Aktuálny pohľad na problematiku novorodeneckých záchvatov

Súhrn

Novorodenecké záchvaty sú najčastejším akútnym neurologickým stavom v novorodeneckom období, môžu byť asociované so signifikantným rizikom mortality a neurovývojovým postihnutím. Etiologické spektrum novorodeneckých záchvatov je heterogénne, u donosených novorodencov je dominujúcou etiológiou hypoxicko-ischemická encefalopatia a u nedonosených cerebrovaskulárne inzulty ako ischémia a hemorágia. Typ záchvatu definujeme podľa jeho dominujúceho klinického prejavu a záchvaty tak rozdeľujeme na motorické (automatizmy, epileptické spazmy, myoklonické, klonické, tonické a sekvenčné) a bez motorických prejavov (záraz v správaní a autonómne zmeny). Väčšina novorodeneckých záchvatov sa však prezentuje ako elektrografické záchvaty bez klinickej manifestácie, obzvlášť v kategórii nedonosených novorodencov. Aj preto konvenčná elektroencefalografia so súčasným video monitoringom predstavuje zlatý štandard v diagnostike novorodeneckých záchvatov. Ostatné vyšetrenia ako neurozobrazovacie, laboratórne a genetické realizujeme s cieľom detegovať príčinu záchvatov. Liečba novorodeneckých záchvatov je empirická, stále však zostáva liekom prvej voľby fenobarbital.

Klíčová slova:

novorodenecké záchvaty – epilepsia – elektroencefalografia

ÚVOD

Novorodenecké záchvaty (NZ) predstavujú najčastejší akútny neurologický stav v novorodeneckom období, ktorý vyžaduje promptné rozpoznanie záchvatu, určenie etiológie a včasné zahájenie terapeutických postupov. NZ definujeme ako paroxyzmálnu elektroklinickú udalosť charakterizovanú tranzientným výskytom symptómov spôsobených abnormálne nadmernou alebo synchrónnou neuronálnou aktivitou mozgu [37]. V tejto definícii však nie sú zahrnuté elektrografické záchvaty, ktoré predstavujú záchvaty detegované EEG vyšetrením bez evidentného klinického korelátu a tvoria až 40 – 60 % všetkých NZ [49]. Z definície NZ vyplýva, že ide o záchvaty s výskytom počas prvých 28 dní po narodení donoseného novorodenca, alebo pred dosiahnutím 44. týždňa gestačného veku u nedonoseného novorodenca [37]. Približne 80 % NZ sa vyskytuje počas prvého týždňa života [19].

NZ sú asociované s vysokým rizikom mortality a môžu viesť k neurovývojovému postihnutiu v závislostí od etiológie a klinickej manifestácie [37]. Nedávne štúdie zistili u detí s anamnézou NZ rozvoj epilepsie v 15 – 35 % prípadov s prevažnou manifestáciou už prvom roku života [55, 1], u 27 % výskyt detskej mozgovej obrny a až u 50 % detí oneskorenie v psychomotorickom vývoji a kognitívny deficit [56]. Etiologický profil NZ je heterogénny, dominujú akútne symptomatické záchvaty (ASZ) na podklade hypoxicko- ischemickej encefalopatie (HIE) a cerebrovaskulárnych inzultov, hlavne hemorágie a ischémie [41]. V klinickej praxi je identifikácia NZ často veľmi náročná a kontroverzná, čiastočne je to spôsobené unikátnou neurofyziológiou nezrelého mozgu novorodenca. Obzvlášť v kategórií nedonosených novorodencov je táto problematika komplikovaná nenápadnou až absentujúcou klinickou prezentáciou záchvatov, variabilnou elektroklinickou koreláciou a často slabou odpoveďou na antikonvulzívnu medikáciu [6].

Doteraz používané klasifikácie NZ boli komplikované, nejednotné a nie vždy dokázali diferencovať záchvaty neepileptického pôvodu. Preto pracovná skupina autorov Medzinárodnej ligy proti epilepsii (International League Against Epilepsy, ILAE) vytvorila novú definíciu a klasifikáciu, ktorá čiastočne reflektuje aktuálnu klasifikáciu epileptických záchvatov a epilepsie ILAE [12] a zdôrazňuje kľúčové postavenie konvenčného EEG monitoringu (cEEG) v diagnostike NZ [41].

Predkladaná prehľadová práca sumarizuje poznatky najnovších výskumov zaoberajúcich sa problematikou NZ a poskytuje tak komplexný pohľad na aktuálne definície, klasifikáciu, etiológiu, elektroklinický vzťah a prístup k diagnostike a terapii epileptických záchvatov u novorodenca.

EPIDEMIOLÓGIA

Incidencia NZ sa pohybuje v rozmedzí 1,5 – 5,5/1000 živonarodených donosených novorodencov. U nedonosených novorodencov a novorodencov s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou je incidencia NZ vyššia a má stúpajúci trend v závislostí od nižšieho gestačného veku a klesajúcej pôrodnej hmotnosti [22]. Podľa rôznych populačných štúdií sa incidencia NZ medzi nedonosenými novorodencami značne odlišuje, staršie práce vychádzajúce z klinického hodnotenia záchvatov uvádzajú výskyt NZ v rozmedzí 3,9 – 57,5/1000 živonarodených novorodencov [44, 25]. Až 48% prevalenciu NZ prezentujú práce s detekciou záchvatov na podklade amplitúdového EEG (aEEG) monitoringu [54, 50]. Najnovšie epidemiologické štúdie uvádzajú nasledovnú incidenciu NZ konfirmovaných video-EEG monitoringom: u novorodencov narodených v 31. – 36. gestačnom týždni 5,0/1000, v 28. – 30. gestačnom týždni 54,9/1000 a u novorodencov < 28. gestačný týždeň až 85,6/1000, u novorodencov s pôrodnou hmotnosťou ≥ 2500 g 1,19/1000 a u novorodencov s hmotnosťou ≤ 1000 g až 127,57/1000 [38].

