Prevence a léčba osteoporózy: kauzální, nebo symptomatická?

Súhrn

S prodlužující se střední délkou života a stárnutím populace se zvyšuje závažnost zdravotních a sociálně ekonomických důsledků osteoporózy u žen i u mužů. Potenciál snížit tato rizika mají kauzální opatření. Syndrom osteoporózy je převážně klinickou manifestací stárnutí (involuční osteoporóza) a onemocnění (sekundární osteoporóza). Při involučním úbytku kostní hmoty je účinným kauzálním opatřením v prevenci osteoporózy a zlomenin fyzická aktivita a úprava dietního režimu. U osob se sekundární osteoporózou je kauzálním opatřením první volby účinné léčení základní příčiny, u žen v prvních letech po přechodu menopauzální hormonální terapie nebo selektivní modulátory receptorů pro estrogeny. Pokud nejsou tato opatření možná nebo účinná, je u osob se významně vyšším rizikem fraktur doporučena symptomatická farmakoterapie osteoporózy, ať již antiresorpční, nebo osteoanabolická.

Klíčová slova:

involuční osteoporóza – prevence –osteoporózy – riziko zlomenin – sekundární osteoporóza – terapie osteoporózy

Úvod

Osteoporóza je systémové metabolické onemocnění skeletu charakterizované snížením množství kostní hmoty a/nebo zhoršením její kvality v takovém rozsahu, že je významně zvýšená pravděpodobnost nízkotraumatické zlomeniny. Tato definice umožňuje léčit symptomy osteoporózy. V České republice lze podávat antiosteoporotické léky pacientům, pokud je jejich kostní minerální denzita (Bone Mineral Density – BMD) < -2,5 T-skóre, případně pacientům s nízkotraumatickou zlomeninou, ale není přijata úhrada léčby podle stupně rizika zlomenin. Lze užít antiresorpční léky, které zvyšují mineralizaci kosti (BMD), výjimečně lze užít osteoanabolický teriparatid, který zvyšuje množství kostní hmoty. Definice osteoporózy ale nedává prostor pro preventivní antiosteoporotickou farmakoterapii, a snad i proto není v České republice zajištěna prevence postmenopauzální osteoporózy. Přitom s narůstajícím počtem seniorů se v příštích desetiletích budou zvyšovat zdravotní, sociální a farmako­ekonomické důsledky osteoporózy. Počet zlomenin má být v roce 2025 o třetinu vyšší než v roce 2010 [1], v průběhu nějž utrpělo některou ze zlomenin 2,1 % žen (43 700 z 2,09 milionu) a 1,6 % mužů (28 500 z 1,71 milionu) ve věku nad 50 let. V r. 2010 činily náklady na léčbu osteoporózy téměř 1,4 miliardy Kč, a to i když byla léčena jen desetina mužů a čtvrtina žen s denzitometricky diagnostikovanou osteoporózou [1]. Současná praxe vyhledávání a léčení osob s vysokým rizikem zlomenin nebo s incidentní frakturou neřeší mimořádnou ekonomickou zátěž, která bude spojena s rostoucím počtem osteoporotických zlomenin v České republice. Platí to zejména pro neobratlové zlomeniny, které představují 80 % všech zlomenin u starších osob. Pokud se anti­osteoporotické léky užívají doporučeným způsobem a dostatečně dlouho, antiresorpční přípravky snižují riziko těchto zlomenin o 20 %, teriparatid o více než 50 % [2,3]. Užívání antiresorpčních přípravků však ukončují do 2 let více než dvě třetiny léčených osob [4] a osteoanabolická léčba teriparatidem je prakticky nedostupná. Poskytování symptomatické antiosteoporotické léčby je nákladné a vyžaduje dlouhodobou mezioborovou spolupráci a zejména zajišťování a kontrolu individuální účinnosti, adherence a bezpečnosti léčby [5]. Cílem tohoto sdělení je zdůraznit potřebu a výhody kauzální prevence a léčby involuční a sekundární osteo­porózy. Léčba idiopatické osteoporózy je zatím pouze symptomatická.

