XXVII. Uroonkologie

XXVII/ 156. Možnosti systémové léčby metastatického hormon senzitivního karcinomu prostaty

Richter I.1,2

1 Krajská nemocnice Liberec, 2 FTN Praha

Standardem systémové léčby metastatického hormon senzitivního karcinomu prostaty (mHSPC) je androgen deprivační léčba (ADT). Na podkladě současných dat dochází k významnému rozšíření léčebných možností. U selektované skupiny pacientů s tzv. high-volume onemocněním je možno k ADT podat i chemoterapii – docetaxel. Další léčebnou možností je indikace léků ze skupiny ARTA (androgen receptor targeted treatment). Sem řadíme abirateron, který lze indikovat u pacientů splňujících takzvaná high-risk kritéria. Novějším typem terapie je podání apalutamidu, který lze indikovat u pacientů s low-risk onemocněním. Podobně jako u jiných onemocnění, i v případě léčby mHSPC dochází ke zhodnocení účinnosti kombinace ARTA + chemoterapie + ADT. Recentně publikované klinické studie potvrzují význam tohoto postupu. Cílem prezentace je přehled aktuálních léčebných možností mHSPC.

XXVII/ 157. IGRT karcinomu prostaty – 8leté výsledky

Odrážka K.1^–5, Doležel M.6, Vaňásek J.7, Hlávka A.1,2, Štuk J.1,2, Vítková M.1,2, Málková K.1,2, Vaculíková M.8, Hafuda A.9, Prošvic P.10

1 Oddělení klinické a radiační onkologie, Multiscan s.r.o., Pardubice, 2 Pardubická nemocnice, 3 1. LF UK Praha, 4 3. LF UK Praha, 5 IPVZ Praha, 6 Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc, 7 Multiscan s.r.o., Pardubice, 8 Onkologické oddělení, Oblastní nemocnice Trutnov, 9 Urologické oddělení, Pardubická nemocnice, ¹0 Urologické oddělení, Oblastní nemocnice Náchod

Východiska: Vyhodnotili jsme protinádorový účinek a chronickou toxicitu obrazem řízené radioterapie (IGRT) u pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty. Soubor pacientů a metody: Metodou IGRT jsme léčili 322 pacientů s karcinomem prostaty T1-3 cN0/ pN0 M0. Adaptivní techniku IGRT (kombinace CT kónickým svazkem CBCT a kilovoltážního zobrazení ve dvou projekcích kV-kV) jsme použili u 203 pacientů (63 %). Techniku IGRT s CBCT jsme provedli u 119 pacientů (37 %). Pokud jde o techniku radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT), kterou jsme standardně používali ve spojení s IGRT, 213 pacientů (66 %) mělo pět, příp. sedm statických polí, zatímco 109 pacientů (34 %) bylo léčeno pohybovou rotační technikou. Lem mezi klinickým a plánovacím cílovým objemem byl 6–10 mm při adaptivní technice IGRT, resp. 6 mm při CBCT technice IGRT. Předepsaná dávka záření činila 78 Gy, 39 frakcí. Hormonální léčbu ve formě LHRH měly 2/ 3 pacientů – neoadjuvantní 145 pacientů (45 %), adjuvantní 74 pacientů (23 %). Chronická gastrointestinální (GI) a genitourinární (GU) toxicita byla hodnocena podle Fox Chase modifikace Radiation Therapy Oncology Group a Late Effects Normal Tissue Task Force kritérií. Výsledky: Medián sledování souboru 322 pacientů činil 8,0 roků (0,3–13,2 roku). Osmiletá pravděpodobnost přežití bez metastáz byla 100, 96,3 a 84,9 % u pacientů s nízkým, středním a vysokým rizikem (graf 1). Osmileté nádorově specifické přežití bylo 100, 98,4 a 93,3 % u nízkého, středního, resp. vysokého rizika. Chronickou toxicitu 4. stupně ani fatální toxicitu jsme nezaznamenali. Osmiletá kumulativní incidence chronické GI a GU toxicity stupně ≥ 2 byla 4,6, resp. 9,6 % (graf 2). Osmiletá kumulativní incidence chronické GI a GU toxicity 3. stupně byla 0,7, resp. 3,9 % (graf 3). Případy toxicity 3. stupně byly dva pro GI toxicitu (transfuze pro krvácení z rekta) a 11 pro GU toxicitu (striktura uretry 8×, inkontinence 2×, nykturie 1×). Pacienti s akutní GI toxicitou stupně ≥ 2 měli vyšší riziko rozvoje chronické GI toxicity stupně ≥ 2 (HR 3,93). V multivariační analýze jsme identifikovali dva parametry, které zvyšovaly riziko rozvoje chronické GU toxicity stupně ≥ 2 – přítomnost akutní GU toxicity stupně ≥ 2 (HR 2,28) a operace prostaty TURP/ TVPE před radioterapií (HR 2,78). Závěr: IGRT ve spojení s IMRT má 8 let po léčbě dobrý protinádorový efekt a nízké riziko pozdních komplikací. Vzhledem k době sledování lze data o GI toxicitě považovat za významná, zatímco data o GU toxicitě je třeba posuzovat obezřetně.

