Farmakoterapie oběhového selhání novorozenců

Súhrn

Akutní oběhové selhání (AOS) je závažnou a život ohrožující komplikací u novorozenců. Během celého novorozeneckého období se mohou vyskytnout situace, které způsobují AOS. Diagnostika AOS je komplikována velikostí pacientů, omezenými invazivními metodami a intra- i extrakardiálními zkraty. Spektrum farmak, která ovlivňují oběhovou soustavu je poměrně široké. Každý lék ovlivňuje cirkulaci na jiné úrovni a jiným způsobem, proto musí být terapie individualizovaná a efekt na hemodynamiku je třeba pravidelně kontrolovat. Popsaný efekt terapie však často vychází z experimentálních studií nebo ze studií na dospělých pacientech. Tyto výsledky je proto obtížné extrapolovat na novorozence. Recentní studie prokázaly, že dokážeme dobře ovlivnit některé parametry oběhového systému u oběhově kompromitovaných novorozenců, ale bez pozitivního vlivu na dlouhodobý psychomotorický vývoj.

Klíčová slova:

kortikosteroidy – adrenalín – hypotenze – katecholamíny – oběhová podpora – dopamin – dobutamin – noradrenalin – milrinon – vasopresin – sildenafil – levosimendan

ÚVOD

Funkcí oběhového systému je zajištění dodávky dostatečného množství živin a kyslíku do všech orgánů za fyziologických i patologických stavů [13]. U novorozence po narození během adaptační fáze probíhají důležité změny oběhového systému – transformace fetální cirkulace na cirkulaci postnatální. S aerací plic klesne plicní vaskulární rezistence, odstraněním nízkorezistentní placenty dojde k vzestupu systémového krevního tlaku a směr průtoku krve na tepenné dučeji a foramen ovale se změní z pravo-levého (cyanotického) na bidirekční a později levo-pravý. Narušení tohoto mechanismu může vést k hypoperfuzi a hypoxii orgánů. Adaptaci a oběhovou stabilitu může podpořit placentární transfuze ve formě pozdního podvazu pupečníku nebo milkingu. Tomuto tématu se věnuje článek Význam placentární transfuze ve vztahu ke kardiopulmonální stabilizaci novorozence a závažné neonatální morbiditě.

Příčiny srdečního selhání se liší dle gestačního stáří a postnatálního věku. Mezi nejčastější patří sepse, hypoxie, selhání srdce u kritické srdeční vady nebo tepenné dučeje, hypovolemie, myokardiální dysfunkce při extrémní nezralosti, chorioamnionitis, perzistující plicní hypertenze (PPHN), nekrotizující enterokolitida a relativní adrenální insuficience [6]. Vždy je nutné při diagnostice AOS myslet na méně časté příčiny selhání – pneumothorax, srdeční tamponáda, arytmie, hypertrofie myokardu, adverzní efekt umělé plicní ventilace nebo selhání při masivní volumexpanzi.

Definování akutního oběhového selhání (AOS) u novorozenců je obtížné. Obecně je AOS neboli šok definován nepoměrem mezi dodávkou a spotřebou kyslíku a metabolitů nezbytných k zajištění metabolických nároků tkání, způsobeným nedostatečnou perfuzí. Systémová hypotenze je nejčastěji používaný parametr v diagnostice AOS. Korelace mezi krevním tlakem a systémovou perfuzí je však velmi vágní [14] a systémová hypotenze nemusí být dobrým ukazatelem tkáňové hypoperfuze u nedonošených novorozenců. Výsledný krevní tlak je produktem srdečního výdeje a periferní cévní rezistence. Srdeční výdej závisí na preloadu, afterloadu, srdeční kontraktilitě a frekvenci. Jednotlivé složky srdečního výdeje se ještě navzájem ovlivňují (např. zvýšení kontraktility při stoupajícím preloadu dle Frankova-Starlingova zákona). Krevní tlak by měl být jen jeden z mnoha parametrů při klinickém hodnocení oběhového systému. Dalšími jsou poruchy prokrvení (kožní kapilární návrat, chladná akra), diuréza, srdeční akce (bradykardie nebo tachykardie). Z laboratorních parametrů je to hladina laktátu nebo base excess.

