Úskalia diagnostiky meningitídy u novorodencov

Súhrn

Meningitída je v novorodeneckom veku relatívne častá a okrem akútnych komplikácií môže negatívne ovplyvniť ďalší vývin dieťaťa. Na zlepšenie prognózy a zníženie mortality i morbidity je nevyhnutná včasná diagnostika a adekvátna liečba. Stanovenie diagnózy je komplikované vzhľadom na nešpecifickú klinickú manifestáciu, nejednoznačnú interpretáciu zápalových parametrov, ako aj nálezov v likvore. Napriek tomu, že vyšetrenie likvoru je štandardom v diagnostike meningitídy, lumbálna punkcia často nie je vykonaná načas a interpretáciu výsledkov v likvore môžu ovplyvňovať rôzne činitele, napríklad gestačný vek dieťaťa, predchádzajúca antibiotická liečba, či arteficiálna prímes krvi v likvore. Ukazuje sa, že pozícia dieťaťa v sede pri lumbálnej punkcii zvyšuje úspešnosť výkonu a komfort dieťaťa a znižuje potrebu podania analgetík pred výkonom. V diagnostike meningitídy môže byť nápomocné aj ultrazvukové vyšetrenie mozgu. Kombinácia klinických prejavov, rizikových faktorov a výsledkov laboratórnych vyšetrení umožní vyčleniť skupinu vysokorizikových novorodencov s podozrením na meningítídu, u ktorých má byť lumbálna punkcia realizovaná. Diagnózu bakteriálnej meningitídy podporí zvýšená koncentrácia CRP a prokalcitonínu v likvore.

Klíčová slova:

ultrazvuk – novorodenec – meningitida – likvor – lumbálna punkcia

ÚVOD

Novorodenci sú v porovnaní s ostatnými vekovými kategóriami najviac náchylní na infekcie a výskyt sepsy a meningitídy je najvyšší počas prvého mesiaca života. Hlavným patomechanizmom vzniku novorodeneckej meningitídy je primárna bakteriémia so sekundárnym rozšírením do centrálneho nervového systému. Z tohto dôvodu sa zvyčajne meningitída prelína so sepsou. Výskyt meningitídy je v rozvinutých krajinách v porovnaní s rozvojovými krajinami nižší (0,3 vs. 0,8 – 6,1/1000 novorodencov), čo pravdepodobne súvisí s intrapartálnou antibiotickou profylaxiou, ktorá sa používa v rámci prevencie včasných infekcií zapríčinených streptokokmi skupiny B (GBS). Napriek tomu GBS stále predstavujú hlavnú príčinu včasnej sepsy aj meningitídy [4].

Meningitída u novorodencov môže spôsobiť množstvo závažných akútnych komplikácií a dlhodobých následkov (kŕče, stroky, intracerebrálne trombózy, krvácania, mozgové abscesy, narušený psychomotorický vývin) [4]. Včasná diagnostika meningitídy je preto nevyhnutná pre správnu liečbu, a tým zníženie mortality a možných komplikácií.

Zlatým štandardom diagnostiky meningitídy je detekcia mikroorganizmu v mozgovomiechovom moku. Mnohokrát sa však mikroorganizmus nepodarí izolovať. Ďalším problémom u novorodencov býva správna interpretácia biochemického vyšetrenia likvoru, najmä u predčasne narodených detí. Problém predstavuje aj samotná realizácia lumbálnej punkcie. Indikácie na lumbálnu punkciu sa podľa viacerých štúdií líšia a lekári sú pri jej indikovaní často opatrní vzhľadom na možné komplikácie a nedostatočné praktické skúsenosti [2, 4].

Z uvedených dôvodov je diagnostika meningitídy náročná. Práve preto je predmetom mnohých výskumov pátranie po kritériách, ktoré by vyčlenili skupinu vysokorizikových novorodencov s podozrením na meningitídu, u ktorých by mala byť lumbálna punkcia realizovaná.