XXVII/ 158. Nemetastatický kastračně refrakterní karcinom prostaty (nmCRPC) – dokážeme prodloužit dobu do rozvoje metastáz?

Matoušková M.1,2 Niklová R.2, Veselý J.2

1 Urocentrum Praha, 2 Onkologická klinika 1. LF UK a FTN Praha

Biochemický relaps po primární léčbě zhoubného nádoru prostaty v rámci systémové léčby ovlivní podání androgen deprivační léčby, tedy navození kastračních hladin testosteronu pomocí GnHR agonistů, popřípadě antagonistů. Farmakologicky navodíme prostředí chudé na androgeny, které vede k apoptóze hormonálně závislých nádorových buněk. Trvání odpovědi je však limitováno. Onemocnění progreduje. Laboratorně detekujeme narůstající hladiny PSA. Absence metastáz na zobrazovacích vyšetřeních je pro nmCRPC charakteristická. Inhibitory androgenních receptorů druhé generace (SGARI) blokují androgeny v navázání na proteiny v nádorových buňkách prostaty. Darolutamid je nesteroidní antiandrogen a působí jako selektivní antagonista androgenního receptoru. Ve srovnání s dalšími NSAA II. generace (apa a enza) nepřechází přes hematoencefalickou bariéru, tím má snížené riziko záchvatů a dalších centrálních nežádoucích účinků cestou inhibice receptoru GABA. Obvyklá dávka je 600 mg 2× denně. Předkládáme výsledky sledování 9 mužů léčených darolutamidem v letech 2014–2022. Průměrný věk mužů v úvodu léčby byl 63,1 roku (55–77), medián doby sledování dosáhl 75 měsíců. Obvyklé GS tumoru bylo 6 nebo 7 a PSADT7,8 měsíce. Pacienti byli sledováni laboratorně a konvenčními zobrazovacími metodami. Přežití bez metastáz (MFS) dosáhlo v průměru 46,4 měsíce, u jednoho z nemocných trvá 71 měsíců. Dva nemocní zemřeli na progresi onemocnění. S výjimkou únavy a kožní vyrážky nejsou významnější nežádoucí účinky. Podle výstupů ze studie ARAMIS dosáhl medián MFS 40,4 měsíce při léčbě darolutamidem oproti 18,4 měsíce ve větvi s placebem. Tento příznivý efekt je u pacientů s PSADT delší i kratší 6 měsíců. Management nežádoucích účinků není složitý, léčba je obecně dobře tolerována. Nově definované skupině nemocných s nmCRPC, kterým ještě před pár měsíci nezbývalo než čekat na rozvoj metastatického onemocnění, tedy můžeme nabídnout účinnou a bezpečnou léčbu se snížením rizika metastáz nebo úmrtí až o 59 %.

XXVII/ 159. Postavení ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 v léčbě karcinomu prostaty

Navrátil J.