PATOFYZIOLÓGIA NOVORODENECKÝCH ZÁCHVATOV

Novorodenecké obdobie je obdobím intenzívneho vývoja mozgu. Mozog novorodenca má unikátne fyziologické vlastnosti, ktorými sa odlišuje od neurofyziológie dospelého jedinca. Zároveň disponuje určitými patofyziologickými mechanizmami, ktoré zvyšujú riziko k akútnym záchvatom. V priebehu tehotenstva je nezrelý mozog v stave nerovnováhy neuronálnej excitácie a inhibície s relatívnym nadbytkom excitácie vo viacerých neurofyziologických procesoch. Táto včasná hyperexcitácia je nevyhnutná pre mnohé vývojové procesy neurogenézy, migrácie, diferenciácie buniek, synaptogenézy a rozvoja nervových okruhov. Na druhej strane však vytvára nízky prah pre vznik záchvatov [6]. Analýzou animálnych modelov sa zistilo, že v tomto hyperexcitačnom období postačí významne nižšie množstvo chemokonvulzíva k experimentálnej indukcii záchvatov u hlodavcov v postnatálnom ako v neskoršom veku [27, 47]. Neuronálnu hyperexcitabilitu nezrelého mozgu moduluje viacero vekovo špecifických mechanizmov na bunkovej a molekulárnej úrovni. Medzi tieto faktory patrí nezrelosť neurotransmiterových systémov v dôsledku nedostatku inhibičných mechanizmov a nadmernej excitačnej neurotransmisie, vývojové zmeny s moduláciou iónových kanálov a neuropeptidov a včasná mikrogliálna aktivácia [24].

Schopnosť mozgu generovať a šíriť záchvat závisí od niekoľkých jeho kľúčových vývojových míľnikov – od dostatočného počtu neurónov v neokortexe, hipokampe ako aj v inej oblasti mozgu; od elektrickej excitability, ktorá vyžaduje formovanie a správne fungovanie iónových kanálov, axónov, dendritov a synáps. Záchvat sa manifestuje, keď je neuronálna aktivita nadmerne synchrónna, čo je dôsledkom excesívnej excitácie neurónov, pričom musí byť aktivovaná dostačná neuronálna sieť. K ďalšiemu šíreniu záchvatu musí byť potlačená lokálna inhibícia a aktivované susedné alebo vzdialené neuronálne oblasti, čo si vyžaduje integritu synáps, myelinizáciu a axonálnu transmisiu. Biela hmota mozgu musí byť dostatočne zrelá, aby sa zabezpečil transport impulzov z centrálneho nervového systému (CNS) do periférneho nervového systému (PNS) [6, 24]. U donoseného novorodenca je kortikálna laminácia už plne vyvinutá, ale rast neuritov a synaptogenéza sú v elementárnych štádiach a stále pokračujú. Taktiež myelinizácia mozgu je nezrelá. V dôsledku neúplnej arborizácie axónov, dendritov a nezrelej myelinizácii je obmedzené rýchle šírenie epileptickej aktivity, čo vedie k typickej klinickej prezentácii záchvatov – preto sú NZ fokálne prevažne s krátkym trvaním a generalizované tonicko-klonické záchvaty extrémne raritné [37]. Medzi ďalšie špecifické charakteristiky mozgu novorodenca patrí pokročilý vývoj limbického systému so spojeniami medzi hipokampom, diencefalom a mozgovým kmeňom, čo vedie k typickej semiológii záchvatov charakteru apnoických udalostí, deviácie očných bulbov a orálno-bukálno-linguálnych automatizmov. Takéto záchvaty sú častejšie u nedonosených novorodencov. Čím je mozog novorodenca nezrelší, tým sú záchvaty kratšieho trvania s vysokým podielom subklinických a elektrografických záchvatov. U extrémne prematúrnych novorodencov sú záchvaty takmer výlučne elektrografické, čo je spôsobené nedostatkom neuronálnych okruhov k tvorbe hypersynchrónnych elektrických výbojov, ktoré generujú klinický záchvat [6]. Glass et al. [16] zistili horšiu prognózu a vyššiu úmrtnosť u novorodencov, ktorí majú prítomné len elektrografické záchvaty v porovnaní so skupinou novorodencov s elektroklinickými záchvatmi.

HISTORICKÝ A AKTUÁLNY POHĽAD NA KLASIFIKÁCIU NOVORODENECKÝCH ZÁCHVATOV

Historický prierez klasifikáciou NZ zdôrazňuje význam diferenciácie od záchvatov pediatrickej a dospelej populácie. V 50. a začiatku 60. rokoch minulého storočia autori hodnotili v štúdiách motorické a behaviorálne prejavy NZ na základe klinického pozorovania s alebo bez EEG monitoringu. NZ klasifikovali ako fokálne klonické a generalizované tonické, neskôr aj myoklonické [4, 8]. Koncom 60. rokoch minulého storočia boli rozpoznané ďalšie klinické prejavy NZ a to zmeny autonómneho nervového systému zahŕňajúce variácie krvného tlaku, srdcového rytmu, salivácie, vazomotorické a respiračné zmeny. Minimálne alebo subtilné záchvaty boli klasifikované ako atypické klinické udalosti s náhlym stavom zárazu, prebudenia, deviácie očných bulbov, žmurkania, nystagmu, prežúvania či stereotypných pohybov končatín imitujúcich plávanie, pedálovanie alebo veslovanie [41]. Na základe týchto poznatkov vytvoril Volpe [51, 52] klasifikačnú schému NZ postavenú na klinickej prezentácii záchvatov – klonické, tonické, myoklonické a subtilné záchvaty. Mizrahi a Kellaway [31] zdokumentovali elektroklinické korelácie klasifikovaných NZ a zistili, že väčšina prezentovaných záchvatov má neepileptickú etiológiu. Tieto ich poznatky viedli k následnému prehodnoteniu klasifikácie NZ na podklade patofyziológie záchvatov (epileptické vs. neepileptické) a elektroklinickej korelácie (elektroklinické, len klinické a len elektrické).

