl proveden debulking 1 800 g nádorové masy pravé části ledviny, obě operace bez ischemizace parenchymu. Patologem byl nález uzavřen jako AML (lipoma-like varianta) ledviny. S odstupem 16 měsíců je pacientka bez potíží, ledvinné funkce jsou v normě. Po operaci byla znovu nasazena terapie mTOR inhibitorem sirolimus pro klinicky suspektní syndrom TS. Na kontrolním CT břicha bylo onemocnění hodnoceno jako stabilizované, bez nových ložisek. V plánu je doplnění genetického vyšetření. V případě vazby AML na syndrom TS může mít onemocnění závažný průběh s multifokálním výskytem nádorů a rychlou progresí. U těchto případů je kromě chirurgické léčby na zvážení kombinace se systémovou léčbou mTOR inhibitory.

Podpořeno MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).

Buněčná linie inflamatorního myofibroblastického tumoru močového měchýře – odvození a základní charakterizace

Kripnerová M.1, Houfková K.1, Pešta M.1, Vohradská P.2, Hes O.3, Hora M.4, Kuncová J.5, Šána J.6, Slabý O.6, Hatina J.1

1 Ústav biologie, LF UK v Plzni, 2 Ústav lékařské genetiky, LF UK v Plzni, 3 Šiklův ústav patologie, LF UK a FN Plzeň, 4 Urologická klinika, LF UK a FN Plzeň, 5 Biomedicínské centrum, LF UK v Plzni, 6 CEITEC – Středoevropský technologický institut, MU, Brno

Východiska: Inflamatorní myofibroblastický tumor močového měchýře představuje vzácný mezenchymální nádor vyznačující se schopností lokální invaze a dosti častou rekurencí při nízké metastatické aktivitě. Většina nádorů se vyvíjí na podkladě přestaveb genu pro tyrozinovou kinázu ALK. Řada aspektů biologie těchto nádorů není dostatečně definována, a to jak z důvodu řídkého výskytu, tak i proto, že dosud nebyl popsán žádný experimentální model. Materiál a metody: Vzorek nádorové tkáně byl získán z operativně odstraněného nádoru 54leté pacientky operované na Urologické klinice Fakultní nemocnice v Plzni. Disociace nádorové tkáně probíhala při 37 °C enzymatickým systémem Liberáza (Liberase™ Sigma). Kultivace probíhala ve směsném médiu sestávajícím se ze suplementovaných médií MEM a DMEM v poměru 1: 1. Genetická autentizace proběhla na základě shody s germinální DNA pacientky izolované z leukocytů periferní krve. Genomická analýza byla provedena standardní i spektrální karyotypizací a CGH. Základní růstové charakteristiky a motilita byly analyzovány systémem XCelligence, klonogenicita byla charakterizována jakožto tvorba kolonií v polotekutém substrátu. Stromální aktivita ve smyslu aktivace kmenového fenotypu kokultivovaných karcinomových buněk byla analyzována expresí kmenových markerů nepřímou immunofluorescencí a průtokovou cytometrií a fenotypickou charakterizací na podkladě testu růstu nádorových sfér v suspenzní kultuře a metabolické modulace. Transkriptom byl stanoven prostřednictvím Affymetrix GeneChip Human Arrays. Výsledky: Ustavená linie MBT je schopna dlouhodobé kultivace (min. po dobu 20 pasáží), je klonogenní v polotekutém substrátu a motilitní, přičemž intenzita obou transformačních charakteristik je relativně nízká. Markerový profil ukazuje aktivovaný myofibroblastický fenotyp pozitivní na vimentin, SMA a CD90. Buňky vykazují uniformní a relativně nízkou expresi ALK. Na karyotypu ani na CGH-profilu nejsou ovšem patrné přestavby v oblasti 2p23 (ALK-lokus), detekovali jsme ovšem dosud v literatuře nepopsanou translokaci mezi chromozomy 3 a 18. Buňky mají výraznou stromální aktivitu ve smyslu podpory klonogenního fenotypu a exprese kmenových markerů kokultivovaných karcinomových buněk, při současné supresi jejich oxidativně fosforylační metabolické aktivity. Závěr: Jedná se o dosud první buněčnou linii toho relativně vzácného nádoru, která může významně pomoci v objasnění jeho základní biologie.

