Perzistující plicní hypertenze u novorozenců: patofyziologie, diagnostika a terapie

Súhrn

Perzistující plicní hypertenze u novorozenců (PPHN) je charakterizována přetrvávajícím zvýšením plicní vaskulární rezistence a snížením průtoku krve plícemi, které vedou k těžké hypoxii a závažným komplikacím (neurologické postižení, syndrom multiorgánové dysfunkce, úmrtí). Funkční echokardiografie zpřesnila diagnostiku PPHN, umožnila monitorování stavu oběhu a odpověď na terapii. Cílem souborného referátu je prezentovat teoretický základ PPHN (základní principy regulace plicní vaskulární rezistence), klinické projevy, aktuální možnosti diagnostiky (zvláště echokardiografické parametry) a léčby (včetně nových vazoaktivních substancí).

Klíčová slova:

diagnostika – oxid dusnatý – perzistující plicní hypertenze u novorozenců – plicní vazodilatace – plicní perfuze

ÚVOD

Perzistující plicní hypertenze u novorozenců (persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN) je charakterizována zvýšenou plicní vaskulární rezistencí (pulmonary vascular resistance, PVR), sníženým průtokem krve plicním řečištěm a pravo-levými zkraty přes foramen ovale (FO) a duktus arteriosus (DA). PPHN se nejčastěji manifestuje krátce po porodu hypoxemií a respirační insuficiencí [13, 16].

Incidence PPHN se udává 2/1000 s vyšší frekvencí u donošených a mírně nedonošených novorozenců. I přes pokroky v diagnostice a léčbě zůstává mortalita relativně vysoká (4–33 %). Rizikovými faktory vzniku PPHN jsou: intrauterinní expozice inhibitorům zpětného vychytávání serotoninu (SSRI antidepresiva) a nesteroidním antiflogistikům, porod per sectionem caesaream, diabetes a nadváha u matky, gestační stáří (nejvyšší incidence u donošených nebo mírně nedonošených novorozenců) [8, 16, 17].

DIAGNOSTIKA PPHN

Diagnostická kritéria jsou klinická, laboratorní a echokardiografická. Rentgenologické vyšetření může potvrdit plicní patologii asociovanou s PPHN (tab. 1). Kritéria PPHN a diagnostické metody jsou uvedeny v tabulce 2.

Novorozenci s PPHN vykazují v prvních hodinách života cyanózu bez přítomnosti strukturální srdeční vady. Hypoxemie má těžký charakter a často velmi rychle progreduje.

Funkce pravé komory (right ventricle, RV) je velmi citlivá na odpor způsobený zvýšením PVR a zvýšení afterloadu je doprovázeno snížením ejekční frakce. Schopnost RV odpovědět na zvýšený afterload zvýšením její kontraktility k udržení ejekční frakce je limitována tenkostí volné stěny RV. K zajištění toku z RV musí být zvýšen preload, ale objemové přetížení pravé komory může mít negativní konsekvence – zvýšení stresu stěny komory a myokardiální konzumpce kyslíku. V okamžiku, kdy spotřeba kyslíku RV překročí množství kyslíku dodávaného koronárním řečištěm, kontraktilita myokardu se sníží. Neadekvátní koronární perfuze může také způsobit ischemické poškození trikuspidální chlopně a trikuspidální insuficienci.

Snížený výdej pravé komory se sníženým průtokem krve plícemi vede ke snížení preloadu levé komory (left ventricle, LV). Hypoxické změny a snížený preload LV potencují vznik dysfunkce LV, snížení srdečního výdeje a tkáňovou hypoperfuzi (schéma 1) [1, 6, 7, 16].

PATOFYZIOLOGIE PPHN

Plicní arterioly u novorozence mají unikátní schopnost rychlé a přehnané vazokonstrikce (i při minimálním patologickém podnětu!). Vazokonstrikce malých plicních arterií se objeví rychle po nástupu alveolární hypoxie. Snížení arteriálního PaO₂ je signifikantně méně účinné. Acidóza a hyperkapnie hypoxickou plicní vazokonstrikci zesilují, zatímco hypokapnie a alkalóza tuto vazokonstrikci oslabují. Rozhodující patofyziologickou úlohu v udržování cévního napětí mají biochemické mediátory.

Existuje řada velmi potentních vazoaktivních látek, které jsou schopny regulovat a modulovat klidovou rezistenci v plicních cévách. Výsledná PVR je de facto rovnováhou mezi vazokonstrikčními a vazodilatačními podněty různorodých vazoaktivních látek.

Zásadní význam v regulaci PVR zprostředkovává endotel. Experimentální i klinické studie prokázaly, že cévní endotel není pouze anatomická bariéra, ale komplexní orgán, který odpovídá na fyzikální a chemické podněty produkcí různých faktorů, které zásadně ovlivňují a regulují cévní tonus (schéma 2) [11, 14].

