Cytoredukční radikální prostatektomie u metastatického karcinomu prostaty

Súhrn

Východiska: U metastatického karcinomu prostaty (metastatic prostate cancer – mPCa) je standardem léčby systémová léčba v podobě androgen deprivační terapie (ADT), příp. v kombinaci s novými preparáty, tzv. androgen receptor targeting agents (ARTA), nebo docetaxelem. Léčba samotné prostaty u mPCa představuje nové paradigma u tzv. oligometastatického karcinomu prostaty (OMPCa), který je považován za jakýsi mezistupeň mezi lokalizovaným onemocněním a rozsáhlým metastatickým onemocněním. Díky novým dia­gnostickým metodám je OMPCa stále častěji dia­gnostikovaným stadiem mPCa. Agresivní lokální terapie by mohla pacientům přinést kromě zlepšení lokální kontroly onemocnění zkrácení ADT i zlepšení přežití. Radioterapie již prokázala onkologický benefit u OMPCa v randomizované studii a nyní je součástí guidelines k léčbě tzv. low volume de novo mPCa. Cytoredukční prostatektomie (CP) zatím na výsledky randomizovaných studií čeká, nicméně již existují retrospektivní data podporující tuto léčebnou modalitu. Bylo publikováno několik populačních studií, které prokázaly benefit CP. Menší retrospektivní práce prokázaly bezpečnost provedení CP v klinické praxi. V současné době probíhá několik prospektivních randomizovaných studií zkoumajících tuto léčebnou modalitu. Celý koncept CP u OMPCa je však stále opředen mnoha nevyřešenými otázkami, jako je definování vhodného pacienta a role další formy lokální terapie cílené na metastázy. Cíl: Záměrem tohoto sdělení je podat přehled klíčových publikovaných nebo probíhajících studií týkajících se CP ve vztahu nejen k funkčním a onkologickým výsledkům, ale i indikačním kritériím a designu jednotlivých studií.

Klíčová slova:

oligometastatický karcinom prostaty – cytoredukční radikální prostatektomie – lokální terapie – androgen deprivační terapie

Úvod

Incidence de novo mPCa v ČR je zhruba 10–15 % ze všech nově dia­gnostikova­ných stadií karcinomu prostaty (prostate cancer – PCa), což představuje zhruba 800 pacientů ročně [1]. U další skupiny pacientů se může objevit progrese do metastatického onemocnění po předchozí léčbě lokalizovaného onemocnění. Studie ProtecT randomizovala pacienty s lokalizovaným PCa do tří ramen: aktivní sledování (AS), radikální prostatektomie (RP) a radioterapie (RT). Během 10letého sledování zjistila progresi do metastatického onemocnění u 6,0 % pacientů v rameni AS, u 2,3 % v rameni RP a u 2,9 % v rameni RT [2]. Standardní léčbou mPCa je androgen deprivační terapie (ADT), event. v kombinaci se sekundární hormonální manipulací v podobě tzv. androgen receptor targeting agents (ARTA) [3] nebo s chemoterapií (docetaxel) [4]. Léčba primárního tumoru v prostatě byla dlouhou dobu považována za nevhodnou vzhledem k přesvědčení, že systémové onemocnění nemůže být ovlivněno pomocí lokální terapie (LT). Nicméně bylo prokázáno, že i po agresivní systémové léčbě přetrvávají letální nádorové klony v samotné prostatě [5]. Metastázy navíc „vysílají“ jak primární nádor, tak samotná metastatická ložiska, a to obousměrně (tzv. self-seed­ing) [6,7]. Prostata tedy může „vysílat“ v průběhu onemocnění další metastatické klony, čemuž by bylo možné zabránit LT cílenou přímo na prostatu. LT by mohla vést např. k intermitentnímu (nebo odloženému) podání systémové léčby, a snížit tak výskyt jejích nežádoucích účinků. Mohla by také ovlivnit loko-regionální symptomatiku, která je přítomná u 64 % pacientů již v době dia­gnózy [8]. Z nejčastějších projevů se jedná o hematurii (u 10,2 % pacientů), dysurii (43,7 %), pánevní bolesti (14,2 %), retenci moči (15,2 %) a renální selhání   (9,9 %) [8].