KEDY MYSLIEŤ NA DIAGNÓZU MENINGITÍDY

Klinické symptómy

Stanovenie diagnózy meningitídy predstavuje veľkú výzvu, pretože úvodné klinické príznaky sú často nešpecifické a sú rovnaké ako príznaky sepsy. Podozrenie na meningitídu je vyššie v prípade objavenia kŕčov, nadmernej dráždivosti, termolability, napätej fontanely, poruchy vedomia, hypotónie a tremoru. Príznaky meningitídy sa môžu odlišovať aj vzhľadom na pôrodnú hmotnosť. U novorodencov s pôrodnou hmotnosťou do 2500 g sú klinické príznaky meningitídy nešpecifické a ide najmä o apnoe, žltačku a distenziu brucha s poruchou tolerancie enterálnej výživy. Nadmerná dráždivosť, kŕče a napätá fontanela sa predominantne vyskytujú u novorodencov s vyššou pôrodnou hmotnosťou (nad 2500 g) [4].

Vyšetrenie krvi

Doposiaľ neexistujú žiadne krvné testy, ktorými by bolo možné odlíšiť meningitídu od sepsy. Laboratórne vyšetrenie krvi však môže byť nápomocné pri zvažovaní indikácie na lumbálnu punkciu. Problémom je aj samotná diagnostika sepsy, pretože laboratórne vyšetrenie krvi je najmä v prvých dňoch života nešpecifické.

Jedným z najčastejšie používaných markerov včasnej sepsy je C-reaktívny proteín (CRP). Neprechádza cez placentu a jeho koncentrácia v krvi nie je ovplyvnená ani gestačným vekom. Je produkovaný hepatocytmi a jeho tvorbu stimulujú cytokíny (dôležitými stimulačnými cytokínmi sú najmä IL-6, IL-1 a TNF-α). Koncentrácia CRP sa začína zvyšovať 4 – 6 hodín od začatia infekcie a najvyššie hodnoty dosahuje po 24 – 48 hodinách. S ustupujúcim zápalom jeho hodnoty klesajú. Z dôvodu oneskoreného vzostupu sérovej koncentrácie CRP je jeho využitie v diagnostike včasnej sepsy obmedzené. Hodnoty CRP môžu byť ovplyvnené aj neinfekčnými príčinami ako mekóniová aspirácia, syndróm dychovej tiesne, perinatálna asfyxia a intraventrikulárne krvácanie, čo znižuje jeho špecificitu [2, 8].

Prokalcitonín ako reaktant akútnej fázy zápalu bol v posledných rokoch predmetom mnohých výskumov. Najväčším stimulom pre tvorbu prokalcitonínu je bakteriálny endotoxín (lipopolysacharid). Práve preto vírusové infekcie, lokálne infekcie a neinfekčné príčiny nevedú k zvýšenej produkcii prokalcitonínu v porovnaní s CRP. Z toho dôvodu sa prokalcitonín môže používať najmä pri odlíšení bakteriálnych a nebakteriálnych ochorení. Výhodou vyšetrovania prokalcitonínu v porovnaní s CRP je aj jeho skorý vzostup od začatia infekcie (do 4 hodín) a jeho rýchly pokles v rámci odpovede na adekvátnu liečbu [8].

Interpretácia hodnôt prokalcitonínu je však v prvých dňoch života náročná, literatúra doposiaľ nedisponuje jednoznačnými referenčnými hodnotami prokalcitonínu u novorodencov. Výsledky viacerých štúdií sa odlišujú. Mnohé práce sa zhodujú v tom, že u zdravých donosených novorodencov koncentrácia prokalcitonínu po narodení fyziologicky stúpa a najvyššie hodnoty dosahuje v 24 – 48 hodinách veku (maximálne hodnoty sa podľa rôznych autorov líšia, za najvyššiu fyziologickú hodnotu bola doposiaľ považovaná hodnota 20 μg/l). Následne koncentrácia klesá a normálne hodnoty (pod 0,5 μg/l) dosahuje do 72 hodín po narodení. Dynamika koncentrácie prokalcitonínu je odlišná u predčasne narodených novorodencov. Zistilo sa, že u detí s nižším gestačným vekom je vzostup koncentrácie prokalcitonínu pomalší, vyšší a s oneskoreným poklesom. Sledovaním dynamiky koncentrácie prokalcitonínu je však možné dosiahnuť výrazné skrátenie trvania antibiotickej liečby [21, 22].