Podpořeno projekty GAČR č. 17-17636S, SVV UK a projektem CZ.02.1.01/0.0/0.0/16_019/0000787.

Kam směřuje neoadjuvantní léčba uroteliálních nádorů močového měchýře?

Matoušková M.

Urocentrum Praha s. r. o.; Onkologická klinika 1. LF UK a Thomayerova nemocnice, Praha

Urolog má ohledně nádorů močového měchýře celkem jasno. Pacienti s neinvazivními nádory z urotelu jsou dlouhá léta v dispenzární péči, s různou frekvencí podstupují transuretrální resekce a při nedostatku BCG vakcíny a nyní i MMC příliš možností další péče ani nemají. Přes 25 % pacientů má však diagnostikováno onemocnění pokročilé nebo generalizované. Ročně podstoupí přes 300 nemocných radikální cystektomii. Ke zlepšení celkových výsledků je vhodné pacienty centralizovat do high volume center, dodržet krátký interval mezi stanovením diagnózy a CYE, provést výkon dostatečně radikálně a nemocným umožnit podání neoadjuvantní léčby. Podání neoadjuvantní chemoterapie zlepšuje přežití o cca 8–11 %. Podmínkou je podání režimu s cisplatinou. Její nahrazení karboplatinou nepřináší pro nemocného žádný benefit. Tento stav přináší tedy logicky dva okruhy: 1. Můžeme zlepšit efekt neoadjuvantní chemoterapie? 2. Je alternativa pro platinu nevhodné pacienty? Určitou možností se tak zdá zařazení imunoterapie pomocí protilátek proti receptoru programované buněčné smrti (PD-1) a jeho ligandu (PD-L1). Postupně jsou předkládány výstupy klinických studií, které dokládají zlepšení odpovědi při režimech imunochemoterapie. Sdělení předkládá recentní výstupy pro obě skupiny pacientů.

Sekvence v léčbě mCRPC u pacientů s rychlou progresí na ARTA

Matoušková M.1, Büchler T.2, Donátová Z.2, Skálová J.2

1 Urocentrum Praha s. r. o.; Onkologická klinika, 1. LF UK a Thomayerova nemocnice, Praha, 2 Onkologická klinika, 1. LF UK a Thomayerova nemocnice, Praha

V léčbě CRPC došlo v posledních 10 letech k významnému rozšíření léčebných možností, přišly nové molekuly a byla vytvořena celá nová skupina onemocnění – nemetastatický CRPC, pro který jsou již schváleny (nikoli zatím hrazeny) léčivé přípravky. Zprvu jsme kvůli úhradám o sekvenci ani nemohli přemýšlet, byla dána podmínkami úhrady, nyní je ale situace zcela odlišná. Před námi tak stojí nemocný s konkrétními charakteristikami svého karcinomu prostaty, svými komorbiditami a očekáváními z příslušné léčby. Léčba by tak mohla být šita pacientovi na míru. Předkládáme naše zkušenosti s léčbou mCRPC zaměřenou na skupinu s rychlým selháním ARTA. Soubor osmi mužů (52–77 let), kteří byli léčeni ARTA, u kterých došlo k progresi onemocnění do 12 měsíců, nezávisle na linii léčby, tedy ať podání docetaxelu předcházelo, či nikoli. U nemocných byl medián doby do progrese 7,8 měsíce. V další linii byl pacientům podán dosud nepoužitý přípravek tedy po ARTA DOC, po DOC jiný ARTA nebo kabazitaxel. Současně všichni nemocní pokračují v ADT LHRH analogy nebo podstoupili orchiektomii. Nemocní byli v dobrém výkonnostním stavu, obvykle PS 1. Doba do PSA progrese při ARTA dosáhla 6 měsíců, do radiologické progrese 7,2 měsíce, při CABA 7 měsíců pro PSA progresi a 12 měsíců pro progresi na zobrazovacích metodách. Kvalita života nemocných na léčbě je dobrá, toxicita přijatelná. Při chemoterapii byla u většiny nemocných podávána podpora GF. Febrilní neutropenii jsme díky tomu nezaznamenali. Péče o výživu nemocných je součástí léčebného postupu. Sekvenční léčba může znamenat pro pacienta přínos v prodloužení doby kvalitního života a přežití. Stejně jako při zahajování léčby tak i jednotlivé sekvence vyžadují individuální přístup ke konkrétní situaci. Pro nemocné s rychlým selháním ARTA je sekvence se zařazením kabazitaxelu racionální a přináší prodloužení odpovědi vůči léčbě. Výstupy ze studie CARD, jejíž součástí bylo i několik z našich nemocných, takový postup podporují.