Významná zjištění v tomto směru přinesly dvě práce studující kombinaci RT prostaty s ADT. Studie HORRAD (prospektivní randomizovaná studie sledující celkové přežití při použití RT + ADT vs. samotná ADT u pacientů s primárně dia­gnostikovaným mPCa), nepřinesla zlepšení celkového přežití (overal survival OS) u pacientů s jakýmkoliv počtem kostních metastáz [10]. Ovšem v rameni H studie STAMPEDE (Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate Cancer: Evaluation of Drug Efficacy) bylo u pacientů s tzv. low-volume mPCa (definice ze studie CHAARTED – low volume = bez viscerálních metastáz, < 4 kostní metastázy) [10] prokázáno zlepšení OS (HR 0,68; CI 0,52–0,90; p = 0,007). Medián sledování byl 37 měsíců [11]. Tato práce přinesla i změnu doporučených postupů European Association of Urology a European Society for Radiotherapy and Oncology, kdy u low risk (definice ze studie CHAARTED) de novo mPCa je od roku 2020 doporučena RT + + ADT [12].

Důkazy pro cytoredukční radikální prostatektomii

LT prostaty u mPCa (CP nebo RT prostaty), byla retrospektivně hodnocena několika velkými populačními studiemi [13–22]. Tyto práce sice dokládají zlepšení přežití (celkového i nádor specifického) u pacientů s mPCa, kteří podstoupí nějakou formu LT (tab. 1), ale potýkají se s řadou metodických nedostatků. Předně se jedná o tzv. selekční bias (není jasné, proč byli někteří pacienti k této modalitě vybráni, což může výrazně zkreslovat výsledky), retrospektivní hodnocení a nejasně definovanou a nehomogenně aplikovanou systémovou terapii. V těchto studiích také nebylo jasně definováno, kolik měli pacienti metastatických ložisek, což se ukazuje být významným faktorem (viz rameno H studie STAMPEDE). Tyto práce také identifikovaly prediktivní faktory (věk, komorbidity, klinické stadium), kdy např. mladší pacienti s nejmenším počtem komorbidit a méně pokročilým karcinomem nejvíce profitovali z LT [19].

Retrospektivní studie

Bezpečnost a efektivita CP byla hodnocena v několika retrospektivních studiích (tab. 2) [23–29]. Míra závažných komplikací vyžadujících chirurgickou intervenci (Clavien-Dindo ≥ 3) byla 0–18 %. Pacienti léčení pouze systémovou terapií (ADT) bez CP vyžadovali až v 35 % intervenci pro subvezikální obstrukci nebo pro obstrukci horních cest močových [26]. Tyto komplikace se ve skupině s CP nevyskytují prakticky vůbec. CP tak prokázala jistý klinický význam ve snížení výskytu těchto komplikací u pacientů s mPCa. Udávaná míra kontinence po CP byla nižší než při léčbě lokalizovaného onemocnění, kdy je udávaná míra kontinence za 12 měsíců od operace kolem 91 % (při definici kontinence = pacient zcela bez inkontinenčních pomůcek) [30]. Největší práce hodnotící kontinenci po CP (n = 123) udává její míru za 12 měsíců od operace 68,1 % [29]. Onkologické výsledky se významně nelišily, jejich interpretaci ovšem znesnadňují velké rozdíly v indikaci systémové léčby. Zásadním koncepčním rozdílem se ukazuje být otázka v indikování ADT. Sooriakumaran et al [24] indikovali ADT u všech pacientů, které poté operovali, zatímco Heidenreich et al [23] nejprve zahájili ADT a CP byla indikována za 6 měsíců jen u pacientů s dobrou bio­chemickou odpovědí (hladina prostatického specifického antigenu (PSA) < 1 ng/ml) a radiologickou odpovědí (remise nebo stable disease) na systémovou léčbu. Odložená ADT nebyla v těchto studiích testována. Retrospektivní studie nenašly odpověď na otázku, který pacient může nejvíce profitovat z CP ve smyslu zlepšení OS. Jediným vodítkem vyplývajícím z těchto prací bylo zlepšení přežití do progrese (progression free survival – PFS) u pacientů s poklesem PSA pod 1 ng/ml po zahájení neoadjuvantní ADT, dále u pacientů s mediánem předoperačního PSA nižším než 8 ng/ml a u pacientů s tzv. low volume mPCa definovaným dle studie CHAARTED a identifikovaným pomocí konvenčních zobrazovacích metod [31].

Prospektivní randomizované studie

Zásadní poznatky o potenciálním přínosu CP přinesou až výsledky dobře designovaných prospektivních randomizovaných studií. V současné době je takových studií registrováno celkem devět (tab. 3) [33–41]; jejich výsledky však nebyly dosud publikovány.

Nejstarší studie (registrovaná v roce 2012 jako NCT01751438) je „Best systemic therapy (BST) or BST plus definitive treatment (radiation or surgery) “ [33]. Jedná se o multi-institucionální studii fáze II, která zahrnuje 180 pacientů léčených nejlepší systémovou terapií (best system therapy – BST) nebo BST a CP nebo RT prostaty. Primárním cílem je PFS. Nábor pacientů byl ukončen, výsledky dosud nebyly publikovány. Tým autorů kolem prof. Chapina z MD Anderson Cancer Center (Texas, USA) nicméně pokračuje studií fáze III: „Southwest Oncology Group (SWOG) 1802“, NCT03678025 [39]. Je plánováno zahrnout do této studie 1 273 pacientů; primárním cílem bude OS.