Oxid dusnatý

Endoteliální buňky produkují oxid dusnatý (nitric oxide, NO), který má zásadní roli ve zprostředkování vazodilatace. Uvolnění endogenního NO cestou přeměny L-argininu na L-citrulin, která je katalyzována enzymem NO-syntázou, bylo prokázáno při odpovědi na různé podněty. Oxid dusnatý je následně uvolněn z endoteliálních buněk, difunduje rychle do buněk hladkého svalu plicních cév a aktivuje rozpustnou guanylátcyklázu – enzym, který katalyzuje produkci cyklického guanosin- -monofosfátu (cGMP). cGMP následně zahájí kaskádu dějů, které vedou k relaxaci hladkého svalu. Cyklický GMP je inhibován a redukován fosfodiesterázou 5 (PDE5). Produkce endogenního NO přispívá k fyziologickému snížení postnatální PVR a má podíl na udržování normálního postnatálního nízkého vaskulárního tonu (viz schéma 2). Těžká hypoxemie může přímo bránit uvolňování oxidu dusnatého a potencovat zvýšení PVR při PPHN. Skutečnost, že produkce endogenního NO může být během postnatální adaptace alterována, poskytuje teoretický základ pro využití inhalace NO při léčbě PPHN (tab. 3) [1, 6, 15].

Prostaglandiny

Prostaglandiny vznikají z kyseliny arachidonové (AA) působením enzymů cyklooxygenáza + prostaglandin syntáza a jsou důležitými mediátory v regulaci PVR. Prostaglandiny aktivují adenylcyklázu a zvyšují intracelulární koncentraci cAMP v buňkách hladké svaloviny. Výsledným efektem zvýšené koncentrace cAMP je vazodilatace (viz schéma 2). Cyklický AMP je inhibován a redukován fosfodiesterázou 3 (PDE3). Inhibitory fosfodiesterázy 3 (milrinone) logicky brání odbourávání cAMP a zvyšují vazodilatační efekt prostaglandinů. Prostacyklin (PGI2) je nejpotentnějším vazodilatačním prostaglandinem, který se uplatňuje po narození a působí komplementárně k působení NO (NO-cGMP systém) [9, 10].

Endotelin a endotelinové receptory

Endotelin 1 (ET-1) je mediátorem vazokontrikce a/ nebo vazodilatace, který produkují endotelové buňky. ET-1 se váže na endotelinové receptory (mET_A a mET_B) buněk hladké svaloviny. Duální role ET-1 je důležitá pro udržování adekvátní PVR in utero. Blokáda mET_A-receptoru (bosentan) vede k vazodilataci. Působení ET-1 přes mET_B-receptor je ve vzájemné interakci s NO-cGMP s výsledným vazodilatačním efektem (viz schéma 2). ET-1 je také důležitým mediátorem remodelace cévní stěny (problematika remodelace cévní stěny není předmětem sdělení). Inhibice endotelinových receptorů je jednou ze zásadních terapeutických modalit (tab. 4) [12].

Reaktivní formy kyslíku

Reaktivní formy kyslíku (ROS) mají signifikantní roli v patofyziologii PVR. ROS mají vazokonstrikční efekt a jsou uvolňovány z endotelových buněk při zánětu a/nebo vznikají přímo v buňkách hladké svaloviny při hyperoxii (viz schéma 2). Inhibice zánětové odpovědi (steroidy) je další terapeutickou možností (tab. 4) [13, 15].

SOUČASNÉ MOŽNOSTI TERAPIE PPHN

Inhalace oxidu dusnatého (INO)

Metaanalýza randomizovaných a kontrolovaných studií prokázala příznivý efekt INO na snížení počtu pacientů indikovaných k mimotělní membránové oxygenaci (extracorporeal membrane oxygenation, ECMO). INO zlepšuje oxygenaci a snižuje oxygenační index u 50–60 % dětí s PPHN. Nejhorší výsledky jsou dosahovány u pacientů s kongenitální diafragmatickou hernií. Účinnost INO je závislá na parenchymovém plicním poškození, typu PPHN a způsobu umělé plicní ventilace [1, 3]. Problematika INO je prezentována v tabulce 3.