Coexpression of Skp2 and Slug proteins in aggressive prostate cancer

Mičková A.1, Kharaishvili G.1, Kral M.2, Gachechiladze M.1, Mistrik M.3, Bouchal J.1

1 Department of Clinical and Molecular Pathology, Palacky University and University Hospital, Olomouc, 2 Department of Urology, Palacky University and University Hospital, Olomouc, 3 Laboratory of Genome Integrity, Institute of Molecular and Translational Medicine, Palacky University, Olomouc

Background: Skp2 is a substrate recruiting component of E3 ubiquitin-ligase complex, while Slug is a transcriptional repressor involved in epithelial-mesenchymal transition. Skp2 plays an important role in prostate cancer progression, e. g. via recently reported stabilization of EZH2 or Twist1, however, relationship with Slug needs further elucidation. Methods: Prostate cancer patients cohort (n = 101) was analysed by immunohistochemistry for the following proteins (Skp2, Slug, AR, Ki-67 and E-cadherin). Colocalization analysis was performed using Perkin Elmer Opal Multiplex kit, Vectra 3.0 imaging system and confocal microscope Carl Zeiss LSM 780. Prostate cancer PC3 cells were treated with an SCFSkp2 E3 ligase inhibitor MLN4924 and specific inhibitor of Skp2 SZL-P1-41 analysed by western blot. Results: High Gleason score was significantly associated with higher Skp2 and lower E-cadherin expression (p < 0.001 and 0.011, respectively). Skp2 was slightly correlated with Slug and AR in the whole cohort (Rs 0.32 and 0.37, respectively), which was enhanced in patients with high Gleason score (Rs 0.56 and 0.53, respectively) or with metastasis to lymph nodes (Rs 0.56 and 0.37, respectively). Confocal microscopy revealed colocalization of Skp2 and Slug in patients with higher Gleason score of prostate cancer. Chemical inhibition of Skp2 by MLN4924 and SZL-P1-41 upregulated well-known target of Skp2 p27 and decreased Slug expression which supports a possible link between Skp2 and Slug proteins. Conclusion: Immunohistochemistry, colocalization studies and in vitro experiments support an association between Skp2 and Slug in aggressive prostate cancer, which represents one of the possible pathways of tumour progression.

Rychlá progrese po docetaxelu či ARTA podaných v rámci hormonálně senzitivního metastatického karcinomu prostaty – co dál?

Navrátil J.

Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno

Docetaxel a abirateron se staly v ČR standardem v léčbě metastatického hormonálně senzitivního karcinomu prostaty s high volume či high risk onemocněním, a to na základě výsledků studií CHAARTED, STAMPEDE a LATITUDE. Použití docetaxelu a abirateronu v úvodních fázích diseminovaného onemocnění znamenala pro pacienty významné prodloužení přežití, ale přinesla s sebou i mnoho otazníků stran další sekvence léčby. Dosud nemáme přesná data, která by nám napověděla, která následná linie léčby bude nejpřínosnější pro pacienta. Z kombinací léků, které můžeme použít, ale moc možností nemáme. Ve studii LATITUDE bylo léčeno po progresi v obou ramenech až 40 % pacientů docetaxelem, ale podrobné výsledky následné terapie zatím nebyly zveřejněny. Ve studii CHAARTED bylo v rameni s placebem necelých 60 % pacientů léčeno taxany a 36 % ARTA preparáty a v rameni s docetaxelem bylo léčeno taxany 47 % pacientů a 44 % ARTA. Zveřejněná data v suplementech studií nejsou ale podrobná či ještě nejsou zralá. V našem krátkém sdělení se zaměříme na dosud známá data a zkušenosti z praxe. Nastíníme léčebné možnosti a výhledy do budoucna.

Využití cisplatiny u pacientů s chronickou renální insuficiencí – je benefit u neseminomů stadia I vyšší než možná rizika?

Pokrivčák T., Lakomý R.

Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno

Optimální postup u stadia I neseminomových germinálních tumorů varlat bez prokázané lymfangioinvaze po orchiektomii je kontroverzní a bývá tématem řady diskuzí vzhledem k nedostatku randomizovaných studií posuzujících jednotlivé možnosti terapie. Riziko relapsu nádoru v 5 letech po orchiektomii je při chybění lymfangioinvaze – u „low risk“ nádorů kolem 15 %. Adjuvantní metodou volby je sledování nebo aplikace chemoterapie na bázi cisplatiny. Při přítomnosti lymfangioinvaze je nádor definován jako „high risk“ a riziko relapsu tumoru v 5 letech po operaci je kolem 50 %. Pětileté riziko relapsu v rámci surveillance lze aplikací chemoterapie na bázi cisplatiny (režim BEP – bleomycin, etoposid, cisplatina) snížit na hodnoty kolem 3 %. Vzhledem k dominantnímu vylučování cisplatiny ledvinami patří mezi typické nežádoucí účinky nefrotoxicita. Využití cisplatiny u pacientů s preexistující poruchou funkce ledvin je rizikové a závisí na řadě faktorů. Využití cisplatiny v režimech zahrnujících pre- a posthydrataci s pečlivým sledováním diurézy v terapii testikulárních nádorů je spojené s poruchou funkce ledvin asi u 20–30 % pacientů.

Aktuální možnosti imunoterapie v uroonkologii

Poprach A., Lakomý R.

Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno; LF MU, Brno

Podobně jako u jiných onkologických diagnóz představuje i v uroonkologii zavedení léčby checkpoint inhibitory naprostý průlom. Liší se nejen charakterem svého působení ve srovnání s cílenou léčbou tyrosinkinázovými inhibitory (TKI) v případě renálního karcinomu a u uroteliálních karcinomů v komparaci s chemoterapií, ale i délkou trvání léčebné odpovědi a celkovým přežitím pacientů. U uroteliálního karcinomu navíc imunoterapie již nachází své místo v perioperační léčbě svalovinu invadujících karcinomů, velmi slibné výsledky tato léčba prokázala i u high risk svalovinu neinvadujících karcinomů. Taktéž se zkouší kombinace této léčby s chemoterapií u pacientů s metastatickým uroteliálním karcinomem. U pacientů s metastatickým renálním karcinomem se ve studiích fáze III léčba kombinací imunoterapie s TKI ukázala jako superiorní nad monoterapií TKI. Nově se též zkoumá účinnost checkpoint inhibitorů v adjuvantní a neoadjuvantní léčbě pacientů s renálním karcinomem. V přednášce bude prezentován přehled nejnovějších dat ze studií zkoumajících účinnost imunoterapie u pacientů s uroteliálním a renálním karcinomem.

Role nefrektomie u pacientů s metastatickým renálním karcinomem v době cílené léčby a imunoterapie, data z České republiky

Poprach A.1, Büchler T.2, Chloupková R.3, Lakomý R.4, Melichar B.5, Fínek J.6, Kopecký J.7, Fiala O.6

1 Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno; LF MU Brno, 2 Onkologická klinika, 1. LF UK a Thomayerova nemocnice, Praha, 3 Institut biostatistiky a analýz, s. r. o., Brno, 4 MOÚ a LF MU, Brno, 5 Onkologická klinika, FN Olomouc, 6 Klinika TRN, FN Plzeň; Onkologická a radioterapeutická klinika Lochotín, 7 Klinika onkologie a radioterapie, FN Hradec Králové

U pacientů s metastatickým renálním karcinomem (mRCC) má zásadní roli v současné době cílená léčba tyrozinkinázovými inhibitory (TKI) a imunoterapií. Role cytoredukční nefrektomie (CN) je stále nejasná. V prospektivní studii CARMENA bylo sice prokázáno, že léčba samotným sunitinibem ve srovnání s CN a sunitinibem není inferiorní, ale výsledky této studie byly z mnoha důvodů otázkou diskuzí (např. do studie byly zařazeni pacienti nejen ve střední prognostické skupině, ale především ve špatné prognostické skupině – 41,4 % pacientů). Zcela chybí validní data ze studií analyzujících možný vliv CN u pacientů s mRCC léčených imunoterapií. V uvedené přenášce budou představeny poznatky z retrospektivní studie pacientů registru RenIS, zkoumali jsme vztah CN u pacientů s mRCC léčených TKI a taktéž budou uvedeny nejnovější poznatky o CN u pacientů léčených checkpoint inhibitory.

Končí éra „staré imunoterapie“?