„Impact of radical prostatectomy as primary treatment in patients with prostate cancer with limited bone metastases (g-RAMPP) “ byla německá studie, ve které mělo být randomizováno 452 pacientů na BST vs. BST + CP [34]. Primárním cílem bylo nádor specifické přežití (cancer specific survival – CSS). Studie však byla předčasně ukončena po zveřejnění výsledků ramene H studie STAMPEDE [11], jelikož autoři nepovažovali za etické pokračovat, když se novým standardem léčby stala v této indikaci radioterapie, která nebyla součástí protokolu studie.

„Testing radical prostatectomy in men with oligometastatic prostate cancer that has spread to the bone (TRoMbone) “ s registračním číslem ISRCTN15704862 je britská studie, která zkoumá, zda je CP proveditelná a bezpečná u pacientů s mPCa a méně než třemi kostními metastázemi [35]. Studie porovnává standardní léčbu (ADT) vs. ADT + CP. Plánovaný počet pacientů je 50. Studie byla registrována v roce 2016 a již byla ukončena, nicméně nebyly publikovány její výsledky.

„Androgen deprivation therapy or androgen deprivation therapy plus definitive treatment (radiation or surgery) (FUSCC-OMPCa) “ registrovaná jako NCT02742675 je šanghajská studie zahájená také v roce 2016 [36]. Jejím cílem je zjistit PFS a OS u 200 pacientů s mPCa, kteří budou randomizováni k ADT vs. ADT + CP nebo RT prostaty. Pacienti musí mít méně než pět kostních nebo uzlinových metastáz a Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0–1.

„Surgery in metastatic carcinoma of prostate (SIMCAP) “ je americká multicentrická studie registrovaná v roce 2018 jako NCT03456843 [37]. V této studii je plánováno testování vlivu CP na OS a kvalitu života u 190 pacientů s mPCa v porovnání s BST (ADT a docetaxel). Pokud se ve fázi II této studie prokáže zlepšení přežití bez selhání léčby o ≥ 30 %, bude studie pokračovat jako fáze III, do níž je plánováno zařazení až 860 pacientů.

„Cytoreductive prostatectomy versus cytoreductive prostate irradiation as a local treatment option for metastatic prostate cancer: a multicentric feasibility trial (LoMP II) “ je belgická randomizovaná studie registrovaná v roce 2018 v databázi clinicaltrials.gov jako NCT03655886 [38]. Tato studie navazuje na předchozí studii fáze I, která prokázala bezpečnost CP, a jako u jediné studie se zde plánuje rozdělení 86 pacientů s mPCa do ramene s CP a druhého ramene s RT prostaty, čímž tyto dvě metody přímo porovná. Dále je plánováno hodnocení proveditelnosti a doby do vzniku kastračně refrakterního onemocnění (CRPC).

„Adjuvant treatments to the local tumour for metastatic prostate cancer: assessment of novel treatment algorithms (IP2-ATLANTA) “ je další britská studie registrovaná v roce 2018 jako NCT03763253 [40]. Jedná se o trojramennou studii, ve které je plánováno rozdělení 918 pacientů s mPCa do ramene 1: standardní léčba (standard of care – SOC, která není blíže definována), do ramene 2: SOC + minimálně invazivní ablační terapie (= vysoce intenzivní fokusovaný ultrazvuk nebo kryoterapie) a ramene 3: CP nebo RT prostaty, přičemž výběr mezi CP a RT bude proveden ošetřujícím lékařem s ohledem na možnosti a preference pacienta. K oběma terapiím cíleným na prostatu bude ještě možné přidat tzv. metastasis directed therapy (MDT), která není v protokolu dále specifikována. V iniciální fázi bude testována proveditelnost randomizace a poté bude cílem studie PFS.

Poslední prospektivní randomizovanou prací studující efekt CP u pacientů s mPCa je další šanghajská studie „Testing radical prostatectomy in Chinese men with prostate cancer and oligometastases to the bone“ registrovaná v roce 2019 (NCT03988686) [41]. Na rozdíl od FUSCC-OMPCa [36], která bude testovat i RT, je v této studii plánováno zařazení 120 pacientů do ramene SOC vs. SOC + CP. Cílem této studie je určení času do CRPC a testování kvality života pacientů.