Klinické rozpoznanie záchvatov je náročné a to najmä u kriticky chorých novorodencov, kde môžeme pozorovať široké spektrum epileptických a neepileptických paroxyzmov [41]. Zaujímavú observačnú štúdiu predstavili Malone et al. [28], autori prezentovali 137 skúseným zdravotníckym pracovníkom (väčšinu z nich tvorili intenzivisti a neonatológovia) 20 videozáznamov paroxyzmálnych udalostí donosených aj nedonosených novorodencov, ale bez EEG nálezu, s cieľom klasifikovať paroxyzmy na epileptické a neepileptické. Analýzou zistili, že priemerný počet správne identifikovaných udalostí predstavoval len 50 % (10/20). Podobné výsledky prezentovali aj írski autori [32], len tretina NZ bola správne identifikovaná na základe klinických symptómov pri simultánnych videoEEG záznamoch. Až dve tretiny klinických prejavov NZ neboli skúsenými neonatológmi rozpoznané, alebo boli nesprávne interpretované. Tieto výsledky podporili značnú komplikovanosť problematiky pri správnej detekcii NZ len na základe klinickej manifestácie záchvatov.

Nová klasifikácia NZ reflektuje revidovanú aktuálne platnú klasifikáciu epileptických záchvatov a epilepsie ILAE z roku 2017 [12], s cieľom vytvoriť jednotné a systematické rozdelenie záchvatov, ktoré bude ľahko aplikovateľné do klinickej praxe. V porovnaní s doteraz používanými klasifikáciami NZ vychádza z elektroklinického fenotypu záchvatu (schéma 1), čím zdôrazňuje kľúčové postavenie EEG v diagnostike [41].

Zlatým štandardom v diagnostike NZ je konvenčné videoEEG monitorovanie (cEEG), v prípade nedostupnosti možno použiť aj aEEG. Po EEG verifikácii epileptickej patogenézy je v ďalšom kroku nutné špecifikovať, či ide o záchvat s klinickými (t. j. elektroklinický) alebo bez klinických prejavov (t. j. elektrografický) [41]. Viaceré štúdie dokázali, že väčšina výlučne klinických udalostí v neonatálnom období nie je epileptickej etiológie [32] a v prípade epileptických záchvatov sa zachytí počas dlhšieho EEG monitoringu elektrografický iktálny vzorec [55].

Pracovná skupina autorov ILAE pri klasifikácii NZ vychádza z aktuálnej definície typu epileptických záchvatov podľa Fishera et al. [12], kde základným princípom je diferenciácia záchvatov podľa iniciálneho klinického príznaku na záchvaty s fokálnym a generalizovaným začiatkom. Autori ILAE prezentujú u novorodencov výhradne fokálny začiatok záchvatu [41]. V niektorých raritných prípadoch môžu záchvaty vychádzať z bilaterálne distribuovaných neuronálnych sietí ako napríklad spazmy a myoklonické záchvaty u novorodencov s metabolickými ochoreniami [33]. Keď ďalej pokračujeme v klasifikácii fokálnych epileptických záchvatov podľa ILAE je dôležité v ďalšom kroku určiť stav vedomia, teda či ide o fokálny záchvat s alebo bez poruchy vedomia [12]. V novorodeneckom období nie je možné spoľahlivo zhodnotiť stav vedomia, preto tento parameter nehodnotíme. Podľa ILAE ďalej fokálne záchvaty klasifikujeme na motorické a nemotorické podľa iniciálneho príznaku. Pri NZ je významnejšie z pohľadu určenia etiológie a prognózy definovať konkrétny typ záchvatu podľa dominujúceho klinického prejavu a nie podľa iniciálneho príznaku. V niektorých prípadoch je však veľmi náročné identifikovať dominujúci príznak záchvatu, hlavne pri prolongovaných záchvatoch, kde sledujeme postupný sled príznakov, často s menlivou lateralizáciou. Pre tieto záchvaty s postupnou sekvenciou symptómov, ktoré sa vyskytujú za sebou v korelácii s EEG nálezom a so zmenami v čase, je vytvorený nový termín – sekvenčné záchvaty [12]. Typicky sa tieto záchvaty vyskytujú u pacientov s geneticky podmienenou epilepsiou ako napríklad s neonatálnym nástupom epileptickej encefalopatie, alebo pri kanalopatiách s mutáciami v géne KCNQ2 či SCN2A [30, 57].

