Relativní adrenální insuficience a vazopresor-rezistentní hypotenze u kriticky nemocných novorozenců

Súhrn

Kriticky nemocní, oběhově nestabilní novorozenci na jednotkách intenzivní péče až ve třetině případů nereagují adekvátně na volumexpanzi nebo oběhovou podporu katecholaminy. Výskyt této refrakterní hypotenze nebo vazopresor-rezistentní hypotenze (VRH) stoupá s mírou nezralosti a může mít zásadní dopad na mortalitu a morbiditu nejen těžce nezralých pacientů. Za její hlavní příčinu je v současnosti považována adrenální insuficience, především ve smyslu relativní adrenální insuficience (RAI), kdy je množství produkce kortizolu v nadledvinách nedostatečné vzhledem k tíži onemocnění.

Tento přehledový článek shrnuje jak základy fyziologie hypothalamo-pituitárně-adrenální osy v embryonálním a fetálním období a elementární aspekty patofyziologie RAI a VRH u kriticky nemocných a těžce nezralých novorozenců, tak diagnostické a terapeutické možnosti, včetně nežádoucích účinků, s ohledem na dlouhodobou prognózu exponovaných.

Klíčová slova:

kortizol – relativní adrenální insuficience – vazopresor-rezistentní hypotenze – kriticky nemocný novorozenec

ÚVOD

Aktivace hypothalamo-pituitárně-adrenální (HPA) osy a produkce kortizolu v zona fasciculata kůry nadledvin jsou základem adaptační fáze odpovědi organismu na stres. Kortizol má širokou paletu účinku, především ve smyslu udržování glykemické a minerální homeostázy v séru, zachování integrity kapilárního řečiště a jeho přiměřené vaskulární permeability [1]. Působí imunomodulačně a snižuje intenzitu systémové zánětové odpovědi [2]. Nedostatečná produkce je označována jako adrenální insuficience. V případě produkce nedostatečné, vzhledem k tíži onemocnění nebo stresu, hovoříme o relativní, případně funkční adrenální insuficienci (RAI) [1]. Vazba mezi limitovanou adrenální odpovědí na stres u kriticky nemocných pacientů a jejich zvýšenou mortalitou je popisována od 80. let minulého století [3]. RAI tak představuje potenciálně život ohrožující komplikaci. U novorozenců jsou k dispozici přesvědčivá data o adrenální insuficienci v kontextu těžké nezralosti, sepse nebo obecně celkové nestability základních životních funkcí [4, 5, 6].

Hlavním uváděným příznakem RAI je oběhová nestabilita s hypotenzí a rozvojem šokového stavu bez adekvátní odpovědi na volumexpanzi nebo oběhovou podporu vazopresory, způsobená periferní vazodilatací [7]. Vazopresor-rezistentní hypotenze (VRH), či refrakterní hypotenze, může být ovšem zapříčiněna i těžkou myokardiální dysfunkcí. RAI je tak v současnosti chápána spíše jako možný zdroj VRH a obě komplikace se překrývají pouze částečně, bez nutné asociace [8].

Incidence hypotenze u novorozenců hospitalizovaných na jednotce intenzivní péče (JIP) je 20–50 % [9]. Přibližně 15–30 % nereaguje na podání oběhové podpory vazopresory/inotropy s inverzní korelací ke gestačnímu stáří [10, 11]. VRH tak postihuje 3–15 % novorozenců na JIP. Incidence RAI je nejasná vzhledem k absenci konsenzuálních diagnostických kritérií. Uváděno je široké rozmezí 3–56 % kriticky nemocných novorozenců [1].

Cílem tohoto přehledového článku je shrnutí patofyziologie, současných diagnostických možností, klinických příznaků a případné terapie RAI u kriticky nemocných novorozenců s ohledem na jejich dlouhodobou prognózu.