Involuční osteoporóza

Involuční osteoporóza se klasifikuje jako primární, protože je asociována s nemodifikovatelným faktorem, stárnutím. Patří spolu se sarkopenií k biologickým projevům syndromu frailty, dynamického klinického stavu se zvýšenou fyzickou křehkostí, jejíž příčinou je se stárnutím související zhoršování se psychologických, fyzických a sociálních funkcí jedince. Involuční osteoporóza je projevem s věkem asociovaného poklesu funkce osteo­blastů při zachované osteoklastické osteoresorpci. Pokud není významně zvýšeno riziko zlomenin, nelze involuční úbytek a zhoršování kvality kostní hmoty, ke kterému dochází fyziologicky s postupujícím věkem u všech mužů i žen, považovat za onemocnění. Involuční úbytek kostní hmoty však může být akcentován dalšími orgánovými poruchami, které rovněž závisejí na věku (diabetes, neurodegenerativní onemocnění, syndrom frailty, poruchy renálních funkcí, cévní, nádorová nebo kloubní onemocnění). V současné době se hledají způsoby, jak ovlivnit základní mechanizmy stárnutí. S věkem se ve tkáních hromadí prozánětlivé buňky s fenotypem, označovaným SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype), které v kosti navozují útlum novotvorby kosti a zvýšení osteo­resorpce [6]. Na věku závislý úbytek a zhoršování kvality kostní hmoty lze experimentálně upravit genetickou manipulací, senolytiky (desatinib, quercetin) nebo inhibicí buněk s fenotypem SASP. Všechny tyto přístupy mají obdobný účinek: vedou k utlumení resorpce kosti, ale nedochází k útlumu novotvorby kostní hmoty. Mohou také upravovat riziko dalších orgánových změn asociovaných s věkem, jako jsou kloubní, kardiovaskulární, neurodegenerativní nebo meta­bolické poruchy. Jejich účinek je tedy zcela rozdílný od účinků léčby aminobisfosfonáty nebo denosumabem, které tlumí resorpci, ale také novotvorbu kosti.

Klinicky ověřeným kauzálním opatřením k inhibici buněk s fenotypem SASP je tlumení chronického zánětu mírného stupně, který je prokazován při involuční osteoporóze, při sarkopenii a obecně při syndromu frailty. Prvním z těchto opatření je fyzická aktivita. Změny svalové hmoty, svalové síly, fyzické výkonnosti a BMD páteře a proximálního femoru u žen a mužů (průměrný věk 66 ± 5 let) byly prokázány už po 8 měsících intenzivního cvičení 2krát týdně po dobu 30 minut [7]. U výkonných atletů o průměrném věku 24 let a u trvale výkonných atletů ve věku 64 let byly hodnoty hsCRP a IL6 významně vyšší, než u necvičících mužů v obdobném věku [8]. Zvýšení množství a objemu kosti se zjišťuje při vysokém a dlouho­dobém zatížení kosti, při kterém novou kostní hmotu tvoří také osteoblasty, tvořené z buněk kambiové vrstvy periostu, stimulovaného svalovými kontrakcemi [9]. Dru­hým kauzálním opatřením ke snížení rizika zlomenin je podle prospektivních randomizovaných studií dlouho­dobá protizánětlivě účinkující strava [10]. Tato opatření jsou obecně doporučována, ale jejich mechanizmus účinků se pacientům dostatečně nevysvětluje.

Sekundární osteoporóza

Sekundární osteoporóza je charakterizována zhoršením pevnosti kostí, navozeným nedostatečnou tvorbou sexa­genů a některými onemocněními nebo medikací. Sekundární příčiny zhoršování množství a kvality kostní hmoty mohou navyšovat riziko zlomenin v celém období dospělosti u žen i u mužů, u žen po menopauze i při involučním úbytku kostní hmoty. Polovina až dvě třetiny nemocných osteoporózou má prokazatelné sekundární příčiny úbytku kostní hmoty. Sekundární příčiny je třeba hledat zejména u pacientů s nízkou hodnotou Z-skóre BMD. Účinné léčení vyvolávající příčiny sekundární osteo­porózy je kauzálním opatřením první volby k udržení nebo zlepšení množství a kvality kostní hmoty, ke snížení rizika zlomenin a k zachování nebo zlepšení kvality života.