Na základe doteraz známych údajov je možné konštatovať, že prokalcitonín by sa mohol využívať ako indikátor infekcie, najmä pri diagnostike sepsy vo včasnom novorodeneckom období a monitorovanie jeho koncentrácie sa zdá byť dôležitejšie v porovnaní s CRP. Doposiaľ však neboli realizované štúdie, ktoré by porovnávali koncentráciu prokalcitonínu u septických novorodencov bez meningitídy a s potvrdenou meningitídou [4, 8].

V súčasnosti sa do popredia v diagnostike neonatálnej sepsy dostáva vyšetrovanie interleukínu-6 (IL-6). Ide o multifunkčný cytokín, ktorý sa podieľa na imunitnej odpovedi, reakcii akútnej fázy zápalu a hemopoéze. V rámci odpovede na infekciu IL-6 stimuluje produkciu IgM, IgG a IgA ako aj proliferáciu pomocných T-lymfocytov. Po vystavení bakteriálnym endotoxínom sa koncentrácia IL-6 zvyšuje skôr ako koncentrácia CRP. Pozitivita IL-6 v pupočníkovej krvi má pre včasnú sepsu senzitivitu až 87 – 100 %. Sérová koncentrácia IL-6 po začatí ATB liečby rýchlo klesá na normálne hodnoty. Vďaka vysokej senzitivite a negatívnej prediktívnej hodnote predstavuje IL-6 vhodný marker na diagnostiku novorodeneckej sepsy v kombinácii s vyšetrením CRP. Za hodnoty IL-6 svedčiace pre sepsu je možné považovať koncentráciu nad 80 ng/l v prvý deň života, nad 40 ng/l v 2. – 7. deň života a koncentráciu nad 30 ng/l po 7 dňoch [18].

Počet leukocytov v krvnom obraze nemá v diagnostike neonatálnej meningitídy veľký význam. Doposiaľ nebola stanovená hodnota leukocytov, ktorá by predstavovala jednoznačnú indikáciu na realizáciu lumbálnej punkcie [4].

V klinickej praxi je lumbálna punkcia často realizovaná len u novorodencov s pozitívnou hemokultúrou. Je však známe, že negatívna hemokultúra diagnózu meningitídy nevylučuje (15 – 38 % novorodencov s potvrdenou meningitídou má negatívnu hemokultúru). Z toho dôvodu býva meningitída u novorodencov často poddiagnostikovaná [4, 13].

Sonografické vyšetrenie mozgu

Mimoriadny prínos v diagnostike meningitídy má sonografické vyšetrenie mozgu (USG). Výhodou vyšetrenia je možnosť jeho realizácie pri lôžku pacienta a nulová radiačná záťaž. USG mozgu umožňuje s vysokou presnosťou hodnotiť počiatočné známky ako aj komplikácie bakteriálnej meningitídy.

Známky meningitídy na USG vyplývajú z patogenézy ochorenia. Patofyziologicky bakteriémia vedie k rozšíreniu infekcie cez choroidálne plexy do mozgovomiechového moku a následne k ventrikulitíde. Ventrikulitídu je možné sonograficky identifikovať na základe zhrubnutia, nepravidelnosti a zvýšenej echogenity ependýmu (obr. 1). V USG obraze sa javí ako hyperechogénna kontúra komôr. Môže byť viditeľný aj echogénnejší nehomogénny patologický obsah v komore (obr. 2, 3). Hyperechogénne môžu byť taktiež periventrikulárne oblasti v dôsledku subependymálnej infiltrácie zápalovými bunkami. Zápal choroidálnych plexov je možné na USG vidieť na základe zvýšenej echogenity a nepravidelnosti. V klinickej praxi predstavujú ventrikulitída a zápal plexus choroideus nepriaznivý prognostický znak a sú spojené s vysokým rizikom opakovaných zápalov, pretože môžu slúžiť ako rezervoáre infekcie a obsahovať baktérie, aj keď likvor odobratý lumbálnou punkciou je už negatívny. Z tohto dôvodu sa odporúča, aby táto skupina pacientov bola dlhodobo sledovaná pre zvýšené riziko reinfekcie a rozvoj komplikácií [15].