Niektoré typy záchvatov definované v klasifikácii ILAE (2017) nemôžeme diagnostikovať u novorodencov z dôvodu nedostatku verbálnej a obmedzenej neverbálnej komunikácie. Medzi tieto typy záchvatov patria senzorické, kognitívne a emočné záchvaty. Senzorické záchvaty sú definované ako percepčný prejav, ktorý nie je spôsobený externými stimulmi. V zriedkavých prípadoch môže takýto záchvat vyvolať klinickú prezentáciu ako grimasa alebo plač dieťaťa, aj keď sa predpokladá, že vo väčšine prípadov je manifestáciou elektrografický záchvat. U novorodencov nemôže byť valídne zhodnotená zmena stavu vedomia a schopnosť reagovať na okolie, preto tieto typy záchvatov aktuálne neklasifikujeme. V budúcnosti sa však predpokladá možnosť hodnotenia týchto záchvatov detailnejším pozorovaním a pokročilejšími technickými možnosťami. Zároveň nemožno u novorodencov klinicky hodnotiť ani atonické záchvaty, vzhľadom k stálej ležiacej polohe novorodenca a nižšiemu axiálnemu tonusu [41].

V novorodeneckom období tak z motorických záchvatov hodnotíme automatizmy, klonické záchvaty, epileptické spazmy, myoklonické a tonické záchvaty. Z nemotorických príznakov hodnotíme autonómne prejavy a záraz v správaní [41]. Spektrum epileptických záchvatov s ich iktálnou semiológiou a etiologickými faktormi zobrazuje tabuľka 1. Samostatným typom záchvatov sú elektrografické záchvaty [41, 48].

ETIOLOGICKÉ SPEKTRUM

Mnohé etiologické faktory môžu viesť k rozvoju NZ (schéma 2). V porovnaní so staršími vekovými kategóriami pacientov väčšinu záchvatov v novorodeneckom období predstavujú akútne symptomatické záchvaty (ASZ) [24]. Etiologické spektrum NZ závisí od stupňa maturácie mozgu. V kategórii donosených novorodencov a ľahko nedonosených novorodencov > 33. týždeň gestačného veku sú najčastejšie príčiny HIE, intrakraniálna ischémia a hemorágia, tranzientné metabolické a elektrolytové poruchy, systémové infekcie a akútne infekcie CNS. Medzi ďalšie zriedkavé príčiny patria aj vrodené malformácie CNS a geneticky podmienené epilepsie. V kategórii nedonosených a extrémne nedonosených novorodencov < 28. týždeň gestačného veku je dominantnou príčinou NZ intrakraniálna hemorágia a jej komplikácie [16, 21]. Rôzne etiologické faktory podmieňujú aj rozdielny nástup záchvatov u donosených a nedonosených novorodencov. Zaujímavá štúdia talianskych autorov [39] ukazuje, že priemerný čas nástupu záchvatov bol 10,8 dňa u nedonosených novorodencov < 29. týždeň gestačného veku; u novorodencov > 29. týždeň gestačného veku bol tento čas skrátený na 5,2 dňa.

Akútne symptomatické záchvaty

ASZ v novorodeneckom období predstavujú akútne reaktívne záchvaty v nadväznosti na HIE, cerebrálnu ischémiu, hemorágiu, či neuroinfekciu, hypoglykémiu alebo elektrolytovú nerovnováhu [14]. Najčastejšou príčinou ASZ je HIE, ktorá predstavuje 35 – 45 % všetkých NZ, s typickým výskytom počas prvých 12 – 24 hodín života [24]. Semiológia záchvatov u novorodencov s HIE závisí od poškodenej oblasti mozgu, dominuje však prevalencia subklinických alebo len elektrografických záchvatov [34]. Druhú najčastejšiu príčinu ASZ prezentujú cerebrovaskulárne inzulty ako cerebrálna ischémia a hemorágia. Perinatálne arteriálne ischemické príhody sú spôsobené embolizáciou placenty, pupočníka, krčnej artérie, či kardiálnou embóliou. Klinicky sa ischemické cerebrálne príhody u novorodencov najčastejšie manifestujú záchvatmi, ktoré sa objavia počas prvých 24 – 72 hodín života, alebo aj neskôr [24]. Väčšina perinatálnych ischemických cerebrálnych príhod u novorodencov postihuje motorickú oblasť kôry v cievnom povodí arteria cerebri media, preto sa NZ manifestujú ako fokálne klonické záchvaty [18]. Pri intrakraniálnej hemorágii je závažnosť a semiológia záchvatu determinovaná veľkosťou a lokalizáciou hemorágie. Intraparenchýmové hemorágie sa často manifestujú záchvatmi, v porovnaní s intraventrikulárnými hemorágiami, kde je výskyt záchvatov zriedkavý a závisí od rozsahu krvácania a prípadného poškodenia parenchýmu [3, 24]. Akútne metabolické poruchy sodíka, vápnika a glukózy môžu tiež spôsobiť záchvaty, preto v týchto prípadoch je liečba zameraná na včasnú korekciu príčiny metabolickej poruchy [45]. ASZ môžu byť spôsobené aj bakteriálnymi (najmä streptokoky skupiny B, alebo Escherichia coli), či vírusovými (najmä herpes simplex virus, či cytomegalovirus) infekciami mozgu / mozgových obalov s rozvojom infekcie v prenatálnom, perinatálnom, či postnatálnom období. Tieto akútne infekcie CNS predstavujú len 5 % prípadov NZ [14].