SOUHRN FYZIOLOGIE HPA OSY V EMBRYONÁLNÍM A FETÁLNÍM OBDOBÍ

HPA osa je aktivována produkcí kortikotropin uvolňujícího faktoru (CRF) v nucleus paraventricularis hypothalamu a jeho uvolněním do kapilár hypothalamo- hypofyzárního portálního systému. V pars distalis předního laloku hypofýzy stimuluje CRF tvorbu adrenokortikotropního hormonu (ACTH). Tato stimulace je u plodu detekovatelná ve 14.–20. týdnu těhotenství, ACTH je ve fetálním séru přítomen od 16. týdne. Do 20. týdne gestace je tak završeno funkční etablování HPA osy [1, 12]. Mezodermální buňky budoucí kůry nadledvin migrují do oblasti horního pólu mesonephros ve 4.–5. týdnu, od 7. týdne jsou v séru přítomny některé adrenální steroidogenní enzymy (např. 21-hydroxyláza, aldosteron-syntáza). Kůra fetálních nadledvin se skládá z robustní primitivní, přechodné a úzké definitivní zóny. Zona glomerulosa a zona fasciculata kůry nadledvin jsou plně diferencovány ve věku 3 let po narození, zona reticularis mezi 4. a 15. rokem. Kortizol je v průběhu fetálního vývoje produkován v primitivní a přechodné zóně, tvorba v definitivní zóně začíná na konci třetího trimestru [12]. Do konce 23. týdne fetální kůra nadledvin nedisponuje 3-beta-hydroxysteroidní dehydrogenázou (3-beta-HSD), která katalyzuje přeměnu pregnenolonu na progesteron. Z tohoto důvodu plod k tvorbě kortizolu používá progesteron produkovaný placentou až do konce 30. týdne těhotenství. V průběhu těhotenství je navíc funkce HPA osy inhibována mateřským kortizolem volně procházejícím placentou. Tato suprese je od 32. týdne postupně snižována dvěma mechanismy. Prvním je zvyšující se aktivita 11-beta-HSD2 v placentě, která vede k inaktivaci maternálního kortizolu přeměnou na kortizon, druhým je zvyšující se produkce CRF placentou na konci třetího trimestru [1, 12].

ZÁKLADNÍ ASPEKTY PATOFYZIOLOGIE RAI A VRH U KRITICKY NEMOCNÝCH NOVOROZENCŮ

Při absenci stresu je více než 90 % kortizolu v séru vázáno na plazmatické bílkoviny a jeho produkce je inhibována negativní zpětnou vazbou snižující hladiny CRF a ACTH. V případě kritického onemocnění (např. infekce, trauma, chirurgický výkon) dochází u dospělých, vzhledem ke stimulaci produkce CRF především prozánětlivými cytokiny a snížení zpětnovazebné inhibice, až k šestinásobnému nárůstu produkce kortizolu. Zároveň dochází k poklesu sérové hladiny albuminu a globulinů vázajících kortizol a ke zvýšení jeho volné frakce [13]. Pokud je odpověď HPA osy insuficientní, dochází k down regulaci kardiovaskulárních adrenergních receptorů a systému renin- -angiotenzin. K výsledné vazodilataci přispívá i up regulace inducibilní NO-syntázy, aktivace ATP-senzitivních draslíkových kanálů a některé prozánětlivé cytokiny (interleukin IL-1, IL-2, IL-6, interferon γ). Patofyziologie RAI u dospělých pacientů byla takto popsána extenzivně [13]. Několik studií popisuje RAI téměř identicky u kriticky nemocných novorozenců, často v prvních dvou týdnech po narození [14, 15]. Obecné mechanismy rozvoje zahrnují adrenální hypoperfuzi při hypotenzi, snížení vazby ACTH na adrenální receptory vlivem cytokinů (např. TNFα) nebo absenci adrenálních rezerv při zvýšení metabolických nároků [8, 16].

Donošení nebo mírně nezralí (≥ 34. týden gestace) kriticky nemocní novorozenci s VRH mají, na rozdíl od novorozenců s adekvátní odpovědí na volumexpanzi a oběhovou podporu, zvýšené sérové hladiny pregnenolonu, 17-hydroxy-pregnenolonu a dehydroepiandrosteronu (DHEA). V sérových hladinách kortizolu a kortizonu se významně neliší. DHEA inhibuje expresi 11-beta-HSD1, který řídí přeměnu kortizonu zpět na kortizol. Akumulace substrátů pro 3-beta-HSD naznačuje, že právě limitovaná aktivita tohoto enzymu u novorozenců může významně přispívat k rozvoji RAI a následně VRH [17]. Dalším navrženým mechanismem rozvoje RAI u této skupiny pacientů v období prvních pěti dnů po narození je insuficience HPA osy. Tuto hypotézu podporuje detekce nízkých sérových hladin kortizolu a ACTH u kriticky nemocných a zároveň adekvátní reakce na podání nízké dávky exogenního ACTH [18]. Mechanismus rozvoje RAI je tudíž komplexní ve smyslu působení různých faktorů (obr. 1).

U středně a především těžce nezralých (≤ 28. týden) novorozenců je nejen předpoklad suprese HPA osy mateřským kortizolem a absencí stimulace CRF z placenty, ale i zásadně snížené aktivity 3-beta-HSD [8].