Osteoporóza z nedostatečnosti vitaminu D

Nejčastější typ sekundární osteoporózy je u starších osob navozen nedostatečností vitaminu D a s ní asociovanou sekundární hyperparatyreózou. Tato zdravotní komplikace je nejčastější dlouhodobou příčinou zlomenin periferního skeletu. Prevalence nedostatečnosti vitaminu D je v naší zeměpisné šířce 27–61 %, prevalence těžké nedostatečnosti vitaminu D je 5–31 %. Celoročně nedostatečné zásobení vitaminem D má třetina 70letých žen se zlomeninami obratlů [11] a naprostá většina pacientů se zlomeninou kyčle [12]. Doporučení, aby byly v populaci zajištěny sérové hodnoty kalcidiolu 50–100 nmol/l, vycházejí z výsledků rando­mizovaných studií, které hodnotily sérové koncentrace 25(OH)D, při kterých se do referenčních mezí upravují sérové koncentrace PTH, případně kalcitriolu nebo hodnoty střevní absorpce vápníku a při kterých se udržuje denzita kostního minerálu [13]. Suplementace doporučenými denními dávkami 800 IU (20 μg) vitaminu D (Recommended Dietary Allowance -RDA, která zajišťuje příjem vitaminu D, potřebný pro 97,5 % populace) je bezpečným opatřením. Pokud se zvažuje strategie zvýšení zásobení vitaminem D v populaci, je nezbytné hodnotit důsledky nejenom nedostatku, ale také nadbytku vitaminu D [14]. Intermitentně vyšší příjem vitaminu D (už při hodnotách kalcitriolu > 125 nmol/l) může zvýšit riziko pádů a zlomenin. Přípravky s garantovaným obsahem vápníku nebo vitaminu D jsou proto dostupné na předpis praktického lékaře nebo specialisty. Vzhledem k vysoké prevalenci nedostatečnosti vitaminu D v populaci však individuální rozhodování o suplementaci nemůže zajistit plošnou prevenci úbytku kostní hmoty, navozeného nedostatečností vitaminu D. Ověřeným řešením je fortifikace mléka a mléčných produktů vitaminem D, která se osvědčila jako dosažitelné opatření pro trvalé zajištění doporučeného zásobení vitaminem D (sérové koncentrace kalcidiolu 59–75 nmol/l) ve Finsku. Bylo to dokumentováno studií u 1 017 osob, které neužívaly jinou suplementaci vitaminu D a po dobu 11 let měly denně v jídelníčku mléko fortifikované vitaminem D (10 μg/l). U těchto osob se mezi roky 2000 a 2011 zvýšila sérová koncentrace kalcidiolu o 20 nmol/l (95% CI: 19–21 nmol/l). V porovnání s tím se v daném období u osob, které fortifikované mléko nepily, zvýšila sérová koncentrace kalcidiolu jen o 14 nmol/l (95% CI: 12–16 nmol/l; p < 0,001). V r. 2000 měla ve Finsku v zimních měsících sérové koncentrace kalcidiolu < 50 nmol/l více než polovina populace, v roce 2011 jen 6 % obyvatel. Těžkou deficienci vitaminu D mělo v roce 2000 13 % lidí, v roce 2011 jen 0,6 % [15]. Fortifikace mléka a mléčných výrobků vitaminem D tedy významně zlepšuje zásobení vitaminem D u naprosté většiny obyvatel. Zdravotnictví se pak může zaměřit jen na rizikové skupiny, jako jsou děti do 3 let, těhotné ženy, senioři a pacienti léčení pro osteoporózu.