Vývojové štrukturálne malformácie mozgu

Vrodené a vývojové štrukturálne cerebrálne abnormality tvoria približne 4 % všetkých NZ [21]. Do tohto spektra patria malformácie kortikálneho vývoja, vrátane lisencefálie, schizencefálie, holoprosencefálie, hemimegalencefálie, fokálnej kortikálnej dysplázie, polymikrogýrie, subkortikálnej heterotopie a tuberóznej sklerózy. Môžu byť spôsobené poruchami neuronálnej alebo gliovej proliferácie či apoptózy, poruchami bunkovej migrácie alebo kortikálnej organizácie. Väčšina malformácií, ktoré vznikajú vo včasných fázach gestácie, sú geneticky podmiené, najčastejšie spôsobené patogénnymi variantami génov PAFAH1B1, TSC1, TSC2, DCX, ARX a DEPDC5, ale môžu byť aj dôsledkom kongenitálnej infekcie, prenatálnej ischémie, prípadne výsledkom pôsobenia rôznych endogénnych či exogénnych toxínov [21, 24]. Časový začiatok NZ spôsobených štrukturálnou cerebrálnou malformáciou sa môže výrazne líšiť. Abnormálne cerebrálne štruktúry možno verifikovať in utero na magnetickej rezonancii (MR), ale diagnózu je nutné potvrdiť postnatálnym MR mozgu. Promptná diagnostika je kľúčová, pretože v mnohých prípadoch sú tieto malformácie asociované s neurovývojovými poruchami a farmakorezistentnými záchvatmi [58].

Neonatálne epileptické syndrómy

NZ sa môžu vyskytnúť ako hlavný prejav mutácie génov zapojených do regulácie iónových kanálov, synaptických funkcií a medzibunkovej signalizácie [58]. Neonatálne epileptické syndrómy predstavujú široké fenotypové spektrum od benígnych („self-limited“) epilepsií až po závažné formy neonatálnych epileptických encefalopatií.

V súčasností podľa aktuálnej klasifikácie epileptických záchvatov a epilepsie ILAE [12] je termín „benígny“ v asociácii s epilepsiou nahradený termínom „so spontánnou remisiou“ z anglického výrazu „self-limited“ [29]. V nasledujúcej časti prezentujeme epileptické syndrómy novorodeneckého obdobia podľa staršej a aktuálnej terminológie.

Benígne („self-limited“) familiárne neonatálne záchvaty predstavujú autozomálne dominantne dedičné kanalopatie, ktoré sú spôsobené mutáciami v génoch kódujúcich draslíkové kanály – najčastejšie KCNQ2, zriedkavejšie KCNQ3. Neonatálny výskyt záchvatov je typicky na 2. alebo 3. deň života, so spontánnou remisiou zväčša do 6. mesiaca veku. V prípade predčasne narodených novorodencov sa záchvaty môžu vyskytnúť v priebehu niekoľkých dní po korigovanom dosiahnutí 40. gestačného týždňa. Typickou klinickou manifestáciou sú frekventné fokálne tonické záchvaty krátkeho trvania, často asociované s apnoe, vokalizáciou alebo autonómnymi symptómami. Do tejto kategórie spadajú aj benígne („self-limited“) familiárne neonatálno-infantilné záchvaty, ktoré sú spôsobené mutáciami sodíkového kanála SCN2A. Vek nástupu záchvatov sa v rámci členov jednej rodiny líši a pohybuje sa medzi novorodeneckým až dojčenským obdobím s priemerným nástupom 11 týždňov veku, s remisiou do 12 – 24 mesiacov veku, bez neskoršej recidívy [17, 59]. Zaujímavá je nedávno publikovaná práca [7], v ktorej autori analyzovali novorodencov s genetickou epilepsiou (epilepsie predovšetkým asociované s KCNQ2) a ASZ. Autori zistili, že u novorodencov s genetickými epilepsiami sú NZ vždy s klinickými korelátmi, a to buď ako tonické (18/20), alebo myoklonické záchvaty (2/20). Naopak novorodenci s ASZ mali buď iba elektrografické, alebo klonické záchvaty. NZ pri týchto genetických epilepsiách majú tendenciu neskoršieho nástupu a kratšieho trvania ako ASZ asociované s HIE a cerebrálnymi ischemickými príhodami.

Benígne („self-limited“) neonatálne záchvaty sa typicky vyskytujú na 4. – 6. deň života u fyziologického novorodenca, klinicky sa manifestujú ako unilaterálne alebo bilaterálne klonické záchvaty s trvaním niekoľko minút; často sa vyskytujú v sériách, prípadne migrujú alebo progredujú do epileptického statusu [24].

Včasná infantilná vývojová a epileptická encefalopatia (early-infantile developmental and epileptic encephalopathy, EIDEE) zahŕňa spektrum novorodencov, ktorí boli donedávna klasifikovaní ako Ohtaharov syndróm alebo včasná myoklonická epilepsia. Podľa mnohých autorov predstavovali tieto dva syndrómy kontinuum, ktorých elektroklinické znaky sa vzájomne prekrývali a zároveň mali podobné etiologické spektrum (genetické, metabolické a štrukturálne príčiny). Preto boli tieto syndrómy zlúčené do EIDEE. Záchvaty sa manifestujú počas prvých 3 mesiacov, ale často práve v priebehu prvých 2 týždňov života. K stanoveniu diagnózy EIDEE sa vyžaduje jeden alebo viacero nasledujúcich typov záchvatov: tonické, myoklonické záchvaty, epileptické spazmy, sekvenčné záchvaty, ktoré môžu rovnako zahŕňať tonické, klonické, autonómne prejavy, ale aj automatizmy. Tonické záchvaty sú frekventné a môžu sa vyskytovať izolovane alebo v sérii 10 – 20 záchvatov denne. Myoklonus môže byť nepravidelný, bilaterálny, ale aj eratický (asynchrónny, asymetrický a náhodný). Eratický myoklonus je častejšie asociovaný s metabolickou etiológiou. Epileptické záchvaty sú často rezistentné na liečbu. Pri neurologickom vyšetrení sú často detegované abnormality tonusu (najčastejšie centrálna hypotónia), abnormálne postúry držania tela a motorické abnormality. Prognóza je u väčšiny pacientov veľmi nepriaznivá, s vysokou úmrtnosťou vo včasnom dojčenskom veku, prípadne prežívanie so závažným psychomotorickým deficitom [59].