DIAGNOSTIKA A KLINICKÝ OBRAZ RAI

Diagnostika adrenální insuficience, případně RAI, je u dospělých a pediatrických pacientů založena na stanovení sérové hladiny kortizolu při klinickém podezření/ kritickém onemocnění, nebo na stimulačních testech HPA osy pomocí analogů CRF a ACTH. Mezní hodnota sérové hladiny kortizolu je 500 nmol/l, mezní hodnota stimulované hladiny kortizolu po podání především ACTH v dávce 1 μg/kg je 250 nmol/l. Stimulační test může být indikován při rozmezí hladin 500 až 1000 nmol/l [8, 19]. Podobné diagnostické hodnoty byly navrženy pro kriticky nemocné zralé a mírně nezralé novorozence [18]. U těžce nezralých novorozenců (< 30. týden gestace) byla dokumentována nízká bazální hladina kortizolu 4. den po narození (277 nmol/l, SD 144) a neadekvátní odpověď na stimulaci ACTH (215 nmol/l 30 minut po podání) při nutnosti umělé plicní ventilace [20]. Nízké hladiny kortizolu jsou u nezralých novorozenců v prvních 2 týdnech po narození asociovány s hypotenzí, vysokými dávkami vazopresorů/ inotropů, perzistencí ductus arteriosus a rozvojem bronchopulmonální dysplazie [20, 21, 22]. Uváděná mezní hodnota sérové hladiny kortizolu u nezralých novorozenců je 138 nmol/l [19]. Hlavním diagnostickým problémem, použití hodnot sérového a stimulovaného kortizolu, jsou nálezy velmi nízkých hladin u klinicky naprosto stabilních novorozenců a nálezy „normálních“ hodnot u kriticky nemocných. Konkrétní měřená hodnota může být ovlivněna zralostí novorozence, dobou odběru, mírou stresové zátěže nebo podáním antenatálních steroidů [19, 23]. Variabilita sérového a stimulovaného kortizolu u nezralých dětí v prvních 2 týdnech po narození je velmi vysoká, tudíž, na základě dostupných dat, v současnosti neexistuje konsenzuální referenční rozmezí normy [23, 24]. Důsledkem nemožnosti interpretace výsledků laboratorní diagnostiky je velmi různorodá klinická praxe. Na některých pracovištích je léčba indikována podle sérových, případně stimulovaných hladin kortizolu, zatímco na jiných se laboratorní diagnostika nepoužívá [23]. Opakovaně uváděnou diagnostickou možností by mohlo být, na základě dat ze zvířecího modelu RAI (pavián), měření volného kortizolu v moči [19, 25]. Sonografické zobrazení nadledvin je obvykle bez patologického nálezu (obr. 2) a v diagnostice RAI se nepoužívá.

Klinická symptomatologie RAI zahrnuje především oběhovou nestabilitu s rozvojem hypotenze, jejíž příčinou je nízká periferní vaskulární rezistence. Nemusí být vždy vazopresor-rezistentní. Iniciální odpověď na zahájení oběhové podpory může být u některých pacientů adekvátní, avšak k normotenzi jsou nutné vysoké dávky katecholaminů. Například u dopaminu je to dávka ≥ 15 μg/kg/minutu [26]. Myokardiální funkce vyjádřená např. frakčním zkrácením je obvykle normální (obr. 3), v případě progrese šokového stavu může však být i snížená [19]. Mezi další symptomy patří hyponatremie, hypoglykemie, hyperkalemie, metabolická acidóza a intolerance stravy [19, 23]. Metabolické abnormality a poruchy vnitřního prostředí při RAI mohou být u kriticky nemocných v podmínkách intenzivní péče méně vyjádřeny [19].

TERAPIE

Data o terapii RAI vycházejí buď z léčby oběhového selhání u kriticky nemocných novorozenců, nebo z profylaxe u těžce nezralých. Podání dexametazonu i hydrokortizonu prokazatelně zvyšuje krevní tlak při VRH přibližně 2 hodiny po podání [26, 27]. Expozice dexametazonu v prvním týdnu po narození je ovšem silně asociována s narušením dlouhodobého neurologického vývoje [28]. Příčinou je pravděpodobně glukokortikoidní efekt a absence působení mineralokortikoidního, což vede k apoptóze nervových buněk [29]. Hydrokortizon je tak v současnosti lékem volby, nicméně dávkovací rozmezí použité ve studiích zaměřených na VRH je velmi široké. Stanovení optimálního dávkovacího režimu navíc komplikuje identická struktura hydrokortizonu a kortizolu společně s velmi limitovanými informacemi o farmakokinetice hydrokortizonu u novorozenců různého gestačního stáří [8, 19]. Biologický poločas nevázaného hydrokortizonu u nezralých novorozenců (62 pacientů, medián 28. týden) byl stanoven na 2,9 hodin a po dosažení 35. týdne postmenstruačního stáří klesá [30]. Současná doporučení tak navrhují minimální možnou efektivní iniciační dávku 1 mg/kg s udržovací dávkou 0,5 mg/kg podávanou v rozmezí 8–12 hodin u nezralých a 6 až 8 hodin u donošených novorozenců [8, 31]. Pokračování v terapii je indikováno pouze v případě klinické odpovědi ve smyslu zvýšení krevního tlaku v časovém horizontu 2–4 hodiny a možnosti snižovat dávku oběhové podpory vazopresory/inotropy za 6–12 hodin [8, 26, 27, 31].