Pospíšková M.1, Kohoutek M.1, Zábojníková M.2

1 Onkologické oddělení, Nemocnice Tomáše Bati ve Zlíně, 2 Oddělení klinické onkologie, Nemocnice Tomáše Bati ve Zlíně

V posledních letech jsme svědky významného pokroku v léčbě metastatického karcinomu ledviny. Je to onemocnění rezistentní na cytotoxické léky, v jeho terapii v minulosti měly reprodukovatelnou (i když omezenou) účinnost pouze dva léky – interferon alfa a interleukin-2. Z těchto dvou cytokinů bylo pouze použití interferonu alfa založeno na průkazu zlepšení OS v randomizovaných studiích, registrace interleukinu-2 byla podpořena pouze dlouhotrvající CR u malé části pacientů. Na základě nových randomizovaných studií, které prokázaly prodloužení OS, se do algoritmu dostaly inhibitory tyrozinových kináz (sunitinib, sorafenib, pazopanib, kabozantinib, axitinib), účinnost prokázaly v první, druhé i třetí linii léčby metastatického onemocnění, stejně jako inhibitory mTOR (temsirolimus, everolimus). V posledních letech se do popředí dostává tak jako u jiných diagnóz imunoterapie. V případě karcinomu ledviny nivolumab a od března nás čeká použití kombinace nivolumab + ipilimumab. Nová imunoterapie prokázala účinnost jak v PFS, tak v OS. U části pacientů je schopná dosáhnout dlouhodobého přežití, ale zatím bez možnosti predikce. Terapie proleukinem úplně vymizela a léčba interferonem alfa nám zůstala do vyšších linií léčby, ale i ta končí. Kazuistika: 53leté pacientce KI 90 % s astma bronchiale a fisi byl při RANE l. dx. v únoru 2012 diagnostikován světlobuněčný karcinom ledviny pT3apN0M0 G4. V únoru 2015 diagnostikován relaps, histologicky verifikovány meta plic a LU mediastina. Od března 2015 byla zahájena první linie terapie sunitinibem, léčba s hematolog. toxicitou: trombopenie grade 3, neutropenie grade 3. Po 3s 1P0/2015 na CT PD, do druhé linie indikován everolimus, zahájen v listopadu 2015, opakovaně přerušován pro pneumonitidu, v dubnu 2016 ukončen pro PD. V květnu 2016 zahájena třetí linie sorafenibem, opět s hematologickou toxicitou, v září 2016 léčba ukončena pro PD, VZP zažádána o úhradu nivolumabu, neschváleno. V listopadu 2016 zahájena čtvrtá linie léčby interferonem alfa, léčba s hematologickou toxicitou protrahovaná neutropenie stupně 2, s nutností redukce dávky na 3× 3 MIU týdně po půl roce léčby PR a následně opakovaně SD, v květnu 2019 pro execerbaci artrózy a hematologickou toxicitu léčba přerušena, nyní pacientka 9 měsíců bez terapie, poslední CT v únoru 2020 se SD. Závěr: Pacientka spadá až na G4 do relapsu s dobrou prognózou, na třech liniích zprogredovala během 1,5 roku a na terapii interferonem je 2,5 roku s efektem PR se zachováním kvality života. V dnešní době by pravděpodobně v druhé nebo třetí linii dostala nivolumab, předpokládám, že efekt by byl dobrý, otázkou zůstává, zda by byl i stejně málo toxický.

Sekvence léčby metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty

Richter I.1, Dvořák J.2, Šámal V.3, Bartoš J.4

1 Krajská nemocnice Liberec, a. s.; Thomayerova nemocnice, Praha; Fakulta zdravotnických studií, Technická univerzita v Liberci, 2 Onkologická klinika 1. LF UK a Thomayerova nemocnice, Praha, 3 Urologie, Krajská nemocnice Liberec, a. s., 4 Oddělení klinické onkologie, Krajská nemocnice Liberec, a. s.