Epilepsia dojčiat s migrujúcimi fokálnymi záchvatmi (epilepsy of infancy with migrating focal seizures, EIMFS) je raritná vývojová a epileptická encefalopatia so vznikom farmakorezistentných fokálnych záchvatov v priebehu prvého roku života, často práve so začiatkom záchvatov v novorodeneckom období. Fokálne záchvaty môžu vznikať v oboch hemisférach a v rámci vývoja záchvatu môžu migrovať z jednej oblasti do druhej, často prechádzajú až do status epilepticus. Klinicky sa záchvaty manifestujú ako fokálne / multifokálne tonické alebo klonické s alebo bez autonómnych prejavov či zárazu v správaní. Frekvencia záchvatov sa rapídne zvyšuje v priebehu prvých týždňov až mesiacov života. Prognóza je veľmi nepriaznivá s frekventnými farmakorezistentnými záchvatmi, závažnym neurologickým postihnutím a s vysokou úmrtnosťou [9, 59].

Dedičné metabolické poruchy

Dedičné metabolické poruchy (DMP) predstavujú zriedkavú príčinu NZ. Loman et al. [26] uvádzajú DMP ako príčinu NZ u 2,3 % donosených novorodencov. Naopak epileptické záchvaty sú častým prejavom DMP, neurologická symptomatológia dominuje až u 85 % pacientov s DMP [20]. Výskyt záchvatov pri DMP má typicky včasný začiatok, u väčšiny pacientov práve v prvom týždni života [11], s heterogénnou klinickou prezentáciou s klonickými, tonickými či myoklonickými záchvatmi, ktoré sú často asociované s tranzientnými deviáciami očí, nystagmom, apnoickými udalosťami a automatizmami [35]. NZ môžu byť prítomné v širokom spektre DMP, vrátane porúch aminokyselín, porúch energetického metabolizmu, purínových a pyrimidínových metabolických ochoreniach, poruchách glykozylácie, lyzozomálnych a peroxizomálnych ochoreniach [24].

Je zásadné minimalizovať komplikácie ochorenia včasnou detekciou terapeuticky ovplyvniteľných DMP. Do tejto kategórie patria pyridoxín-dependentné epilepsie, ktoré predstavujú autozomálne recesívne neurometabolické ochorenie diagnostikované a úspešne liečiteľné suplementáciou vysokých dávok pyridoxínu. Počas liečby je nevyhnutný monitoring kardiorespiračných funkcií pre závažné riziko apnoe či bradykardie. Pyridoxal-fosfát-dependentné epilepsie sú autozomálne recesívne ochorenia spôsobené deficitom pyridoxal-5-fosfát oxidázy, ktoré reagujú na liečbu pyridoxal-fosfátom. Pozitívny efekt môže mať aj liečba pyridoxínom [22]. Deficit biotinidázy predstavuje vzácne autozomálne recesívne dedičné ochorenie, ktoré ovplyvňuje recykláciu biotínu (esenciálny vitamín B) a ochorenie sa manifestuje terapeuticky ťažko zvládnuteľnými NZ [11]. Epilepsia reagujúca na kyselinu listovú predstavuje formu liečiteľnej neonatálnej encefalopatie, ktorá je spôsobená mutáciou v géne ALDH7A1 (deficit antikvitínu) [13, 22]. Deficit glukózového transportéra 1 (GLUT-1) je autozomálne dominantné dedičné ochorenie spôsobené mutáciou v géne SCL2A1. Deficit GLUT-1 sa manifestuje frekventnými epileptickýcmi záchvatmi refraktérnymi k liečbe, typickým prejavom je nízka koncentrácia glukózy v likvore pri normoglykémii (pomer glykorhachie / glykémie v krvi < 0,4). Efektívnou liečbou je ketogénna diéta [5]. Neonatálna nonketotická hyperglycinémia, známa aj ako glycínová encefalopatia, je raritná letálna metabolická porucha spôsobená defektom enzýmu štiepiaceho glycín. V dôsledku toho sa glycín akumuluje v rôznych častiach tela a cez glycínové receptory aj v mozgu, čo klinicky vedie k rozvoju NZ typicky na 2. – 3. deň života [2].

DIAGNOSTIKA NOVORODENECKÝCH ZÁCHVATOV

V diagnostike NZ zohráva kľúčovú úlohu EEG. Ďalšie pomocné vyšetrenia ako neurozobrazovacie, laboratórne a genetické sú zamerané na objasnenie príčiny NZ.

EEG

EEG je neinvazívna vyšetrovacia metóda, ktorá slúži k hodnoteniu elektrickej aktivity mozgu zaznamenávaním rozdielov elektrických potenciálov medzi dvoma elektródami umiestnenými na povrchu skalpu. Spomínané elektródy sú umiestnené podľa medzinárodného systému 10/20. Toto pomenovanie poukazuje na vzdialenosť medzi dvoma elektródami, ktorá je 10 %, event. 20 % vzdialenosti medzi štandardnými bodmi na lebke, ktorými sú nasion (najprednejší bod frontálneho švu), inion (vonkajší hrboľ záhlavnej kosti) a preaurikulárne body (pred tragus ušnice). Pri bežnom EEG je počet aktívnych elektród 19 (8 na každej strane hlavy a 3 v strednej čiare). Vzhľadom na anatomické pomery a predovšetkým na veľkosť lebky, mnohé pracoviská používajú u novorodencov redukovaný počet elektród, najčastejšie 9 (4 na každej strane hlavy a 1 v strednej čiare) (obr. 1a, b).