Klinika komplexní onkologické péče LF MU a MOÚ Brno

Karcinom prostaty je nejčastějším zhoubným nádorem u mužů. Základem léčby diseminovaného onemocnění je stále hormonální léčba, ale v poslední době se stále častěji mluví o tzv. teranostice. Jedná se obecně o pojmenování nového přístupu kombinujícího terapii a dia­gnostiku. Nádorové buňky karcinomu prostaty exprimují PSMA (prostatický specifický membránový antigen), kterého se využívá v dia­gnostice a poté i v cílené léčbě těchto pacientů s metastatickým karcinomem prostaty. Preparát ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 se skládá z PSMA vazebného ligandu a je značen radioaktivním ¹⁷⁷Lu. Po navázání radioaktivně značeného ligandu na PSMA na nádorové buňce dochází k jejímu cílenému ozáření. A protože ¹⁷⁷Lu je beta zářič, dochází majoritně k ozáření cílových nádorových buněk při omezeném účinku na sousední zdravé buňky. V randomizovaných studiích prokázal svoji superioritu nad stávající standardní terapií. Může se jednat o efektivní léčebný přístup s očekávatelnými nežádoucími účinky. V přednášce budou prezentována aktuální data o účinnosti léčby ¹⁷⁷Lu-PSMA-617, její nežádoucí účinky a rizika.

XXVII/ 160. Novinky v dia­gnostice a terapii testikulárních germinálních nádorů

Pokrivčák T., Lakomý R., Kiss I.

Klinika komplexní onkologické péče LF MU a MOÚ Brno

Nejčastější malignitou u mužů ve věku 15–40 let jsou testikulární germinální nádory (germ cell tumor – GCT). V rámci dia­gnostiky je rozdělení do stadií založeno na určení anatomického rozsahu onemocnění a na stanovení sérových hladin nádorových markerů – alfa fetoproteinu (AFP), lidského choriového gonadotropinu (hCG) a laktátdehydrogenázy (LDH). Elevace AFP je zvýšená u 50–70 % pacientů s GCT, u hCG to bývá u 40–60 % případů. Vzhledem k nízké citlivosti se řada studií věnuje snaze o nalezení nového bio­markeru. V poslední době se velice slibně prezentují nekódující RNA (ncRNA). Nejvyšší senzitivita a specificita byla potvrzena u miR-371a-3p [1]. V rámci terapie GCT ve stadiích II a III představuje hlavní léčebnou modalitu chemoterapie na bázi cisplatiny. I přes vysokou účinnost je u 5–10 % pacientů přítomná rezistence na cisplatinu. Na základě in vitro analýz a klinických dat byla prokázána spojitost 3p25.3 s rezistencí na cisplatinu a s tím spojenou špatnou odpovědí na chemoterapii u pacientů s GCT ve stadiu II. Pomocí genomického profilování by stav 3p25.3 mohl pomoci zlepšit stratifikaci rizika u pacientů s GCT [2]. S ohledem na vysokou míru kurability a charakter pacientů je v rámci follow up kladen v poslední době větší důraz na omezení nadbytečné radiační zátěže. Dle recentních studií byla u seminomů stadia I prokázána ekvivalence využití MRI břicha oproti doposud využívanému CT [3]. Cílem tohoto sdělení je poskytnout přehled o novinkách v dia­gnostice, terapii a follow up u GCT.

Literatura: [1] Leão R, Albersen M, Looijenga LHJ et al. Circulating MicroRNAs, the next-generation serum bio­markers in testicular germ cell tumors: a systematic review. Eur Urol 2021; 80(4): 456–466. doi: 10.1016/ j.eururo.2021.06.006. [2] Timmerman DM, Eleveld TF, Sriram S et al. Chromosome 3p25.3 gain is associated with cisplatin resistance and is an independent predictor of poor outcome in male malignant germ cell tumors. [online]. Available from: https:/ / ascopubs.org/ doi/ full/ 10.1200/ JCO.21.02809 J Clin Oncol. 2022; JCO2102809. [3] Laukka M, Mannisto S, Beule A et al. Comparison between CT and MRI in detection of metastasis of the retroperitoneum in testicular germ cell tumors: a prospective trial. Acta Oncol 2020; 59(6): 660–665. doi: 10.1080/ 0284186X.2020.1725243.

XXVII/ 161. Neoadjuvantní chemoterapie MIBC – pomohou nové molekuly rozšířit účinnost léčby?