Problematika hypotenze novorozenců je komplikována nejasnou definicí. V praxi a klinických studiích je často definována jako hodnota pod 5. percentil pro dané gestační stáří a postnatální věk. Byla publikována normativní data krevního tlaku dle gestačního stáří a hmotnosti [26, 27, 3, 51]. V klinické praxi je nejčastěji používaným pravidlem definujícím hypotenzi v prvních dnech života střední systémový tlak nižší než gestační stáří v týdnech [7]. Tato definice je jednoduchá, dobře zapamatovatelná, nebyla však dostatečně validována a vede k nadužívání terapie [9]. S gestačním týdnem a stářím od narození krevní tlak stoupá. Hodnota krevního tlaku závisí na způsobu měření. Oscilometricky měřený krevní tlak je závislý na správné volbě manžety a většinou nadhodnocuje, především při nižších hodnotách [8]. V novějších publikacích je korelace s invazivně měřeným tlakem lepší [33]. U novorozenců s AOS je nezbytné invazivní měření krevního tlaku.

Systémová hypotenze je asociována s intrakraniálním krvácením [34] a se zhoršeným psychomotorickým vývojem [28]. Byla také popsána asociace mezi délkou hypotenze a frekvencí intrakraniálního krvácení [53]. V jiných studiích byla popsána asociace mezi terapií hypotenze a poruchou psychomotorického vývoje [2, 10]. Jedná se ovšem o asociaci, kauzalitu mezi samotnou hypotenzí (nebo terapií hypotenze) a krátkodobými nebo dlouhodobými komplikacemi je obtížné prokázat [1].

V diagnostice AOS u novorozenců máme k dispozici i řadu technických možností. Echokardiografie je nezbytným nástrojem k vyloučení kritické srdeční vady, v diagnostice hypovolemie (snížená náplň dolní duté žíly a srdečních oddílů), kontraktility komor, zvýšeného afterloadu (diagnostika PPHN) a srdečního výdeje nebo parciálního srdečního návratu (průtok horní dutou žílou vypovídá lépe o systémové perfuzi než levostranný nebo pravostranný srdeční výdej při přítomnosti tepenné dučeje a foramen ovale). Near-infrared spectroscopy (NIRS) měří oxygenovaný hemoglobin (v arteriální, žilní i kapilární krvi) a orientačně odpovídá tkáňové perfuzi. Nejčastěji se měří perfuze mozkové tkáně, méně často ledvin nebo svalů. NIRS se standardně používá během kardiologických operací, kde je prokázán jeho benefit na snížení incidence pooperační kognitivní dysfunkce a deliria [35]. Použití NIRS u nezralých novorozenců po narození vede ke snížení hypoxických epizod [20]. Tento rok budou publikovány výsledky randomizované studie zkoumající vliv NIRS monitorace v prvních 72 hodinách u nezralých novorozenců na mortalitu a závažnou morbiditu [16]. Použití dalších metod monitorace oběhového systému (sidestream dark field (SDF) imaging, aEEG, impedanční kardiografie, ale i NIRS) je stále v rámci klinických studií.

Při terapii oběhového selhání je v první řadě nutné postupovat kauzálně – tzn., je-li to možné, vyřešit příčinu AOS před nasazením farmakoterapie nebo souběžně s ní, např. punkce u tenzního pneumothoraxu nebo tamponády, změny ventilačního režimu při adverzi nebo zastavit podávání objemů při selhání v rámci masivní volumexpanze.

Terapie AOS i dávky farmak ve většině případů vycházejí ze studií na dospělých nebo dětských pacientech, publikace o novorozencích jsou většinou založeny na malém počtu pacientů, obtížně porovnatelné a bez prokázaného pozitivního vlivu na dlouhodobý psychomotorický vývoj.

Volumexpanze

Tradičně první volbou v terapii hypotenze bez ohledu na příčiny je podání volumexpanze [48]. Zvýšení preloadu vede ke zvýšení kontraktility a následně srdečního výdeje. Volba volumoterapie dává smysl a je nezbytná při prokázané hypovolemii – po masivním krvácení, abrupci placenty nebo sepsi. Naopak excesivní přívod tekutin zhoršuje mortalitu a morbiditu [4]. Cochrane analýza neprokázala benefit podání volumexpanze u oběhově kompromitovaných novorozenců [36]. Protože je často obtížné vyloučit hypovolemii i při použití echokardiografie, dává smysl podání volumexpanze před nasazením katecholaminů v dávce 10–20 ml/kg na 10–30 min. Další podávání objemů by mělo být přísně indikované. Podání transfuze erytrocytů je první volbou u prokázané anemie, v ostatních situacích je to podání balancovaných krystaloidů, které v porovnání s fyziologickým roztokem nezpůsobují metabolickou acidózu. U sepse, především komplikované koagulopatií, je možné podání čerstvé mražené plazmy.