Podľa odporúčaní rôznych odborných spoločností zlatým štandardom v diagnostike NZ je cEEG s video monitoringom po dobu aspoň 24 hod., umožňuje určiť začiatok záchvatu, jeho šírenie, trvanie a klinickú koreláciu. Zároveň je nenahraditeľné pri detekcii elektrografických záchvatov. V prípade jeho nedostupnosti možno použiť aj aEEG, ktoré zaznamenáva elektrickú mozgovú aktivitu z jedného alebo dvoch EEG kanálov a umožňuje posúdiť aktivitu pozadia, zmeny vigility a samotné epileptické záchvaty. Významným pozitívom aEEG je možnosť kontinuálneho niekoľkodňového bed-side monitoringu, pomerne jednoduchá obsluha a interpretácia záznamu [46]. Na druhej strane má aEEG podstatne nižšiu senzitivitu a špecificitu. Austrálski autori [42] analyzovali záchvaty u 35 novorodencov, u ktorých simultánne zaznamenávali aEEG a cEEG počas 24 hod. Pomocou cEEG detegovali u 7 pacientov 169 záchvatov, z ktorých pomocou aEEG bolo identifikovaných len 57, približne 50 % záchvatov na aEEG nepredstavovalo záchvaty na cEEG. Falsaperla et al. v systematickej analýze prezentovali senzitivitu aEEG 31,25 – 90 % v porovnaní s cEEG [10].

Tsuchida et al. [48] definujú elektroencefalografický záchvat (t. j. zachytený len pomocou EEG) u novorodenca ako náhlu abnormálnu EEG udalosť s repetitívnym a vyvíjajúcim sa vzorcom s voltážou aspoň 2 μV a trvaním 10 s a viac. Vývoj zmien v EEG je definovaný ako evolúcia frekvencie, voltáže, morfológie alebo lokalizácie (obr. 2a, b). Táto definícia nevyžaduje evidentné klinické zmeny. Ak je pri záchvate prítomná klinická manifestácia (t. j. ide o elektroklinický záchvat), trvanie môže byť kratšie – napr. myoklonické záchvaty alebo epileptické spazmy. Pri aEEG typickým korelátom záchvatov je pílovitý vzorec s nárastom základnej amplitúdy. V prípade, ak súčet trvania záchvatov predstavuje aspoň 50 % z hodinového EEG záznamu, ide o status epilepticus [48].

Ďalší EEG parameter dôležitý v manažmente NZ je tzv. seizure burden (SB) – počet sekúnd, počas ktorých prebiehajú elektrografické záchvaty v určitom časovom úseku. V porovnaní s frekvenciou záchvatov (t. j. počet záchvatov za určitý časový úsek) SB je prediktívny faktor závažností dlhodobých následkov. Kharoshankaya et al. [23] dokázali nepriaznivý psychomotorický vývoj u detí s HIE a vyšším SB v porovnaní s pacientami s nízkym SB.

Pressler et al. [41] poukazujú vo svojej práci na rozdielne postavenie cEEG a aEEG v diagnostike NZ (schéma 3). V prípade pozorovaného klinického záchvatu je cEEG monitoring zlatým štandardom k definitívnemu stanoveniu diagnózy, kým aEEG umožňuje diagnostiku len na úrovni pravdepodobnosti. V prípade, ak je možné hodnotiť daný stav len na základe klinickej manifestácie (t. j. EEG nie je k dispozícii v čase klinickej udalosti), možno hovoriť len o „pravdepodobnom záchvate“ pri fokálnych klonických a tonických kŕčoch, a o „možnom záchvate“ v prípade iných klinických udalostí ako sú automatizmy, záraz v správaní alebo autonómne prejavy. Elektroencefalografické záchvaty budú bez možnosti EEG z definície prehliadnuté. Generalizované tonické postúry bez jasnej asymetrie nie sú považované za epileptické záchvaty, je potrebné ďalej pátrať po neprimeraných reflexných prejavoch a iných neepileptických príčinach. Podobne aj v prípade, ak sú abnormálne stavy provokované stimuláciou a vyskytujú sa u novorodenca aj spontánne, prípadne sú prerušiteľné držaním končatín, treba uvažovať o neepileptickej genéze.

Neurozobrazovacie vyšetrenia

Pri NZ sa v rámci neurozobrazovacích vyšetrení uplatňujú predovšetkým ultrasonografia (USG) mozgu cez veľkú fontanelu a MR. Výhodami USG je dostupnosť a jednoduchá realizácia vyšetrenia pri lôžku pacienta bez potreby anestézie. Kvalita vyšetrenia však závisí od vyšetrujúceho lekára a navyše samotná metóda má svoje limitácie pri detegovaní špecifických lézií. MR je napriek horšej dostupnosti optimálnym neurozobrazovacím vyšetrením, hlavne pri používaní špecifických protokolov vzhľadom k veku. Prínos MR vyšetrenia v objasnení príčiny NZ jasne deklaruje práca Weekeho et al. [53], kde MR vyšetrenie pomohlo detegovať etiológiu až u 94 % pacientov. Vysoko prínosné je MR hlavne pri trombóze venóznych splavov, niektorých metabolických poruchách a malformáciach kortikálneho vývoja. Výskyt patologických nálezov na MR je spojený s horším psychomotorickým vývojom dieťaťa.

MR so spektroskopiou (MRS) prináša ďalšie užitočné informácie, a to neinvazívnym meraním N-acetylaspartátu (NAA), cholínu a laktátu. Abnormálne hladiny týchto metabolitov v CNS môžu poukazovať na určité dedičné metabolické poruchy. Nálezy pri MRS majú taktiež prognostickú hodnotu pri HIE [43].

