Kapecitabin v léčbě análního spinocelulárního karcinomu

Súhrn

Východiska: Dlaždicový anální karcinom (anal squamous cell carcinoma – ASCC) patří mezi vzácné nádory; tvoří zhruba 2 % nádorů zažívacího traktu. Cílem léčby ASCC je zachování funkčního análního svěrače a udržení co nejlepší kvality života – chirurgická excize je proto rezervována pouze pro velmi časná stadia a ve většině případů je v léčbě ASCC užívána konkomitantní chemoradioterapie (CHRT) – ozáření tumoru a spádových lymfatik s konkomitantním podáním chemoterapie na bázi mitomycinu v kombinaci s fluoropyrimidiny. Technologický rozvoj v oblasti radiodia­gnostiky, nukleární medicíny a radioterapeutických metod umožnil zpřesnění stagingu i šetrnější provádění léčby. Standardním režimem CHRT byla po mnoho let kombinace mitomycinu C (MMC) s 5-fluorouracilem (5-FU), tento režim je však zatížen vysokou toxicitou. Cíl: Zařazení režimu 5-FU + kapecitabin přineslo možnost snížení akutní hematologické toxicity. Prospektivní randomizovaná studie fáze II EXTRA jako první prokázala onkologickou bezpečnost a příznivý profil toxicity perorálního kapecitabinu aplikovaného místo 5-FU. Redukci závažné hematologické toxicity i onkologickou non-inferioritu režimu s kapecitabinem prokázalo dalších 9 analýz, které jsou ve sdělení prezentovány. Závěr: Většina mezinárodních doporučení, jako National Comprehensive Cancer Network, European Society for Medical Oncology, European Society of Surgical Oncology, European Society for Therapeutic Radiology and Oncology, French Intergroup a British National Guidelines, zařadila kapecitabin jako bezpečnou alternativu k 5-FU v léčbě análního karcinomu. Výhodou jsou prokázané výborné léčebné výsledky (non-inferiorita ve srovnání se standardními režimy), významná redukce toxicity i pohodlnost ambulantního podání perorálního kapecitabinu.

Klíčová slova:

anální karcinom – konkomitantní chemoradioterapie – mitomycin C – kapecitabin – 5-fluorouracil

Úvod

Dlaždicový anální karcinom (anal squamous cell carcinoma – ASCC) patří mezi vzácné nádory – tvoří zhruba 2 % nádorů zažívacího traktu. V roce 2018 byla incidence v ČR 1,54/100 000 obyvatel a mortalita činila 0,75/100 000 obyvatel. Incidence mírně narůstá [1]. Častější je výskyt ASCC u žen, nejčastěji bývá dia­gnostikován ve věku 60–75 let. Zhoubné nádory postihují anální kanál nebo anální okraj (kůže do 5 cm od análního kanálu). V oblasti análního kanálu se mohou vyskytnout i jiné histologické typy, druhý nejčastější je adenokarcinom (10 %) a melanom (< 5 %). Etiologicky se kromě vysoce rizikových papilomavirů uplatňuje vliv kouření a imunosuprese (způsobená věkem, závažnými komorbiditami a stavy po transplantacích orgánů či v souvislosti s přítomností jiné malignity) [2,3].

Cílem léčby ASCC je zachování funkčního análního svěrače s udržením co nejlepší kvality života nejen po léčbě, ale i během kurativní radioterapie (RT) či chemoradioterapie (CHRT). Standardem léčby pokročilejších tumorů je CHRT – ozáření tumoru a spádových lymfatik s konkomitantním podáním chemoterapie (CHT) na bázi fluoropyrimidinů a mitomycinu [4]. Chirurgická excize je vyhrazena pouze pro definovanou podskupinu velmi časných stadií. V paliativních režimech se uplatňuje především fluorouracil v kombinaci s cisplatinou [5] a recentně i imunoterapie [6].

Ačkoli incidence ASCC narůstá, mortalita se nezvyšuje [1], k čemuž přispívá pokrok v podobě technologického rozvoje zobrazovacích metod radiodia­gnostiky, nukleární medicíny a v zásadní míře užití přesnějších a šetrnějších technik v radiační onkologii. Zpřesnění vstupního stagingu a stanovení cílových objemů pro radioterapii (RT) umožnilo využití PET/CT [7]. Zlepšení úspěšnosti léčby s dlouhodobým přežitím pacientů s sebou nese potřebu minimalizace toxicity léčby. Detailní definice cílových objemů s implementací moderních metod RT s modulovanou intenzitou svazku (radioterapie s modulovanou intenzitou záření (intensity modulated radiation therapy – IMRT), radioterapie s objemově modulovanou intenzitou (volumetric modulated arc therapy – VMAT) a technika simultánního integrovaného boostu (SIB)) umožnila přizpůsobit výši dávky riziku postižení uzlin (dose painting) a šetřit zdravé tkáně (tzv. organs at tisk) [7]. Individualizace v léčbě zahrnuje i užití vhodných režimů chemoterapie s ohledem na rozsah nádorového postižení, celkový stav a komorbidity pacienta. V současné době je tak při využití recentních poznatků možno radikálně léčit většinu pacientů ambulantně, se zachováním vysoké kvality života nejen v poléčebném období, ale i během vlastní léčby.