I délka terapie hydrokortizonem je zdrojem kontroverze a shoda panuje pouze na doporučení, aby byla nejkratší možná. Není jasné, zda zahájit vysazování v situaci, kdy je možné snižovat dávky oběhové podpory, nebo až po úplné oběhové stabilizaci. Vysazování by mělo být, je-li to možné, postupné (vzhledem k exogenní supresi HPA osy). U donošených novorozenců by doba podávání obvykle neměla přesáhnout 7 dnů, u nedonošených 14 [19, 31].

V protokolech čtyř randomizovaných, placebem kontrolovaných studií profylaxe RAI hydrokortizonem u těžce nezralých novorozenců trvalo podání 10 až 15 dnů. Ve třech z nich byla dávka 1 mg/kg/den po dobu 7–12 dnů následovaná dávkou 0,5 mg/kg/den 3 dny před vysazením [32, 33, 34, 35].

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY TERAPIE RAI A PROGNÓZA LÉČENÝCH PACIENTŮ

Mezi relativně časté krátkodobé nežádoucí účinky terapie hydrokortizonem, které mohou vést i k nutnosti vysazení, se řadí hyperglykemie a hypertenze. Obě komplikace jsou u těžce nezralých novorozenců problematické s ohledem na vysoké riziko peri-/intraventrikulární hemoragie [8]. Pozdní sepse a krvácení do gastrointestinálního traktu také postihují především léčené těžce nezralé [36]. Asociace mezi současným podáním kortikosteroidu a inhibitoru cyklooxygenázy v prvním týdnu po narození s rozvojem spontánní intestinální perforace (SIP) je velmi silná [32, 37]. Vzácně může dojít k rozvoji hypertrofie myokardu [8].

Dlouhodobé následky u zralých a nezralých novorozenců léčených hydrokortizonem pro VRH jsou v současnosti neznámé [8]. U těžce nezralých pacientů léčených profylaktickým podáním hydrokortizonu v nízké dávce nebyla zjištěna vyšší incidence dětské mozkové obrny, jejich neurokognitivní vývoj v 18. až 22. měsíci byl srovnatelný, nebo v některých aspektech i lepší než v kontrolní skupině [38, 39]. Léčení pacienti měli vyšší míru přežití bez bronchopulmonální dysplazie a přežití do propuštění, méně často u nich byl indikován farmakologický uzávěr perzistující tepenné dučeje. I přes zvýšené riziko pozdní sepse a SIP je časná profylaxe RAI v nízké dávce hodnocena u těžce nezralých jako přínosná [40]. Oproti tomu dávky přesahující 2 mg/kg/den jsou asociovány se zvýšenou mortalitou u novorozenců porozených ve 30. a nižším týdnu gestace [41].

ZÁVĚR

V současné době je již k dispozici dostatek dat o RAI a VRH u kriticky nemocných a těžce nezralých novorozenců na jednotkách intenzivní péče. Přestože neexistují jednotná klinická nebo laboratorní kritéria k zahájení podání hydrokortizonu, jeho použití v praxi narůstá, hlavně kvůli zjevnému klinickému efektu na oběhovou stabilizaci [36, 42]. Obecně lze o zařazení hydrokortizonu do terapeutického protokolu hypotenze a oběhové nestability uvažovat se zvyšujícím se stupněm nezralosti a zhoršujícím se klinickým stavem. Vzhledem k řadě krátkodobých i dlouhodobých nežádoucích účinků je racionální použití minimální účinné dávky, volba délky terapie podle stupně nezralosti a klinické odpovědi i důsledný monitoring léčených pacientů.

Konflikt zájmu: žádný.

Doručeno do redakce: 24. 1. 2022

adresa pro korespondenci:

MUDr. Ivan Berka

Ústav pro péči o matku a dítě

Podolské nábřeží 157

147 00 Praha 4

e-mail: ivan.berka@upmd.eu