Detekce metastáz a jejich počet

Dosud neexistuje obecně platná definice OMPCa. Většina studií definuje OMPCa jako max. tři, čtyři nebo pět viditelných metastáz, přičemž používané zobrazovací metody jsou kromě klasického CT a scintigrafie kostí i nové metody PET [42].

Prospektivní studie hodnotící CP u mPCa většinou nedefinovaly objem metastáz vůbec (SWOG 1802, IP2-ATLANTA, LoMP II), jen SIMCAP vyloučil viscerální metastázy (M1c). Studie TRoMbone také vyloučila pacienty s viscerálními metastázemi a kostní metastázy omezila na max. tři. Zařazení pacientů s třemi kostními metastázami umožňuje také šanghajská studie NCT03988686, zatímco pět kostních metastáz povolují studie g-RAMPP a FUSCC-OMPCa. U studií, ve kterých nebyl definován počet metastáz, mohou být potíže s prokazováním benefitu CP a bude v nich muset být provedena post hoc subanalýza výsledků (podobně jako v rameni H studie STAMPEDE).

Konvenční metody detekce metastáz (CT, scintigrafie kostí, event. MR) jsou požadovány v protokolech studií NCT01751438, SWOG 1802, FUSCC-OMPCa, SIMCAP a LOMP II. SWOG 1802 umožňuje i detekci pomocí metod PET, ovšem jen pokud budou tyto metody histologicky ověřené, protože PET je spojena až s 14 % výskytem falešně pozitivních nálezů [43]. Studie IP2-ATLANTA, TRoMbone a g-RAMPP umožňují i detekci pomocí PET bez histologického ověření. Samostatnou větev studie s použitím pouze metod PET plánují studie IP2-ATLANTA a SIMCAP. Metody PET jsou tak zahrnuty zejména do britských studií, zatímco protokoly amerických studií tyto metody kvůli jejich menší dostupnosti nezahrnují. Přitom vzhledem k výrazně vyšší senzitivitě PET vyšetření v porovnání s konvenčními metodami může tento „detail“ hrát zásadní roli [44].

Definice SOC a BST

Vzhledem k rychlému vývoji systémové léčby a registraci nových léků v léčbě mPCa je důležitá také definice SOC a BST ve studiích zkoumajících efekt CP.

Studie NCT01751438 neuvádí žádnou definici BST, ale umožňuje její užití 6 měsíců před randomizací. ADT zahájenou ≤ 3 měsíce před CP umožňují studie TRoMbone, LOMP II a IP2-ATLANTA. Čínská studie FUSCC-OMPCa definuje systémovou léčbu jako agonistu hormonu uvolňujícího luteinizační hormon s antiandrogeny „starší“ generace (flutamid, bikalutamid, nilutamid), které je možné podat do 6 měsíců před CP. Druhá čínská studie NCT03988686 umožňuje podat pouze ADT, a to až 12 měsíců před operací. Další tři studie (g-RAMPP, SIMCAP a SWOG 1802) umožňují kombinaci ADT a chemoterapie s docetaxelem, přičemž je možné tuto léčbu podat půl roku před CP.

Závěr

V současné době probíhá velké množství studií zkoumajících kombinaci systémové a lokální léčby (operace, radioterapie) mPCa. LT se díky novým poznatkům stává doplňujícím prvkem v pestré mozaice terapeutických možností tohoto onemocnění. CP, na rozdíl od RT, zatím na výsledky velkých randomizovaných studií čeká. Její aplikace je tak stále, i přes ně­kte­ré důkazy o její prospěšnosti, experimentální. Probíhající randomizované studie přinesou spoustu nových poznatků, jejich interpretace a přenos do klinické praxe však vzhledem k rozdílnému designu studií a rozdílům ve stanovených cílech nebude snadná. Prostatektomie tak stále hledá svoje uplatnění u pokročilejších stadií karcinomu prostaty. Další formou LT je MDT, jejíž role je také předmětem rozsáhlého výzkumu a která slibuje zlepšení funkčních výsledků a přežití u pacientů s mPCa. Jakou kombinaci všech těchto modalit u mPCa zvolit, není v tuto chvíli jasné.

Práce byla realizována za podpory Ministerstva zdravotnictví České republiky (MZ ČR) RVO pod grantový m číslem FNOL, 00098892.
This study was supported by Ministry of Health, Czech Republic – conceptual development of research organization (FNOL, 00098892).
Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.

MUDr. Vladimír Študent, Ph.D.
Urologická klinika
LF UP a FN Olomouc
I. P. Pavlova 185/6
779 00 Olomouc
e-mail: vladimir.student2@fnol.cz
Obdrženo/Submitted: 9. 5. 2021
Přijato/Accepted: 6. 6. 2021