Infekcia sa môže rozšíriť až na pia mater a arachnoideu vrátane ciev prechádzajúcich cez subarachnoidálny priestor. Zápalová odpoveď zahŕňa prienik fagocytových buniek a prozápalových cytokínov (IL-1, IL-6 a TNF-α) pre zvýšenú permeabilitu membrány a cievnej steny a následnú tvorbu a akumuláciu zápalového exsudátu medzi sulkami. V dôsledku toho je možné sonograficky vidieť hyperechogénne sulci už vo včasných fázach novorodeneckej meningitídy (obr. 4). Ide však o veľmi subjektívny nález a správne zhodnotenie závisí od skúseností vyšetrujúceho lekára [15].

V akútnej fáze môže ventrikulitída viesť k ventrikulomegálii v dôsledku zvýšenej tvorby a zníženej resorpcie likvoru (obr. 5). Druhou príčinou ventrikulomegálie v súvislosti s meningitídou môže byť tvorba sept a intraventrikulárnych cýst po 5 – 7 dňoch v rámci organizácie zápalu, čo môže spôsobiť obštrukciu odtoku likvoru a viesť k rozvoju obštrukčného hydrocefalu [15].

Šírku komôr je sonograficky možné odmerať veľmi jednoducho. V súčasnosti sa odporúča meranie šírky komôr v troch rozmeroch (obr. 2, 3). Najstaršie používané je hodnotenie Levenovho ventrikulárneho indexu (ventricular index, VI; v mm), ktorý predstavuje vzdialenosť od laterálnej steny bočnej komory po falx cerebri v koronárnom reze na úrovni tretej komory. V rovnakom zobrazení sa meria aj šírka predných rohov bočných komôr (anterior horn width, AHW; v mm). Tretím najčastejšie používaným rozmerom je hodnotenie talamo- okcipitálnej vzdialenosti (thalamo-occipital distance, TOD; v mm), ktorá sa meria od zadného okraja talamu po zadnú hranicu okcipitálneho rohu bočnej komory v pozdĺžnom reze [10].

Už v roku 1981 Levene publikoval prvé referenčné hodnoty šírky komôr na základe hodnotenia ventrikulárneho indexu. Odvtedy bolo realizovaných niekoľko štúdií, ktoré sa zaoberali stanovením referenčných hodnôt pre šírku bočných komôr aj v iných rozmeroch (najmä AHW a TOD) [11].

Nové práce ukazujú, že hodnoty VI sú o niečo vyššie v porovnaní s tými, ktoré publikoval Levene et al. Príčinou je pravdepodobne nižšia rozlišovania schopnosť USG pred 40 rokmi. Väčšina prác sa však zhoduje v značnom zvyšovaní VI v súvislosti s narastajúcim gestačným vekom a hmotnosťou (v rozmedzí 8 – 18 mm). Tento vzostup je pravdepodobne spôsobený postupným nárastom pomeru hrúbky mozgového tkaniva k šírke komôr. Hoci sa výsledky niektorých štúdií líšia, väčšina prác sa zhoduje, že šírka AHW je s meniacim sa gestačným vekom takmer konštantná. Podľa viacerých štúdií by hodnota AHW nemala presiahnuť 3 mm [11, 16].

Literárne údaje týkajúce sa veľkosti okcipitálnych rohov sa odlišujú. S rastúcim gestačným vekom bol pozorovaný mierny nárast vzdialenosti TOD. Maximálna šírka TOD varíruje od 6 do 24,7 mm. Za jednoznačne patologickú hodnotu TOD sa odporúča považovať hodnotu nad 24 mm [6, 11].

Viaceré štúdie sa zaoberali aj možným vplyvom pohlavia, strany mozgovej hemisféry a typu pôrodu na šírku mozgových komôr. Pozorované však boli len minimálne rozdiely, ktoré v klinickej praxi nie sú relevantné [11].

V prípade zápalového postihnutia mozgového parenchýmu sa môžu uvedené zmeny prejaviť na USG zníženou alebo zvýšenou echogenitou v závislosti od typu postihnutia (difúzna encefalitída, fokálny zápal, krvácanie, ischémia, trombóza, tvorba abscesu, ...). Na upresnenie diagnostiky komplikácií meningitídy je potrebné doplnenie vyšetrenia mozgu magnetickou rezonanciou [15].