Karcinom prostaty patří mezi nejčastější onkologická onemocnění u mužů. Metastatický karcinom prostaty je prakticky vždy zpočátku hormonálně senzitivní onemocnění. Postupem času dochází i přes kastrační hodnoty testosteronu k poklesu účinku primární hormonální léčby. Onemocnění definujeme jako kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRPC). V léčbě metastatického CRPC (mCRPC) došlo v posledních letech k výraznému rozšíření léčebných možností v oblasti chemoterapie, imunoterapie, vývoji nových radiofarmak a cílené hormonální léčby (ARTA). Hledání optimální sekvence léčby mCRPC je široce diskutováno jak na konferencích, tak i v odborné literatuře. Mnohokrát jsme odkázáni pouze na retrospektivní data, často v rámci jednoho centra. Podle aktuálních úhradových podmínek lze u pacienta s mCRPC podat až pátou linii léčby. Je prokázanou skutečností, že nemocní, kteří absolvují větší počet linií léčby mCRPC, mají delší celkové přežití. Aktuálně nemáme k dispozici jednoznačný molekulární prediktivní faktor k výběru optimální léčby mCRPC. Proto je nutno při indikaci, jakou léčbu mCRPC volit, vycházet především z klinických charakteristik pacientů. Aktuální přehled léčebných možností mCRPC bude předmětem přednášky v rámci konference BOD 2020.

Trimodální léčba karcinomů močového měchýře

Soumarová R.

Radioterapeutická a onkologická klinika, FN Královské Vinohrady, Praha

Trimodální léčba karcinomů močového měchýře, resp. orgán šetřící přístup, je v současné době stále do jisté míry kontroverzní. Důvodem je zejména nedostatek randomizovaných studií. U karcinomu močového měchýře invadujícího do svaloviny je tak standardním přístupem radikání cystektomie (RACE). Alternativou je právě kombinovaná léčba zahrnující maximální transuretrální resekci (TUR) následovanou radioterapií (RT) s chemoterapií (CHT), která může být srovnatelným režimem u dobře vybraných pacientů, kteří nejsou kandidáty pro radikální cystektomii nebo kteří chtějí zachovat močový měchýř. Tento postup se nazývá trimodální léčba. RT může být aplikována jako tzv. split režim nebo kontinuální režim. Neexistují studie, které by tyto režimy porovnávaly. V současné době nejsou k dispozici ani žádné prospektivní randomizované studie srovnávající neoadjuvantní CHT s následnou cystektomií vůči radikální chemoradioterapii. K dispozici máme výsledky retrospektivních studií a data z registrů, která jsou srovnávána s chirurgickou léčbou pouze nepřímo. Také srovnání trimodálního postupu s radikální cystektomií v prospektivních studiích je velmi obtížné kvůli rozdílům ve výběru pacientů. Mezi základní kritéria, která mohou pomoci identifikovat kandidáty pro trimodální postup, patří: 1. uroteliální histologie; 2. maximální TUR – je spojen s vyšší kompletní odpovědí na CHT/RT, snižuje pravděpodobnost salvage cystektomie a zlepšuje celkové přežití; 3. T2–T3a tumory – vyšší stadia jsou spojena s nižším stupněm kompletní remise po CHT/RT; 4. nepřítomnost tumorem způsobené hydronefrózy; 5. adekvátní renální funkce pro podání cisplatiny; 6. unifokální tumor < 5 cm, bez extenzivní přítomnosti CIS; 7. dobrá funkce a kapacita močového měchýře. Kombinovaná léčba by měla být navržena všem pacientům v dobrém celkovém stavu s přihlédnutím ke komorbiditám a případné přítomnosti periferní neuropatie či renální dysfunkce. Ideálními kandidáty jsou pacienti ve stadiu pT2, u kterých byla provedena radikální TUR a kteří nejsou kontraindikováni k podání konkomitantní CHT.

Novinky v radiodiagnostice u pacientů s urogenitálními nádory

Standara M.