Dopamin

Dopamin je nejčastěji používaný lék v terapii oběhového selhání. Dopamin je endogenní katecholamin s účinkem na α-, β- a dopaminergní receptory, 25 % podaného dopaminu je konvertováno na noradrenalin, který přispívá k vazokonstrikčnímu efektu. Ze zvířecích modelů a zdravých dospělých pacientů se traduje na dávce závislý efekt terapie, který ale nebyl jednoznačně prokázán u novorozenců. Nízké dávky do 2 μg/kg/min způsobují vazodilataci v renálních, splanchnických a koronárních cévách stimulací dopaminergních receptorů [43]. Vyšší dávky vedou ke stimulaci α-receptorů, vazokonstrikci a zvýšení systémové vaskulární rezistence [54]. Farmakodynamika dopaminu u nezralých novorozenců je méně jasná. Dávka 6–8 μg/kg/min u některých novorozenců zvyšuje levostranný srdeční výdej (LVO) a mírně střední systémový tlak, stejná dávka u jiných novorozenců výrazně zvyšuje systémový tlak a periferní vazokonstrikci, snižuje srdeční výdej a návrat horní dutou žílou. Výsledkem působení dopaminu může být snížení orgánové perfuze [13, 37]. Obecně ale platí, že se stoupající dávkou převažuje vazopresorický účinek oproti inotropnímu [6]. Důležitý je vliv dopaminu na plicní vaskulární rezistenci, kterou u některých novorozenců zvyšuje více než systémovou. U novorozenců s plicní hypertenzí a systémovou hypotenzí může zvýšit pravo-levý zkrat a prohloubit hypoxemii [30]. Dopamin má také endokrinní účinky. Způsobuje přechodné snížení hladiny thyreoid stimulujícího hormonu, T4, prolaktinu a růstového hormonu [12].

Dobutamin

Dobutamin je syntetický katecholamin vytvořený v 70. letech s účinkem především na β₁- a β₂-receptory a s menším vlivem na α1-receptory. Zvyšuje srdeční výdej vzhledem ke zvýšení systolického objemu a mírnému chronotropnímu efektu, zároveň zvyšuje návrat horní dutou žílou [37]. Nemá výrazný vliv na systémový krevní tlak a systémovou rezistenci – vazodilatace způsobená β2-receptory je vyvážená vazokonstrikcí stimulací α1-receptorů. Je první volbou u myokardiální dysfunkce s hypokontraktilitou, u plicní hypertenze s dysfunkcí pravé nebo levé komory nebo jako konkurent milrinonu v terapii postligačního syndromu.

Adrenalin

Endogenní katecholamin produkovaný dření nadledvin s účinkem na α- a β-receptory. V rámci resuscitace při bradykardii nebo asystolii je jediným doporučovaným katecholaminem. Je typicky používán u novorozenců se systémovou hypotenzí rezistentní na dopamin a dobutamin [48]. Účinky jsou závislé na dávce. V nižších dávkách způsobuje stimulací β-receptorů vazodilataci v systémovém i plicním řečišti, zároveň zvyšuje srdeční frekvenci a srdeční objem. Výsledkem je zvýšení srdečního výdeje. Ve vyšších dávkách převládá vazokonstrikční efekt stimulací α-receptorů. Adrenalin také zvyšuje mozkovou perfuzi zvýšením systémového krevního tlaku [41]. Nežádoucím účinkem adrenalinu je hyperglykemie vzhledem ke zvýšení glykogenolýzy, glukoneogeneze a metabolická acidóza způsobená elevací laktátu. Obojí je výsledkem stimulace β₂-receptorů [5].

Noradrenalin

Noradrenalin je endogenní katecholamin syntetizovaný na koncích sympatických postgangliových nervových vláknech a zároveň je důležitý neurotransmiter. Způsobuje silnou stimulaci α- a β₁-receptorů, slabou stimulaci β₂-receptorů. Oproti adrenalinu má větší vliv na α-receptory a tedy i výraznější vazokonstrikční účinky [6]. Zároveň snižuje plicní vaskulární rezistenci. Dosud je málo publikací o použití u novorozenců, avšak častější použití v dospělé a pediatrické intenzivní péči a méně nežádoucích účinků oproti adrenalinu vede k jeho častějšímu používání u kriticky nemocných novorozenců. Je vhodnou první volbou spolu s dobutaminem u pacientů s plicní hypertenzí a systémovou hypotenzí nebo u septického šoku.