KEDY REALIZOVAŤ LUMBÁLNU PUNKCIU

Lumbálná punkcia (LP) býva v klinickej praxi často odložená. Najčastejšími dôvodmi je pomerne nízke riziko meningitídy v prvých 72 hodinách života, obava z možných rizík výkonu a kardiopulmonálna instabilita najmä u predčasne narodených detí [13]. Na druhej strane má včasná realizácia LP veľký význam pre správnu liečbu meningitídy a zlepšenie prognózy pacienta. Oneskorenie stanovenia diagnózy meningitídy alebo jej nediagnostikovanie sa spája s nesprávnym výberom antibiotík, nedostatočnou dávkou potrebnou na penetráciu do centrálneho nervového systému alebo nedostatočnou dĺžkou antibiotickej liečby, čo býva spojené so zvýšenou mortalitou a neurologickými následkami.

Pozitivita kultivácie likvoru u asymptomatických novorodencov, u ktorých bola LP realizovaná v prvých dňoch života z dôvodu prítomnosti perinatálnych rizikových faktorov pre infekciu, je extrémne nízka. Podobne incidencia meningitídy je nízka aj u nezrelých novorodencov s RDS. V súčasnosti sa v prípadoch včasnej sepsy, ktorej najčastejším vyvolávateľom je GBS alebo Escherichia coli, odporúča realizovať LP u novorodencov s pozitívnou hemokultúrou, u novorodencov s klinickými alebo laboratórnymi známkami sepsy a u novorodencov, u ktorých sa klinický stav nezlepšuje napriek začatej antibiotickej liečbe [1, 13].

V porovnaní so včasnou sepsou sa meningitída oveľa viac vyskytuje v prípade neskorej sepsy (t. j. po 72 hodinách po narodení) a častejšie býva symptomatická. Riziko meningitídy narastá so zvyšujúcim sa postnatálnym vekom v súvislosti s dlhodobou potrebou intenzívnej starostlivosti, s potrebou invazívnych vstupov, prípadne v súvislosti so zavedenými VP shuntami. Asi tretina pacientov z tejto skupiny má v prípade potvrdenej meningitídy negatívnu hemokultúru. Práve preto sa odporúča realizovať LP u každého novorodenca s neskorou sepsou (schéma 1) [1, 13].

Súčasné odporúčania pre diagnostiku meningitídy zahŕňajú zváženie lumbálnej punkcie u všetkých novorodencov s horúčkou nad 38 °C [1].

Opakovanie LP počas liečby meningitídy

Opakovanie LP počas liečby meningitídy je diskutabilné. Niektorí autori odporúčajú zopakovať vyšetrenie likvoru v prípade pozitívnej kultivácie po 24 – 48 hodinách od začatia antibiotickej liečby s cieľom monitorovať jej účinnosť. Ďalšie práce ukazujú, že opätovné vyšetrenie likvoru by malo byť zvážené, ak bol pri predchádzajúcom vyšetrení likvor kultivačne sterilný, ale klinický obraz a ďalšie laboratórne testy nejednoznačné. Americká pediatrická akadémia odporúča opakovať LP jedine v prípade, ak nedôjde k zlepšeniu klinického stavu po 24 – 72 hodinách od začatia antibiotickej liečby. Rutinné kontrolné vyšetrenie likvoru na konci liečby meningitídy sa neodporúča. Viacerými štúdiami bolo preukázané, že zastúpenie leukocytov, proteinorachia a glykorachia aj po vyliečení infekcie ešte nemusia byť normalizované, čo môže viesť k nesprávnemu vyhodnoteniu, predĺženiu antibiotickej liečby, opakovaným LP a predĺženiu hospitalizácie [13].

RIZIKÁ SPOJENÉ S LP

Obavy z možných komplikácií LP sú najčastejším dôvodom nerealizovania alebo odloženia tohto výkonu. S cieľom predísť komplikáciám je dôležité LP v prípade známych kontraindikácií odložiť. Podobne ako v prípade ostatných invazívnych výkonov je potrebné pred každou LP zvážiť, či benefity z jej realizácie prevyšujú možné riziká [1].

Experimentálne štúdie poukázali na možnú spojitosť medzi LP realizovanou počas bakteriémie a následným rozvojom meningitídy. Tento stav je vysvetľovaný iatrogénnym zanesením baktérií z krvi do subarachnoidálneho priestoru počas mikrotraumy lumbálnou ihlou. V klinických prácach sa teoretické obavy z vyvolania meningitídy nepotvrdili a odloženie LP z tohto dôvodu sa neodporúča. Hoci sú infekčné komplikácie zriedkavé, u predčasne narodených novorodencov boli popísané prípady vzniku epidurálneho abscesu a vertebrálnej osteomyelitídy v súvislosti s opakovanými LP. Práve preto sa tento výkon v teréne kožných infekcií neodporúča [1, 13].