Režimy konkomitantní chemoterapie u ASCC

Standardním režimem chemoterapie bylo po dlouhá léta podání 1 či 2 cyklů chemoterapie mitomycin C (MMC) v i.v. dávce 12 mg (10 mg pro 2 cykly) / m² v dny radioterapie 1 a 29 s kontinuálním i.v. podáním 5-fluorouracilu (5-FU) v dávce 1 000 mg/m² v dny 1–4 a 29–32 radioterapie [5]. Nežádoucí účinky CHRT jsou hodnoceny podle kritérií Radiation Therapy Oncology Group – RTOG [8]. Mezi nejčastější vedlejší účinky CHRT patří kožní a hematologická toxicita, která u 60 % pacientů dosahuje ≥ G3 dle kritérií RTOG a u části pacientů vede k přerušení RT. Moderní techniky RT umožnily redukci toxicity kožní a gastrointestinální (GIT) bez prodloužení celkové doby léčebného režimu [7]. Závažná hematologická toxicita byla redukována se zavedením nového režimu mitomycin + kapecitabin, jak bude zdůvodněno dále.

Postavení kapecitabinu v režimech konkomitantní chemoterapie u ASCC

Byla provedena řada studií s cílem zhodnotit přínos kapecitabinu v léčbě ASCC (tab. 1).

Prospektivní randomizovaná studie fáze II EXTRA [9] prokázala onkologickou bezpečnost a příznivý profil toxicity perorálního kapecitabinu aplikovaného místo 5-FU u 31 pacientů. Režim MMC 12 mg/m² v den 1 s kapecitabinem (825 mg/m² 2x denně ve dnech RT) + RT 50,4 Gy v 28 frakcích během 5,5 týdne vedl u 58 % pacientů k dokončení CHRT dle plánu, bez prodloužení celkové doby léčby či redukce dávky. Průjem G3/4 se vyskytl u 3 % pacientů a neutropenie G3 u 10 % pacientů. Kompletní remise 4 týdny po ukončení RT dosáhlo 77 % pacientů a 16 % mělo parciální odpověď. Při mediánu sledování 14 měsíců se lokální recidiva vyskytla u 10 % pacientů [9].

Studie fáze I analyzovala dávku konkomitantní CHT s kapecitabinem a mitomycinem C u ASCC se SIB-IMRT (59,4 Gy v 33 frakcích / 6,5 týdne na oblast makroskopického postižení a 49,5 Gy v 33 frakcích / 6,5 týdne na elektivní lymfatické oblasti) [10]. MMC byl podán v i. v. dávce 10 mg/m² (max. 15 mg) v den 1 a kapecitabin byl eskalován v dávkách 500– –825 mg/m² 2x denně ve dny RT do limitující toxicity. Maximální tolerovaná dávka kapecitabinu byla stanovena na 825 mg/m² 2x denně. Mezi nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky patřila akutní kožní toxicita G ≥ 3 (50 %), únava (22 %) a bolest (6 %). Kompletní remise dosáhlo 83 % pacientů a u 17 % byla zjištěna parciální odpověď. S mediánem sledování 28 měsíců bylo 94,4 % pacientů bez známek progrese onemocnění [10].