Matoušková M.1, Buchler T.2, Skálová J.2

1 Urocentrum Praha, Onkologická klinika 1. LF UK a FTN Praha, 2 Onkologická klinika 1. LF UK a FTN Praha

Pro svalovinu invadující nádory (MIBC) představuje radikální cystektomie (CYE) základní kurativní přístup, měchýř šetřící postupy se uplatní pouze u nemocných neschopných CYE nebo u nemocných, kteří odmítnou chirurgický přístup. U > 50 % nemocných s MIBC po samotné lokální léčbě dochází k recidivě onemocnění a rozvoji metastáz. Mikrometastatická ložiska, která nedokážeme detekovat zobrazovacími metodami, jsou příčinou relapsů onemocnění. Eradikace mikrometastáz podáním neoadjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny zlepšuje celkové přežití o 5–10 %. Začlenění imunoterapie do léčebných schémat mění v posledních letech algoritmy léčby mnoha solidních nádorů včetně uroteliálních. V různých fázích klinického zkoušení jsou podávány přípravky v časnějších fázích onemocnění (např. po selhání BCG vakcíny) a mění i sekvenci léčby. K novým možnostem patří i konjugáty monoklonálních protilátek a cytostatik (antibody-drug conjugate – ADC). Kromě standardních režimů máme i zkušenost s podáním enfortumab vedotinu (EV) spolu s pembrolizumabem v neoadjuvantním podání u nádorů měchýře. Enfortumab je plně humanizovaná monoklonální protilátka proti nectinu-4 (vazebná struktura overexprimována u značné části uroteliálních karcinomů). Vedotin je cytostatikum, derivát auristatinu E, které brání polymerizaci tubulinu a tím inhibuje buněčné dělení. Účinnost vedotinu je až 200× vyšší ve srovnání s vinblastinem, který má podobný mechanizmus účinku. V letech 2021–2022 jsme podali neoadjuvantní léčbu s následnou CYE 14 nemocným. Neoadjuvantní režimy byly nejčastěji založeny na podání cDDP, předkládáme naše zkušenosti s kombinovanými režimy. Pouze u 3 nemocných nebylo dosaženo downstagingu na pT0, u jediného z nich jsme prokázali CTC s následnou imunoterapií. Neoadjuvantní chemoterapie je v současnosti standardním léčebným postupem pro nemocné v dobrém výkonnostním stavu u klinických stadií II–IIIA. Rozšíření armamentaria léčby o další možnosti bude nepochybně přínosem vedoucím ke zlepšení celkového přežití. Zařazení neoadjuvantní léčby do algoritmu péče o nemocného s MIBC vyžaduje velmi těsnou spolupráci urologa a klinického onkologa se schopností pružně reagovat na aktuální stav a potřeby pacienta a je excelentní ukázkou spolupráce v rámci multidisciplinárního týmu.

XXVII/ 235. Molecular subtyping of urothelial cancer – potential clinical implications

Poprach A.1, Fabián P.2, Staník M.3, Lakomý R.1

1 Klinika komplexní onkologické péče LF MU a MOÚ Brno, 2 Oddělení onkologické patologie, MOÚ Brno, 3 Oddělení urologické onkologie, MOÚ Brno

Bladder cancer and urinary tract carcinomas in general are heterogeneous groups of diseases. Histologically, transitional cell carcinoma is the most common, followed by rare adenocarcinomas, squamous cell carcinomas and other rare histological subtypes. Currently, we are witnessing an unprecedented development of molecular genetic methods that allow elucidation of the pathophysiology of many cancers. As a consequence, new classification systems of different tumors are emerging, which also applies to urothelial cancers (UC). After the initial optimism, it now seems that a period of nihilism has arrived, due to the great complexity of oncogenesis and the impossibility of creating a relatively simple molecular classification of UC that can be translated into daily practice. Oncogenesis is not only about the malfunction of genes and their direct or indirect regulators, but it also involves the failure of immune surveillance, microenvironment and other more or less known factors. In Masaryk Memorial Cancer Institute, we now routinely use the simplified Lund immunohistochemical classification, which helps in targeting cancer treatment, both in the neoadjuvant indication and also in the metastatic phase, which will be the main point of our presentation.

XXVII/ 236. Liečba rekurentných a refraktérnych testikulárnych nádorov

Mego M.