Laboratórne a genetické vyšetrenia

Ako bolo vyššie spomenuté, väčšinu záchvatov v novorodeneckom veku predstavujú ASZ pri HIE, intracerebrálnom krvácaní alebo ischémii. U časti pacientov sú NZ asociované s rôznymi genetickými poruchami, event. DMP. Preto pri farmakorezistencii a neobjasnení etiológie je potrebné myslieť na tieto etiologické skupiny a indikovať podrobnejšie laboratórne (so zameraním na DMP) a genetické vyšetrenia. Vyšetrenie panela génov pomocou novogeneračného sekvenovania (NGS) objasňuje až 40 % prípadov u pacientov s rozvojom záchvatov pred 2. mesiacom života [43].

LIEČBA NOVORODENECKÝCH ZÁCHVATOV

Liečba sa začína bolusovou dávkou parenterálne aplikovaného antikonvulzíva [58]. V roku 2022 ILAE prezentovala návrh odporúčaní k terapeutickému prístupu NZ na základe systematickej analýzy 218 štúdií (schéma 4) [40]. Na základe týchto odporúčaní je liekom prvej voľby pri NZ fenobarbital, bez ohľadu na etiológiu záchvatu. V prípade nedostatočnej efektivity volíme antikonvulzíva druhej voľby, medzi ktoré patria fenytoin, levetiracetam, midazolam alebo lidokain. Lidokain je kontraindikovaný u novorodencov, ktorí boli predtým liečení fenytoínom a pre proarytmogénny efekt je kontraindikovaný aj u pacientov s kardiálnymi ochoreniami. Naopak u pacientov s kardiálnymi poruchami je preferovaný levetiracetam. Pri podozrení na kanalopatie (napr. pri pozitívnej rodinnej anamnéze na familiárne neonatálne záchvaty) je potrebné zvážiť liečbu blokátormi sodíkových kanálov ako je fenytoín alebo karbamazepín.

U pacientov, u ktorých nedochádza ku kontrole záchvatov liekmi druhej voľby a nie je detegovaná etiológia záchvatov, je indikované podávanie pyridoxínu parenterálne pri kontinuálnom monitorovaní EEG odpovede [22]. Klinický obraz u týchto pacientov sa vyznačuje iktálnym výskytom myoklonických záchvatov, spazmov a interiktálnym výskytom abnormálnych pohybov očí alebo grimasovaním. Typickým EEG nálezom je obraz burst-suppression, event. dyskontinuálna aktivita [40].

Pavel et al. [36] vo svojej analýze prezentovali zaujímavé zistenia: významne nižšie SB a nižší počet záchvatov počas ďalších 24 hod. monitoringu v skupine pacientov so zahájením antikonvulzívnej liečby do 1 hod. od začiatku záchvatov, v porovnaní so skupinou novorodencov, u ktorých bola liečba zahájená po 1 hod. od rozvoja záchvatov. V klinickej praxi je však takéto promptné zahájenie antikonvulzívnej liečby skôr raritné, aj samotní autori zaznamenali v tejto práci takéto zahájenie liečby iba u 16,9 % pacientov.

V súčasností nie je vytvorený konsenzus ohľadom dĺžky liečby antikonvulzívami po dosiahnutí bezzáchvatového stavu, preto sa často vynára táto otázka v ďalšom manažmente liečby NZ. V reálnej praxi je bežné dlhodobé užívanie antikonvulzív, často až niekoľko mesiacov, z obavy recidívy kŕčovej aktivity. Podľa ILAE odporúčaní [40] je vhodné a bezpečné vysadenie antikonvulzívnej liečby pred demitáciou do domácej starostlivosti, a to bez ohľadu na EEG alebo MR nálezy. Tieto odporúčania sú podložené výsledkami práce Glassa et al. [15], ktorí pri hodnotení pacientov vo veku 24 mesiacov s anamnézou NZ nedetegovali rozdiely v psychomotorickom vývoji, alebo neskoršom rozvoji epilepsie pri porovnávaní skupín pacientov s dlhodobou antikonvulzívnou liečbou a pacientov, u ktorých bola liečba vysadená pred prepustením do domácej starostlivosti.

ZÁVER

V práci sme sa pokúsili komplexne predstaviť súčasný pohľad na problematiku novorodeneckých záchvatov, ktoré môžu viesť k rozvoju závažných ireverzibilných neurologických zmien a významne tým ovplyvniť kvalitu ďalšieho života dieťaťa. Preto je zásadné promptné rozpoznanie záchvatu a včasné zahájenie diagnosticko-terapeutických postupov. Nedávne technologické pokroky v diagnostike záchvatov u novorodencov, vrátane zvýšenej dostupnosti aEEG, cEEG, MR, metabolického a genetického vyšetrenia, významne zlepšili včasnú detekciu záchvatov a ich elektroklinickú a etiologickú klasifikáciu. V terapeutickom manažmente zohráva kľúčovú úlohu správna a rýchla detekcia príčiny, následne podanie vhodnej liečby v súlade so súčasnými poznatkami. Ich cieľom je minimalizovať poškodenie nezrelého mozgu, redukovať riziko rekurencie záchvatov a zabezpečiť pacientovi, čo najlepšiu prognózu pre jeho ďalší neurologický vývoj.

Konflikt záujmu: žiadny.

Došlo do redakcie: 15. 3. 2023

Adresa pre korešpondenciu:

MUDr. Gonsalo A. Ramos Rivera

Klinika detí a dorastu

Jesseniova LF UK a UNM

Kollárova 2

036 59 Martin, SR

e-mail: GonzaloAlonsoRamos@gmail.com