Vasopresin

Endogenní neuropeptid vylučovaný z neurohypofýzy. V Čechách se používá syntetický analog s prodlouženým účinkem – terlipressin. Kvůli dlouhému poločasu je možné terlipressin podávat intermitentně, kontinuální podávání je však také možné. Stimulace V1-receptorů vede k vazokonstrikci v kůži, svalech, játrech, pankreatu a v povodí art. mesenterica superior. Stimulace V2-receptorů má antidiuretické účinky, dále vazodilatační účinky na plicní, koronární a mozkové cévy (endogenní produkcí oxidu dusnatého). Stimulace centrálních V3-receptorů snižuje srdeční akci, dále zvyšuje hladinu kortizolu a působí synergicky v terapii s katecholaminy [13]. V systémové cirkulaci převládá vliv V1-receptorů a výrazný vazokonstrikční efekt. Místo vasopresinu je v terapii farmakorezistentní systémové hypotenze a plicní hypertenze, teoreticky i u systémové hypotenze s myokardiální dysfunkcí na podkladě hypertrofické kardiomyopatie a obstrukcí výtokových traktů. Popularita analogů vasopresinu u dospělé a dětské populace stoupá, u dospělých pacientů se septickým šokem zlepšuje renální funkce a snižuje mortalitu v porovnání s ostatními katecholaminy, zvyšuje riziko ischemie akrálních částí končetin [19, 23]. Jiná metaanalýza jeho benefity oproti ostatním katecholaminům nepotvrdila [21]. U novorozenců zatím nemáme dostatek kvalitních dat, vasopresin a terlipressin pravděpodobně zvyšují riziko ischemie [31]. Dávkovací schémata se liší. Stathopoulos uvádí nasycovací dávku 20 μg/kg a dále kontinuálně 5 μg/kg/hod [47], Oulego-Erroz bolus 5 μg/kg a následně 10 μg/kg/hod [38]. Intermitentně se podávají dávky 20 μg/kg á 6 hod po dobu min. 24 hodin [11].

Milrinon

Jedná se o selektivní inhibitor fosfodiesterázy 3 (PDE3), který zvyšuje kontraktilitu (pozitivní inotropie) a relaxaci myokardu (pozitivní lusitropní efekt). Inhibice PDE3 zvyšuje intracelulární koncentraci cyklického adenosinmonofosfátu a oxidu dusnatého v buňkách hladkého svalu cév. Výsledkem je vazodilatace především v plicním řečišti, ale mírně i v systémovém řečišti, zvyšuje srdeční výdej a kontraktilitu [22]. Milrinon by neměl být aplikován při systémové hypotenzi. Biologický poločas milrinonu je u novorozenců 4 hodiny a může být výrazně prodloužen u orgánové dysfunkce, především selhání ledvin, nezralosti a u asfyktických novorozenců [32]. Milrinon je ideálním lékem u myokardiální dysfunkce s hypokontraktilitou a plicní hypertenzí, jeho pozitivní efekt byl prokázán po kardiologických operacích, u novorozenců s brániční hernií a plicní hypertenzí [13]. Preventivní podání u nezralých novorozenců nezabrání případnému nízkému srdečnímu výdeji nebo návratu horní dutou žílou, nevede ani k redukci incidence závažného intrakraniálního krvácení [39]. Milrinon má poměrně úzké dávkovací rozmezí, avšak s nutností podání nasycovací dávky. Poločas, jak již bylo uvedeno, se může lišit u kriticky nemocných novorozenců. Nízká nasycovací dávka proto může způsobit nízkou účinnost léčby, oproti tomu vysoká nasycovací dávka nežádoucí efekt – hypotenzi. I přes tento fakt se dávkovací schémata dle různých autorů výrazně liší. Původní práce australských autorů doporučuje u nezralých novorozenců nasycovací dávku 0,75 μg/kg/min po dobu 3 hodin a dále 0,2 μg/kg/min [39]. Hallik doporučuje v terapii postligačního syndromu nasycovací dávku 0,5 μg/kg/min po dobu 3 hodin a dále udržovací 0,15 μg/kg/min u novorozenců pod 27. gestační týden, 0,2 μg/kg/min u novorozenců nad 27. týden [15]. Taketomo [49] uvádí možnou nasycovací dávku 50 μg/kg na 10 min (5 μg/kg/min po dobu 10 min) a udržovací 0,25–0,75 μg/kg/min, v pooperačním období u novorozenců s kritickou srdeční vadou (jako prevence nízkého srdečního výdeje) udává nasycovací dávku 75 μg/kg na 60 minut (1,25 μg/kg/min po dobu 60 minut) a udržovací 0,75 μg/kg/min.