Postmenopauzální osteoporóza

Druhým nejčastějším typem sekundární osteoporózy je postmenopauzální osteoporóza, která má rysy mírného chronického zánětu. Významné zrychlení osteoresorpce, navozené deficitem estrogenů, trvá po meno­pauze zpravidla 5–10 let. Pokles množství kostní hmoty v tomto období (podobně jako jiné příčiny nadměrné osteoresorpce kdykoli v dospělosti) predisponuje ke zvýšení rizika zlomenin ve vyšším věku. V současné klinické praxi chybí doporučení menopauzální hormonální terapie (MHT) jako účinné prevence zrychlení úbytku kostní hmoty. Přitom mimořádnou účinnost MHT na udržení množství a kvality kosti a na snížení rizika zlomenin prokázala řada randomizovaných, dvojitě zaslepených studií kontrolovaných placebem, a zejména studie Women’s Health Initiative (WHI) u žen ve věku 63,3 ± 7,1 let. Ženy s intaktním uterem užívaly denně 0,625 mg konjugovaných estrogenů (Conjugated Equine Estrogen – CEE) a 2,5 mg medroxyprogesteron acetátu – MPA (n = 8 506) nebo placebo (n = 8 102). Studie byla u nich ukončena po 5,6 letech, důvodem bylo zvýšení rizika nádorového onemocnění prsu [16]. Ženy po hysterektomii užívaly CEE (n = 5310) nebo placebo (n = 5429), toto rameno studie bylo ukončeno po 7,2 letech pro zvýšení rizika výskytu iktu [17]. Celkově byly ženy sledovány po 13 let. Při léčbě CEE + MPA se významně snížilo riziko zlomenin obratlů (HR 0,68; 0,48–0,96) a riziko všech zlomenin (HR 0,76; 0,69–0,83). Při užívání samotného CEE se významně snížilo riziko zlomenin obratlů (HR 0,64; 0,44–0,93), riziko všech zlomenin (HR 0,72; 0,64–0,80) a zlomeniny kyčle (HR 0,61; 0,41–0,91) [17]. U této skupiny přetrvávalo snížení rizika zlomeniny kyčle i po 13,2 letech (HR 0,81; 0,68–0,97) [18]. Se závěry studie WHI se shoduje recentní metaanalýza 28 studií, která zahrnula 33 426 žen a hodnotila 2 516 zlomenin. MHT byla asociována s významným snížením relativního rizika všech fraktur (RR 0,74; 0,69–0,80), zlomenin kyčle (RR 0,72; 0,53–0,98), a zlomenin obratlů (RR 0,63; 0,44–0,91). U žen mladších 60 let bylo snížení rizika zlomenin ještě výraznější (RR 0,55; 0,44–0,68), než u žen starších (RR 0,77; 0,71–0,84). Riziko zlomenin se snižovalo při léčbě estradiolem i CEE (RR 0,55; 0,44–0,70, a RR 0,77; 0,71–0,83) [19]. Další studie prokázaly významné zvýšení BMD bederní páteře a proximálního femoru a úpravu biomarkerů remodelace kosti při léčbě perorálním mikronizovaným estradiolem a trans­dermálním estradiolem, a to i ve velmi nízkých dávkách. Účinnost parenterální MHT potvrdila metaanalýza 9 studií [20]. Zvýšení BMD a úpravu biomarkerů remodelace kosti navodila také intranazální aplikace estra­diolu. Důležitým zjištěním bylo, že po vysazení MHT pokračuje na věku závislý pokles BMD a nárůst rizika zlomenin, ale pozitivní účinky na kost dosažené během MHT přetrvávají po dalších 15 let [21]. MHT má proti anti­resorpčním lékům řadu dalších předností: zvyšuje tvorbu kola­genu typu I, prodlužuje životnost osteo­blastů, snižuje tvorbu sclerostinu a udržuje fyziologickou rovnováhu novo­tvorby kostní hmoty a osteo­resorpce, pozitivně upravuje stav svalů a chrupavek a tlumí chronický zánět navozený deficiencí estrogenů [22–25]. Pokud byly ženy mladší 60 let léčeny samotným CEE, bylo po 13 letech významně snížené riziko karcinomu prsu, všech nádorových onemocnění, infarktu myokardu a mortality [26]. U žen mladších 60 let, užívajících CEE a MPA, byla v porovnání s placebovou skupinou nižší mortalita a bylo nižší riziko koronární příhody, ale významně vyšší bylo riziko tromboembolizmu [27]. Posléze uvedené riziko nebylo zvýšené při transdermální MHT. Recentní zahraniční doporučené postupy zvažují MHT u žen mladších 60 let, pokud mají prokazatelně zvýšené riziko osteoporózy a nemají kontraindikace léčby [28–31]. Je také třeba uvést, že obdobný mechanizmus účinku, jaký mají estrogeny, se uplatňuje při podávání selektivních modulátorů receptorů pro estrogeny. Raloxifen nejenom významně snižuje riziko zlomenin, ale také riziko nádorového onemocnění prsu [32]. Přesto ho v České republice zdravotní pojišťovny odmítají zajišťovat.