Retrospektivní studie se 105 pacienty s kurativní CHRT u ASCC (T2 > 4 cm; T3, T4 N0-1 M0 nebo T1-4 N2-3 M0) srovnávala kontinuální 5-FU (750 mg/m² v dny 1–5 a 29–33) vs. kapecitabin (825 mg/m² 2x denně ve dny RT) + MMC (10 mg/m² v den 1) a RT (45 Gy v 25 frakcích na 5 týdnů + po 3 týdnech pauzy boost 14,4–19,8 Gy v 8–11 frakcích na oblast primárního tumoru a postižených uzlin) [11]. Kompletní remise dosáhlo 89,1 % pacientů s 5-FU a 89,7 % s kapecitabinem. Tříletá lokální kontrola byla 76 % s 5-FU a 79 % s kapecitabinem. Tříleté celkové přežití bylo 78 % s 5-FU a 86 % s kapecitabinem. Přežití bez nádoru bylo 65 % s 5-FU a 79 % s kapecitabinem. Analýza tak prokázala stejný účinek kapecitabinu ve srovnání s 5-FU v kombinaci s MMC. Zajímavé bylo hodnocení polymorfizmu genu pro thymidylát syntetázu (TYMS) a genu pro glutathion S-transferázu 1 (GSTT1) ve vztahu k závažné akutní toxicitě. Pacienti s nízkou expresí TYMS měli G3/4 toxicitu (kožní, GIT, genitourinární) 40 vs. 18 % u pacientů s genotypem vysoké exprese TYMS. Genotyp GSTT1 NULL byl také spojen s významně zvýšenou toxicitou (43 % G3/4 akutní kožní toxicita vs. 19 % u pacientů bez NULL genotypu) [11].

Další retrospektivní studie na 66 pacientech s mediánem sledování 20 měsíců popsala efekt CHT s kapecitabinem (825 mg/m² 2x denně ve dnech RT) a MMC (12 mg/m² v den 1) s RT (medián dávky 51,9 Gy / 5,5 týdne) s dosažením kompletní remise u 94 % pacientů s ASCC [12].

Užití kapecitabinu (825 mg/m² 2x denně během dnů RT) místo 5-FU mělo ve studii fáze II [13] v kurativní kombinované CHRT u ASCC s MMC 15 mg/m² v den 1 vysokou účinnost podobně jako standardní kombinace s 5-FU. Z 43 pacientů s mediánem follow-up 23,1 měsíce   (4–44,4 měsíce) dosáhlo 86 % kompletní remise, 7 % parciální odpovědi a 7 % pacientů mělo progresi v 6 měsících od CHRT. Kolostomie byla zavedena u 18,6 % pacientů. Hlavní závažná akutní toxicita byla kožní G3/4 (23,2 %), a dále se vyskytla lymfopenie G3 (11,6 %) a neutropenie G3 (6,9 %) [13].

Retrospektivní analýza pacientů s ASCC stadia I–III léčených kombinací 5-FU + MMC vs. kapecitabin + MMC s kurativní CHRT 50–54 Gy u 300 pacientů [13] prokázala 2leté přežití bez nemoci 79,7 % pro kapecitabin + MMC (95% CI 71,1–88,3 %) vs. 78,8 % pro 5-FU + MMC (95% CI 73–84,6 %) a 2leté specifické přežití pro ASCC bylo 88,7 % pro kapecitabin + MMC (95% CI 81,8– –95,5 %) vs. 87,5 % pro 5-FU + MMC (95% CI 82,8–92,2 %). Studie neshledala rozdíly v onkologických výsledcích léčby mezi 5-FU a kapecitabinem a vzhledem k perorálnímu podání kapecitabinu je nový režim pohodlnější a bezpečnější formou CHT bez potenciálních rizik spojených s kanylací centrálního cévního řečiště [14].

Redukce závažné hematologické toxicity s kapecitabinem byla prokázána i v další studii: G3 hematologická toxicita byla zaznamenána u 52 % v rameni s 5-fluorouracilem vs. 20 % v rameni s kapecitabinem [15].

Prospektivní hodnocení výsledků léčby ASCC v národní studii National Health Service ve Velké Británii [16] v roce 2015 proběhlo u 147 pacientů ze 40 center. Celkem 52 pacientů bylo léčeno režimem MMC + kapecitabin (kapecitabin 825 mg/m² p. o. 2× denně po–pá + MMC 10 mg/m² i.v. v dny 1 a 29) a 95 pacientů režimem MMC + 5-FU. Studie prokázala onkologickou non-inferioritu režimu s kapecitabinem. Celková toxicita G ≥ 3 byla nižší u kapecitabinu vs. 5-FU (45 vs. 55 %; p = 0,35), z čehož byla signifikantně nižší hematologická toxicita: G3 u kapecitabinu 4 vs. 27 % u 5-FU; p = 0,001 [16].

Kapecitabin jako alternativa 5-FU v CHRT análního karcinomu byl analyzován v retrospektivní studii ze Stanfordu u 68 pacientů [17]. Nebyl shledán rozdíl v 3letém celkovém přežití ani PFS mezi kapecitabinem a 5-FU: 94 vs. 80 % (p = 0,197) a 100 vs. 86 % (p = 0,051). Incidence lokální recidivy byla významně vyšší ve skupině s 5-FU (0 vs. 13 %, p = 0,042). Nesignifikantně kratší interval bez kolostomie byl nalezen ve skupině s 5-FU (97 vs. 87 %, p = 0,133). Toxicity byly mezi oběma skupinami srovnatelné. Nejčastěji se vyskytla akutní kožní reakce (G ≥ 2 u 77 %, bolest anální oblasti 78 % a průjem 56 %) [17].