Oddělení radiologie, MOÚ, Brno

Magnetická rezonance u nádorů močového měchýře s hodnocením VI-RADS: byl navržen standardizovaný způsob zobrazení a parametrického hodnocení stupně invaze nádorů močového měchýře pomocí skóre VI-RADS. Účelem multiparametrické magnetické rezonance (mpMR) močového měchýře není posoudit přítomnost malignity, ale zpřesnit staging, protože transuretrální resekce (TURT) až v 25 % podhodnocuje rozsah invaze. Vyšetření se provádí před první nebo opakovanou TURT u známého Tu, s odstupem 2 týdny od invazivního zákroku nebo instilace BCG/CHT pro negativní vliv edému stěny na hodnocení. Standard stanovuje multimodální vyšetřovací protokol, sekvence zahrnují morfologické T1 a T2 vážené sekvence, difúzně vážené sekvence k posouzení celularity a dynamické postkontrastní sekvence k zobrazení vaskularizace jednotlivých vrstev stěny a tumoru. Na základě těchto vlastností tkáně je pomocí pětistupňové škály (VI-RADS 1–5) stanovena pravděpodobnost invaze svaloviny. Kromě stagingu může být mpMR přínosem k zobrazení odpovědi na neoadjuvantní terapii. Magnetická rezonance u nádorů prostaty s hodnocením PI-RADS: aktuálně publikována je již třetí verze hodnotícího systému určeného k detekci klinicky signifikantního karcinomu prostaty pomocí mpMR. Standardizované vyšetření a určení pravděpodobnosti maligního nálezu na pětistupňové škále (PI-RADS 1–5) podle přesně stanovených pravidel zjednodušuje a urychluje popis, snižuje variabilitu výsledků mezi radiology a zlepšuje komunikaci mezi radiology a klinickými obory. Vyšetření je indikováno po negativní systematické biopsii, ke stanovení lokálního stagingu u známého karcinomu a v rámci aktivního sledování. V doporučeních se objevuje i indikace mpMR vyšetření před první biopsií. Totožný vyšetřovací protokol (bez hodnoticích kritérií) lze využít k detekci lokální recidivy po prostatektomii nebo radioterapii. Obsahem vyšetření jsou morfologické T1 a T2 vážené sekvence, difúzně vážené sekvence k posouzení celularity a ve většině případů i dynamické postkontrastní sekvence k zobrazení vaskularizace lézí. Na základě obrazu v jednotlivých sekvencích určí radiolog klasifikaci ložiska. Vyšetření mpMR a hodnocení dle PI-RADS je součástí doporučení EAU (European Association of Urology), negativní MR nález umožní 30–50 % pacientům vyhnout se okamžité systematické biopsii, redukuje se tak záchyt klinicky nesignifikantních lézí. Naopak na základě zobrazení suspektní léze při mpMR vyšetření lze provádět cílenou biopsii a zvyšovat tak detekci signifikantních nádorů.

Perioperační výsledky roboticky asistované parciální nefrektomie

Staník M., Macík D., Hulová M., Čapák I., Doležel J.

Oddělení urologické onkologie, MOÚ, Brno

Východiska: Standardem léčby u nemocných s nádory ledvin cT1 je parciální nefrektomie. Ve srovnání s otevřenou operativou přinášejí minimálně invazivní postupy výhody, jako jsou menší krevní ztráty, rychlejší rekonvalescence a kratší hospitalizační doba. Cílem studie je časné zhodnocení perioperačních výsledků roboticky asistované parciální nefrektomie (RAPN). Soubor pacientů a metody: Za období listopad 2018–únor 2020 bylo třemi operatéry, kteří měli předchozí zkušenosti s laparoskopickou nebo roboticky asistovanou parciální nefrektomií, provedeno 54 RAPN robotickým systémem daVinci^® Xi u pacientů s nádory ledvin cT1. Všechny operace byly provedeny transperitoneálně v lumbotomické poloze, renorafie byla provedena obvykle ve dvou vrstvách technikou „sliding“ klipů. V případě intraparenchymatózních nebo komplexních nádorů byla k jejich lokalizaci použita „drop-in“ ultrazvuková sonda. U pacientů bylo hodnoceno nefrometrické skóre (RENAL score), které vyjadřuje technickou obtížnost operace a riziko komplikací. Dosažení optimálních výsledků bylo posuzováno pomocí „Trifecta“ (negativní chirurgický okraj, čas teplé ischemie (WIT) ≤ 25 min a nepřítomnost závažné komplikace). Výsledky: U 54 nemocných (65 % mužů, 35 % žen) bylo při RAPN odstraněno 56 nádorů, žádná operace si nevyžádala konverzi. Průměrný věk nemocných byl 61,4 ± 10,1 let a medián BMI 28 (IQR 25; 31). Velikost nádoru byla v průměru 30 ± 12 mm, medián nefrometrického skóre byl 7 (IQR 5; 8). Medián operačního času (konzolový čas) dosáhl 95 min (IQR 76; 114) a průměrná doba ischemie 16,2 ± 7,6 min. S narůstající zkušeností byl patrný trend ke zkrácení operačního času, u posledních deseti operací byl medián 75 min (IQR 71; 80). Medián krevní ztráty byl 50 ml (IQR 20; 100). Při histologickém vyšetření se v šesti případech (11 %) prokázalo pouze nezhoubné onemocnění, nejčastěji onkocytom. V 89 % byl přítomen renální karcinom, z toho v 58 % světlobuněčný typ. Kategorie pT1a a pT1b byly zastoupeny v 83 %, resp. 17 %, pozitivní chirurgické okraje se vyskytly u 7 % pacientů. Komplikace do 30 dní jsme zaznamenali u sedmi (13 %) pacientů, závažné komplikace stupně 3–4 u tří (5 %). Při krátkodobém sledování nedošlo k recidivě onemocnění, optimální výsledky (trifecta) byly dosaženy u 44 (81 %) nemocných. Závěr: RAPN je bezpečnou metodou s nízkým rizikem výskytu komplikací a je vhodná i pro léčbu větších nádorů cT1b. Dosažení optimálních výsledků (Trifecta) u vysokého procenta nemocných lze očekávat již v rané fázi křivky učení.