Ďalšie riziko predstavujú krvácavé komplikácie, najmä u pacientov s koagulopatiou. Boli popísané prípady vzniku intramedulárneho a epidurálneho krvácania, hoci dáta sú u novorodencov limitované. Rizikom môže byť aj priame poranenie conus medullaris, hlavne u predčasne narodených novorodencov. Možnou komplikáciou je aj transtentoriálna a transforaminálna herniácia po LP v dôsledku zvýšeného intrakraniálneho tlaku. Tieto komplikácie sú však u novorodencov raritné vďaka zvýšenej poddajnosti lebky a otvorenej fontanele. LP môže byť spojená aj s neskorším vznikom spinálnych epidermoidných tumorov ako následku iatrogénnej implantácie epidermálnych fragmentov do spinálneho kanála. Prevenciou tejto komplikácie môže byť použitie tenkej ihly s mandrénom. U väčšiny novorodencov nastáva po LP aj únik likvoru do epidurálneho priestoru. V prípade rozsiahlej kolekcie môže dôjsť aj k obliterácii subarachnoidálneho priestoru, vo väčšine prípadov dochádza k spontánnej resorpcii bez ďalších následkov [1, 13].

Komplikáciou môže byť aj hypoxémia a zhoršenie klinického stavu počas výkonu, najmä u predčasne narodených novorodencov s RDS. Pokles saturácie zvyčajne vzniká v dôsledku nesprávnej polohy hlavy počas LP pri flekčnej polohe novorodenca v ľahu. Niektorí autori v súvislosti s touto komplikáciou odporúčajú preoxygenáciu, ale vo všeobecnosti sa tento postup neodporúča vzhľadom na nežiaduce účinky hyperoxémie u novorodencov. Bolo však preukázané, že novorodenci sú počas LP vitálne stabilnejší v polohe v sede [13, 14].

Vo všeobecnosti je LP považovaná za bezpečný výkon a jej bezpečnosť bola preukázaná aj u novorodencov s nízkym gestačným vekom alebo pôrodnou hmotnosťou [5].

KONTRAINDIKÁCIE LP

LP je možné realizovať len u klinicky stabilných novorodencov. V prípade nestabilného stavu by mala byť odložená, avšak oneskorenie LP nesmie ovplyvniť včasné začatie liečby. Odloženie LP je odporúčané aj v prípade kožných infekcií v blízkosti miesta vpichu s cieľom minimalizovať zanesenie infekcie do kosti, prípadne spinálneho kanála [13].

Ďalšiu kontraindikáciu LP pre riziko krvácavých komplikácií predstavujú koagulopatie [13]. LP je možné vykonať v prípade, ak INR nepresahuje hodnotu 1,4 – 1,5. Za rizikový faktor je do určitej miery považovaná aj trombocytopénia, avšak v súčasnosti literatúra nedisponuje jednoznačnou hodnotou dolnej hranice počtu trombocytov, ktorá musí byť dosiahnutá na bezpečnú realizáciu LP. Viaceré odporúčania sa zhodujú, že v prípade závažnej trombocytopénie by malo byť zvážené podanie trombocytárneho koncentrátu s cieľom dosiahnuť počet trombocytov nad 50 × 10⁹/l. Pokiaľ však trombocytopénia nie je závažná (pod 50 × 10⁹/l), realizácia LP je bezpečná a odloženie výkonu v tomto prípade nie je opodstatnené [1].

LP nesmie byť realizovaná ani v prípade intrakraniálnej hypertenzie [13].

MOŽNOSTI REALIZÁCIE LP

Doposiaľ sa LP u novorodencov podľa medzinárodných štandardov odporúčalo realizovať najmä vo flekčnej polohe novorodenca v ľahu na boku (lateral decubitus position) (obr. 6). Táto poloha sa však vzhľadom na anatomické a fyziologické vlastnosti novorodencov spája s určitými negatívami. Novorodenci sa v tejto polohe necítia komfortne a je pomerne náročné ich v tejto pozícii udržať. Na ich udržanie je nutné vyvinúť väčší tlak, čo ešte viac zvyšuje pocit diskomfortu. Nadmerná flexia a nesprávna poloha hlavy môže viesť k nestabilite a zhoršeniu vitálnych funkcií a okrem toho stres dieťaťa má negatívny vplyv na dlhodobú prognózu. Častokrát je nutné pre správne udržanie pozície použiť sedáciu, čo môže viesť k útlmu dýchania novorodenca a ďalšiemu zhoršeniu stavu [14].