Sildenafil

Sildenafil je selektivní inhibitor fosfodiesterázy 5, která odbourává cGMP. Výsledkem je snížení plicní vaskulární rezistence. Sidenafil lze použít i jako neuroprotektivum [55]. Dosud byl omezený přístup k intravenózní formě, což komplikovalo podávání kriticky nemocným novorozencům. V dnešní době je i.v. forma lépe dostupná. Největší zkušenosti jsou s použitím sidenafilu u dětí s plicní hypertenzí, především u novorozenců s kongenitální diafragmatickou hernií [29]. Cochrane analýza z roku 2017 uvádí tendenci ke snížení mortality a zlepšení oxygenace u novorozenců s plicní hypertenzí a omezenému přístupu k oxidu dusnatému. V analýze je však jen 166 dětí [25]. Velký potenciál tkví v léčbě chronické plicní hypertenze, především u dětí s bronchopulmonální dysplazií [17].

Levosimendan

Levosimendan je kalciový sensitizátor. Vazbou na troponin C zvyšuje senzitivitu myofilament k intracelulárnímu kalciu a tím zlepšuje kontraktilitu. Aktivuje sarkolemální K-senzitivní ATP-kanály hladké svaloviny cév, což má vazodilatační efekt. Po kardiologických operacích u kojenců je použití levosimendanu srovnatelné s milrinonem [50], nebo dokonce účinnější než milrinon v prevenci nízkého srdečního výdeje [24]. Review u pediatrické populace (většinou po kardiologických operacích, myokardiální selhání, sepse) popisuje zlepšení ventrikulární funkce, oxygenace, pokles laktátu, centrálního žilního tlaku a srdečního indexu, s rizikem systémové hypotenze. Dávka se pohybuje od 0,05 do 0,6 μg/kg/min, v některých publikacích podávali bolus 2,2–24 μg/kg na 10–60 minut [46, 52], výrobce udává nasycovací dávku 6–12 μg/kg v infuzi na více než 10 minut.

Kortikosteroidy

Mechanismus účinku kortikoidů na oběhový systém je komplexní, multifaktoriální, a podílí se na něm jak složka mineralokortikoidní, tak glukokortikoidní. Zvyšuje intracelulární dostupnost kalcia v buňkách hladkého svalstva cév a snižuje produkci vazodilatačně působící inducibilní NO-syntázy a prostacyklinu. Při dlouhodobé terapii katecholaminy dochází ke snížení počtu a denzity adrenergních receptorů. Kortikoidy zvyšují expresi adrenergních a angiotenzinových receptorů a efektivitu katecholaminů [44]. Glukokortikoidy také indukují produkci endogenních katecholaminů, snižují permeabilitu kapilár u septického stavu a tím udržují intravaskulární objem. U zvířecích modelů s PPHN je popsána inhibice fosfodiesterázy 5 a zlepšení oxygenace vysokými dávkami kortikoidů [42]. Nejlépe prostudovaný a nejpoužívanější je hydrokortizon. Je indikován u farmakorezistentní systémové hypotenze a PPHN nereagující na oxid dusnatý. Dávkování při farmakorezistentní hypotenzi, těžkém selhání a PPHN je 4 mg/kg/den ve 4 dávkách [45]. Suspektní relativní adrenální insuficienci se věnuje článek Relativní adrenální insuficience a vazopresor- -rezistentní hypotenze u kriticky nemocných novorozenců.

Další farmakoterapie

V terapii méně častých příčin AOS se mohou uplatnit i jiné léky – např. antiarytmika, prostaglandiny v případě kritické srdeční vady nebo PPHN, plicní vazodilatátory u PPHN, β-blokátory u hypertrofie myokardu a další. Tato terapie je však mimo rozsah publikace nebo je uvedena v článcích Perzistující plicní hypertenze u novorozenců a Hypertrofie myokardu u novorozence.

ZÁVĚR

AOS je častá komplikace u rizikových novorozenců s negativním vlivem na psychomotorický vývoj. Diagnostika je z řady důvodů (specifických pro novorozenecký věk) komplikovaná, je třeba monitorovat více klinických parametrů a používat laboratorní i zobrazovací metody. Každý lék má specifické účinky na krevní oběh, proto je důležitá optimální volba terapie a hodnocení efektu léčby.

Konflikt zájmu: žádný.

Došlo do redakce: 5. 3. 2022

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Jan Širc, PhD

Ústav pro péči o matku a dítě

Podolské nábřeží 157

147 00 Praha 4

e-mail: jan.sirc@upmd.eu