Osteoporóza způsobená chronickými chorobami

U osob s chronickými chorobami, vedoucími k sekundární osteoporóze, je včasná léčba základního onemocnění kauzálním opatřením k prevenci úbytku a zhoršení kvality kostní hmoty. Příkladem je léčba endokrinopatií [33], hypogonadizmu u mužů [34] nebo biologická léčba chronického zánětu. Při revmatoidní artritidě, střevních zánětlivých onemocněních nebo psoriáze je biologická léčba zánětu účinným opatřením proti zhoršování kvality kostní hmoty, které (na rozdíl od antiresorpčních léků osteoporózy) netlumí nadměrně novo­tvorbu kosti. Úbytek kostní hmoty při revmatoidní artritidě je jednou ze závažných komorbidit onemocnění, ať už se jedná o fokální marginální kostní eroze, úbytek subchondrální kosti, periartikulární osteopenii nebo generalizovanou osteoporózu. Generalizovaný úbytek kostní hmoty při klinicky aktivní revmatoidní artritidě je prokazatelný v obratlích, v distálním radiu, a zejména v proximálním femoru. Důsledkem je zvýšení rizika zlomenin. Prokázala to britská studie ještě v době, v níž nebyly dostupné biologické léky. Za první rok se u 148 pacientů s aktivní RA snížila BMD páteře o 2,1 % a v krčku femoru o 3,6 %, u kontrol jen o 0,6 % v páteři a o 0,4 % v krčku femoru [35]. Zavedení biologických léků znamenalo obrat i v důsledcích revmatoidní artritidy na stav kostní hmoty. Doložila to norská studie z r. 2014 u 92 pacientů s časnou revmatoidní artritidou (bazální vyšetření měli průměrně v 50 letech). Biologickou terapii dostávalo v prvních 2 letech jen 18,5 % pacientů, ale v dalších 8 letech 63 % pacientů. Studie prokázala zastavení poklesu BMD v bederní páteři a jen velmi pomalý pokles BMD v proximálním femoru [36].

Závěr

Se stárnutím populace se počet osteoporotických zlomenin významně zvyšuje. V České republice je léčba osteoporózy zajištěna jen u desetiny mužů a u čtvrtiny žen, kteří mají (podle osteodenzitometrického vyšetření) diagnostikovánu osteoporózu. Zajišťování symptomatických (antiresorpčních nebo osteoanabolických) opatření pro všechny pacienty s prevalentními nebo incidentními zlomeninami není reálné. Dostupnou kauzální prevencí involučního úbytku kostní hmoty je zpomalení stárnutí kostní hmoty (fyzická aktivita, protizánětlivá dieta). U pacientů s rizikem sekundární osteoporózy je kauzálním opatřením včasná léčba základního onemocnění, tedy úprava příčiny sekundárně navozeného zrychlení úbytku kostní hmoty. Zejména chybí účinná farmako­logická opatření pro prevenci osteoporózy a první zlomeniny u žen v časném období po menoapuze. Pokud není terapie základního onemocnění možná nebo účinná, je alternativou symptomatická farmakoterapie osteoporózy, ať již antiresorpční nebo osteoanabolická.

Received | Doručené do redakcie | Doručeno do redakce 28. 6. 2019

Accepted | Prijaté po recenzii | Přijato po recenzi 2. 7. 2019

prof. MUDr. Jan Štěpán, DrSc.

stepan@revma.cz

www.revma.cz