II. onkologicka klinika LF UK a NOÚ Bratislava

Testikulárne nádory zo zárodočných buniek (TGCT) patria k najchemosenzitívnejším solídnym tumorom a predstavujú model kurabilnej malignity. Cisplatina je základom ich liečby. Prvolíniová chemoterapia na báze cisplatiny je schopná vyliečť 70–80 % pacientov s metastatickou chorobou. Záchranná liečba so štandardnou dávkou cisplatiny a použitím nových liekov je schopná vyliečiť 20–25 % pacientov, ktorí neboli vyliečení indukčnou chemoterapiou. Cisplatina refraktérny pacienti majú extrémne zlú prognózu a predstavujú terapeutickú výzvu. Identifikácia mechanizmov rezistencie a nových terapeutických cieľov je nevyhnutná k zlepšeniu ich prognózy. Cieľom prednášky je prehľad mechanizmov rezistencie ako i nových experimentálnych postupov  v danej oblasti.

XXVII/ 237. Léčba mCRPC vysokodávkovaným testosteronem

Büchler T.

Onkologická klinika 1. LF UK a FTN Praha

Testosteron je nejdůležitějším faktorem podporujícím množení a přežívání buněk karcinomu prostaty (PC). Na snížení hladin testosteronu nebo blokádu jeho receptorů je zaměřená běžně používaná hormonální léčba, ať už v podobě androgenové deprivace (ADT) zahrnující agonisty a antagonisty gonadoliberinu (LHRH) jako novější léky ze skupiny ARTA (androgen receptor-targeting agents), např. abirateron, enzalutamid, darolutamid či apalutamid, nebo starší antiandrogeny. K progresi do fáze kastrační refrakterity (CRPC) dochází vinou částečné rezistence buněk na androgenní deprivaci. Jedním z mechanizmů, které se v tomto procesu uplatňují, je adaptivní vysoká exprese androgenových receptorů buňkami karcinomu prostaty. Preklinické a již i časné klinické studie ukazují, že za těchto podmínek by mohl buňky karcinomu prostaty paradoxně likvidovat testosteron v suprafyziologických hladinách. Tento léčebný přístup se označuje jako bipolární androgenní terapie (BAT). Termín „bipolární“ znamená, že zde dochází v rámci 4týdenního cyklu ke střídání dvou extrémů – suprafyziologických hladin testosteronu po jeho léčebném podání a opětovného návratu ke kastračním hladinám. Studie TRANSFORMER publikovaná v únoru 2021 byla první randomizovaná studie porovnávající BAT proti enzalutamidu u pacientů s metastatickým CRPC a progresí na abirateronu. Primárním cílem studie bylo zjistit přežití bez klinické nebo radiologické progrese (PFS). Pacienti (n = 195) byli náhodně přiřazeni (1 : 1) k užívání testosteron-cypionátu v dávce 400 mg intramuskulárně každých 28 dní nebo enzalutamidu v běžné dávce 160 mg denně. Pacienti po progresi na prvním zkoušeném léku dostali lék druhý. Význam BAT se ukázal právě po tomto překřížení ramen. Pacienti se sekvencí BAT ® enzalutamid dosáhli významného zlepšení zkoumaných parametrů oproti sekvenci enzalutamid ® BAT. Nežádoucí účinky BAT byly mírné, jednalo se hlavně o návaly horka, citlivost prsou a gynekomastii a bolesti svalů [1]. Sekvenční léčba BAT ® enzalutamid se zdá být účinnou terapií u mužů s metastatickým CRPC progredujícím na abirateronu. Zařazení BAT do sekvence senzitizuje nádorové buňky k další terapii ARTA. K validaci těchto výsledků je samozřejmě nutná větší randomizovaná studie. Testosteron-cypionát v ČR jako lék k dispozici není, používá se však jako zakázané anabolikum. Zda jej v této indikaci lze nahradit jiným injekčním testosteronem,  není známo.

Literatura: [1] Denmeade SR, Wang H, Agarwal N et al. TRANSFORMER: a randomized phase II study comparing bipolar androgen therapy versus enzalutamide in asymptomatic men with castration-resistant metastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2021; 39(12): 1371–1382. doi:10.1200/ JCO.20.02759.

XXVII/ 245. Chemotherapy resistance in testicular germ cell tumor – a case report

Országhová Z.