Klinické faktory potencionálně ovlivňující odpověď na INO:

• alveolokapilární dysplazie

• myokardiální dysfunkce (sepse, asfyxie)

• remodelace cévní stěny (hypoplazie plic)

• vzácné srdeční a cévní vady

• areaktivita plicního řečiště

• paradoxní reakce u ložiskových pneumopatií

• terapeutický protokol

• způsob aplikace NO

Toxicita oxidu dusnatého

Oxid dusnatý má řadu velmi různorodých biologických aktivit, které mají protektivní charakter, ale v některých případech mohou působit kontraproduktivně. NO reaguje rychle s Fe(II) v hemoglobinu za vzniku methemoglobinu, který obsahuje Fe(III). Methemoglobin není schopen lehce uvolnit O₂ a způsobuje posun disociační křivky kyslíku doleva s následným snížením účinné kapacity krve pro přenos O₂, která vede ke zhoršení hypoxie. Methemoglobinreduktáza, která je normálně přítomná v krvi, přeměňuje methemoglobin zpět na hemoglobin. Závažná methemoglobinemie se vyskytuje pouze v případě, kdy podíl tvorby methemoglobinu je vyšší než jeho odbourávání. V současné době je doporučováno udržovat hladinu methemoglobinu pod 2 % [2, 6].

V případě, kdy se NO slučuje se superoxidovými radikály, vzniká peroxynitrit. Peroxynitrit (OONO-) může poškozovat surfaktantové proteiny, způsobit dysfunkci surfaktantu a poškození buněk. Reakce mezi NO a O₂, při které vzniká NO₂, je rychlá při vysokých koncentracích NO, ale pomalá při běžně doporučovaných dávkách inhalovaného NO. NO₂ je toxin prostředí, který může způsobit plicní edém, krvácení a obliterující bronchiolitidu. V klinickém použití NO se neobjevují významné hladiny NO₂. Vyšším koncentracím NO₂ bylo do značné míry zabráněno použitím systémů, které minimalizují vystavení NO kyslíku předtím, než je aplikován k pacientovi. Kontrola koncentrace NO a NO₂ ve vdechované směsi plynu v inspirační části ventilačního okruhu by měla být prováděna rutinně, zvláště když jsou vyměňovány prázdné rezervoáry. Hladiny NO v prostředí by měly být udržovány pod 25 ppm a hladiny NO₂ pod 5 ppm [2].

V experimentu na zvířatech i na dospělých dobrovolnících vystavených NO v dávkách 30–300 ppm bylo pozorováno prodloužení času krvácení a je známo, že endogenní NO inhibuje adhezi destiček k cévnímu endotelu. Prodloužení času krvácení nebylo pozorováno u donošených dětí léčených inhalací NO. Tento účinek může být závažný u nedonošeného dítěte s rizikem vzniku intraventrikulárního krvácení [6].

Současné požadavky na systémy pro aplikaci INO:

• deklarovaná čistota podávaného plynu

• zajištění přepravy, bezpečného skladování (větraná místnost, pokojová teplota) a transportu prázdných láhví dodavateli

• přístroj pro aplikaci NO dodává do dýchacího okruhu trvale konstantní množství kysličníku dusnatého

• kontinuální monitorování hodnoty NO a NO₂ v dýchacím okruhu a v okolním prostředí

• při překročení dovolených hodnot automatické přerušení podávání NO a hlášení alarmu

• možnost archivace a/nebo kontroly naměřených hodnot

• limit pro expozici prostředí (25 ppm pro NO a 5 ppm pro NO₂) [2]

Inhalace NO je terapií volby u donošených a mírně nedonošených novorozenců s PPHN. Dávka 20 ppm je bezpečná a účinná u 50–60 % novorozenců. U nerespondentních pacientů je nutné hledat příčinu neadekvátní odpovědi na INO a další terapeutické postupy [3, 4].

Terapeutický postup u novorozenců nerespondentních na INO (zdroj: ÚPMD Podolí):

• optimalizace ventilační podpory (konvenční, nekonvenční umělá plicní ventilace – HFOV)

• oběhová podpora při dysfunkci pravé komory, nízkém srdečním výdeji a hypotenzi (iniciálně kombinace noradrenalin/ dobutamin)

• inhibitory fosfodiesterázy (milrinon, sildenafil) • inhibitory proinflamatorních mediátorů (hydrokortizon)

• preduktální SpO₂ 95–98%, normokapnie • analgosedace, v indikovaných případech myorelaxace

• v případě refrakterní hypoxie je indikováno ECMO

Aktuální a dostupné terapeutické modality jsou uvedeny v tabulce 4.

ZÁVĚR

Perzistující plicní hypertenze zůstává nadále jednou z nejzávažnějších komplikací u donošených a mírně nedonošených novorozenců. Inhalace oxidu dusnatého a mimotělní membránová oxygenace jsou zlatým standardem léčby. V současné době dochází k rozšíření terapeutických možností u novorozenců nerespondentních na INO. Účinnost nových terapeutických postupů však musí být potvrzena validními klinickými studiemi.

Konflikt zájmu: žádný.

Došlo do redakce: 6. 3. 2022

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Zbyněk Straňák, CSc., MBA

Novorozenecké oddělení

Ústav pro péči o matku a dítě

Podolské nábřeží 157

147 00 Praha 4

e-mail: zbynek.stranak@upmd.eu