Podpořeno MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).

Úskalí PET diagnostiky nádorů v urologii

Vašina J.

Oddělení nukleární medicíny, MOÚ, Brno

V rámci onkologické diagnostiky v urologii mají metody nukleární medicíny své nezastupitelné místo. Užitečnost PET/CT případně PET/MRI vyšetření je ověřena mnohými studiemi i klinickou praxí. Tyto metody ale mají také svá úskalí a limitace, byť pro každý úsek urologova zájmu jiný. V případě ledvin je nejčastějším jejich maligním tumorem renální klarocelulární karcinom (RCC). Základní diagnostickou metodou je zde kontrastní CT vyšetření, které ale poskytuje jen limitované možnosti odlišení benigní a maligní léze, a zvláště stanovení gradingu je omezené. PET/CT s fluorodeoxyglukózou (FDG) slouží k zpřesnění diagnostiky jak pacientů před operací, tak se suspekcí na diseminaci. Studie udávají kombinovanou senzitivu 79 % a specificitu 90 % pro extrarenální ložiska. Pro ložiska renální je senzitiva 62 % a specificita 88 %, příčinou může být někdy obtížné odlišení fyziologické aktivity v exkretované moči a patologického ložiska. Nádory ureterů jsou relativně méně časté, udávaná incidence (C66, r. 2017) je 0,41 na 100 000 oproti nádorům ledviny (C64, r. 2017) je 14,21 na 100 000, FDG PET/CT má u těchto pacientů jen omezené využití právě pro fyziologickou aktivitu v moči. Přesto se i zde udává senzitivita a specificita PET/CT vyšetření 80–85 %. Aktivita podaného radiofarmaka je limitujícím faktorem i v případě lokálního hodnocení nádorů močového měchýře. U dobře spolupracujícího a informovaného pacienta je ale i zde možné dosáhnout dobré detekce se senzitivitou FDG PET/CT 80 % – ovšem za předpokladu kontinentního pacienta s výraznou hydratací alespoň 2 l tekutin. Katetrizace močového měchýře i přes zajištění odtoku moči lokální nález nezpřesní. Pro hodnocení regionálních lymfatických uzlin v pánvi je přínos FDG PET/CT nižší než pro diagnostiku vzdálených metastáz. Korelace mezi prognózou pacienta při detekci diseminace a intenzitou akumulace FDG je zde jednoznačně prokázána. V případě karcinomu prostaty je využitelnost FDG PET/CT jen omezená, i když ani zde není nulová. U pacientů s výrazně dediferencovaným karcinomem prostaty (Gleason 9–10) obzvláště v pozdnějších fázích léčby vzrůstá akumulace FDG a může posloužit i toto vyšetření k úpravě léčby. U většiny ostatních pacientů je ale akumulace FDG v prostatě spíše projevem zánětu, v regionálních LU pak variantním nálezem reaktivních LU. Mnohem větší diagnostické přesnosti a výtěžnosti je u těchto pacientů dosahováno při použití 18F-cholinu, 18F-fluciclovinu, 68Ga-PSMA (příp. 18F-PSMA) PET/CT, se vzrůstající senzitivitou i specificitou v tomto pořadí. I v těchto případech ale není PET/CT diagnostika bez svých úskalí.