NOÚ Bratislava, Slovenská republika

Testicular germ cell tumors (GCTs) are curable malignancies. Excellent survival rates in patients with metastatic disease can be attributed to the exceptional sensitivity of GCTs to platinum-based chemotherapy. However, chemotherapy fails due to the development of cisplatin resistance in a proportion of patients who eventually die of their disease. A 23-year-old male was dia­gnosed with a right sided testicular GCT, retroperitoneal (RP), mediastinal and left supraclavicular (SC) lymphadenopathy, and pulmonary metastases. The patient underwent radical right orchiectomy in November 2013; the tumor was histologically mixed GCT (embryonal carcinoma, yolk sac tumor and choriocarcinoma) and serum tumor markers after orchiectomy were elevated. He was classified as IIIB clinical stage, intermediate risk according to IGCCCG classification. After orchiectomy, the patient received 3 cycles of bleomycin, etoposide and cisplatin as first-line chemotherapy, resulting in a partial remission with negative serum tumor markers (PRm-). At that time, he refused retroperitoneal lymph node dissection (RPLND). In September 2014, the first relapse occurred in RP and left SC lymph nodes and the patient underwent 4 cycles of paclitaxel, iphosphamide and cisplatin with a PRm- response. The second relapse occurred in June 2015 and the patient started third-line chemotherapy with etoposide, iphosphamide and cisplatin with the effect of progression directly on treatment. Therefore, the patient underwent high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplant, followed by RPLND in August 2016 (histologically differentiated teratoma), which resulted in complete remission (CR). The patient was observed until May 2018, when relapse in SC lymph node and marker progression occurred and he underwent left SC lymphadenectomy, resulting in CR. After further progression in October 2018, the patient was treated within three clinical trials aimed to evaluate the efficacy of new therapeutic agents in refractory GCTs. However, each of these treatments resulted in further progression and the patient died in July 2019 at the age of 29 years. The treatment of platinum-resistant GCTs remains challenging in clinical practice. Better understanding of the mechanisms underlying the development of chemoresistance in GCTs might help to identify potential therapeutic targets and improve currently used therapies or discover new treatments.

XXVII/ 293. Testicular cancer long-term follow-up and other primary urologic malignancies

Ondruš D.

Lekárska fakulta UK, Bratislava, Slovenská republika

Introduction and objectives: In recent decades, the incidence of testicular cancer (TC) has increased. Thanks to early dia­gnosis and the availability of effective treatment, a decrease in mortality from this cancer can be observed. TC are thus among the solid tumors with the best survival and thus with the highest prevalence. The long-term follow-up of these patients enables the dia­gnosis of other tumors, in addition to bilateral TC as well as other, especially urologic tumors. Material and results: In the years 1970–2022, 2 256 TC patients were treated and followed-up at an average of 183.5 months (range 0–622 months) after TC dia­gnosis. The patients were of a mean age of 32,4 years (range 1–79 years). In this group of patients, in addition to bilateral TC, prostate cancer, kidney cancer or bladder cancer were observed in a total of 38 patients. Prostate cancer (C61) was detected in 17 patients with an average of 223.4 months (range 6–381 months) after TC dia­gnosis. The patients were of a mean age of 55.7 years (range 44–74 years). The mean age of the patients (55.7 years) was significantly lower than that in the nationwide population in 2012 (67.9 years). Kidney cancer (C64) was detected in 17 patients with an average of 175 months (range 1–426 months) after TC dia­gnosis. The patients were of a mean age of 50.9 years (range 28–69 years). The mean age of the patients (50.9 years) was significantly lower than that in the nationwide population in 2012 (57.1 years). Bladder cancer (C67) was found in four patients with an average of 275.3 months (range 207–314 months) after TC dia­gnosis. The patients were of a mean age of 60.3 years (range 51–68 years). The mean age of the patients (60.3 years) was insignificantly lower compared to that in the nationwide population in 2012 (63 years). Three patients had a synchronous incidence of multiple primary urologic malignancies (MPUM) (C62, C61 or C64). Two patients had a metachronous incidence of MPUM (C62, C64 and C64, and C62, C64 and C61, respectively). Conclusion Long-term follow-up of TC patients has its benefit both in the early dia­gnosis of the disease progression, and in the dia­gnosis of other malignancies, e. g. tumors of urologic localization.