Srovnání CHRT s cDDP (60–70 mg/m² každých 21 dní) + kapecitabin (825 mg/m² 2x denně 5 dní v týdnu) místo 5-FU s IMRT u stadia I–III ASCC prokázalo při mediánu sledování 41 měsíců kompletní remise v 6 měsících u 93 % pacientů [18]. Přežití bez nemoci v 1, 2 a 3 letech bylo 89, 87 a 85 % a celkové přežití v 1 a 2 letech bylo 100 a 95 %. Interval bez kolostomie v 1 roce po léčbě byl 90 % a ve 2 letech 88 %. Výskyt akutní toxicity G3/4 byl popsán u 61 % (převážně kožní toxicita 46 % a hematologická toxicita  12 %) [18].

Metaanalýza 6 studií s 218 pacienty prokázala srovnatelný efekt kapecitabinu a 5-FU v kombinaci s MMC v kurativní CHRT nemetastatických ASCC [19]. Dávka kapecitabinu se pohybovala v rozmezí 500–825 mg/m² 2x denně po dobu 5 dní v týdnu během RT. Medián follow-up byl 21,5 měsíce (14–23 měsíců). Kompletní remise dosáhlo 91 %   (87–95 %) pacientů. Lokální recidiva se vyskytla v rozmezí 3,2–21,0 %. Kapecitabin byl potvrzen jako onkologicky přijatelná a pro pacienty pohodlnější alternativa infuzního podání 5-FU [19].

Většina mezinárodních doporučení odborných společností, jako jsou National Comprehensive Cancer Network, European Society for Medical Oncology, European Society of Surgical Oncology, European Society for Therapeutic Radiology and Oncology, French Intergroup nebo British National Guidelines, přijala kapecitabin jako bezpečnou alternativu k 5-FU v léčbě ASCC [20–23].

Novým studovaným režimem v kurativní konkomitantní chemoradioterapii je kombinace XELOX-RT s kapecitabinem (825 mg/m² 2x denně v dny 1–5 v týdnu, celkem 6 týdnů) a oxaliplatinou (50 mg/m² týdně). Studie fáze II pro ASCC stadia II–IIIB [23] byla vzhledem k toxicitě G3 (63 % pacientů) po léčbě prvních 11 pacientů (z 20 celkem) upravena a u dalších 9 pacientů byla v režimu vypuštěna chemoterapie 3. a 6. týden, což vedlo k redukci výskytu G3 toxicity na 22 % pacientů. Nebyl zaznamenán výskyt toxicity G4/5. Kompletní remise dosáhli všichni pacienti. Tříleté přežití bez nemoci bylo 90 %. Redukce chemoterapie v týdnech 3 a 6 neovlivnila onkologickou účinnost léčby [24]. Ačkoli jsou krátkodobé výsledky slibné, je třeba vyčkat dlouhodobějšího potvrzení účinku nového režimu CHT.

Závěr

Konkomitantní CHRT je standardním léčebným postupem u pokročilejších ASCC: je provedeno ozáření tumoru a spádových lymfatik s konkomitantním podáním CHT v kombinaci MMC a fluoropyrimidinu. Na základě výsledků dvou randomizovaných studií fáze II a četných retrospektivních a prospektivních studií se stala standardem konkomitantní CHT kombinace perorálního kapecitabinu s MMC, a to i navzdory tomu, že studie fáze III srovnávající konkomitantní CHRT s 5-FU + MMC vs. kapecitabin + MMC pro lokálně pokročilý ASCC nebyla provedena. Výhodou tohoto režimu jsou prokázané výborné léčebné výsledky (non-inferiorita ve srovnání se standardními režimy), příznivý bezpečnostní profil (bez rizika nefrotoxicity, bez ototoxicity nebo alopecie) s redukcí hematologické a kožní toxicity i pohodlnost ambulantního podání perorálního kapecitabinu. Většina mezinárodních odborných společností proto přijala kapecitabin jako bezpečnou alternativu k 5-FU v léčbě ASCC a zařadila režim CHRT s perorálním kapecitabinem do platných  doporučení.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.

MUDr. Radka Lohynská, Ph.D.
Onkologická klinika
1. LF UK a FTN Praha
Vídeňská 800
140 59 Praha 4
e-mail: radka.lohynska@ftn.cz
Obdrženo/Submitted: 6. 3. 2021
Přijato/Accepted: 30. 5. 2021