Viaceré štúdie sa zaoberali hľadaním iných pozícií na realizáciu LP najmä u predčasne narodených novorodencov vyžadujúcich ventilačnú podporu. Ukázalo sa, že najväčší komfort pre dieťa predstavuje poloha v sede (prone position) (obr. 7). Dokonca bolo zistené, že táto poloha podporuje hlboký spánok u predčasne narodených novorodencov a má pozitívny vplyv na bolesť a zníženie stresu. Novorodenci sú v takejto pozícii pokojnejší, menej predráždení, vitálne stabilní a je jednoduchšie ich udržať. Vďaka tomu nie je nutné používať sedatíva, čím sa predíde možným nežiaducim účinkom. Ďalšou výhodou je, že lumbálna punkcia u novorodenca v sede nemusí byť realizovaná nalačno. V tejto polohe bola preukázaná aj vyššia úspešnosť lumbálnej punkcie [5, 14].

ANALGÉZA POČAS LP

Výskumy v neonatológii v posledných desaťročiach ukázali, že novorodenci pociťujú bolestivé stimuly s vyššou intenzitou v porovnaní so staršími deťmi alebo dospelými. Opakované bolestivé stimuly v ranom veku majú vplyv na neskoršie správanie a emocionálne prežívanie. Napriek tomu sa na použitie analgézy pri bolestivých výkonoch u novorodencov často zabúda. LP je vo všeobecnosti považovaná za bolestivý výkon. Podľa odporúčania Americkej pediatrickej akadémie (AAP) by sa mala bolesť monitorovať pri každej LP s cieľom minimalizovať distres novorodenca. Dokonca bolo preukázané, že dostatočná analgéza zvyšuje úspešnosť LP [3, 12].

V klinickej praxi je za určitý spôsob analgézy u novorodencov počas bolestivých výkonov považované perorálne podávanie sacharózy, pretože minimalizuje plač a zlepšuje skóring bolesti. Napriek tomuto pozorovaniu niektoré práce ukazujú, že sacharóza nemá dostatočný vplyv na nociceptívne dráhy a preto nemá adekvátny analgetický účinok, pokiaľ nie je kombinovaná s inými druhmi analgézy [3].

AAP odporúča u detí podstupujúcich LP vrátane novorodencov používať lokálnu anestézu. Jej použitie v klinickej praxi je však obmedzené z niekoľkých dôvodov. Jedným z nich sú obavy z absorpcie lokálneho anestetika do systémovej cirkulácie, čo by mohlo viesť k toxickým nežiaducim účinkom. Druhým dôvodom je obava z bolesti spôsobenej ihlou pri aplikácii lokálneho anestetika a ďalším dôvodom je strach z možnej deformity kože v dôsledku aplikácie lokálneho anestetika do podkožia a tým zamaskovania správneho miesta pre lumbálnu punkciu. Obavy zo zvýšenej náročnosti lumbálnej punkcie po aplikácii lokálneho anestetika sa však nepreukázali a za bezpečné je možné považovať lokálnu infiltráciu miesta LP 1% lidokainom v dávke do 4,5 mg/kg [12].

Ďalšou možnosťou je lokálna aplikácia lidokain-prilokain krému. Štúdia preukázala, že deti po lokálnej aplikácii tohto krému mali nižší vzostup akcie srdca ako markera bolesti počas zavádzania lumbálnej ihly [12]. Iné možnosti analgézy počas LP zahŕňajú použitie intravenóznej analgosedácie. Práca publikovaná v roku 2016 poukázala na bezpečnosť a efektivitu intravenózneho podania jednej dávky fentanylu pred LP [9].

V súčasnosti sa dostáva do popredia používanie intranazálnych opioidov. Ide o veľmi účinný a neinvazívny spôsob analgézy, ktorý znižuje potrebu ďalších bolestivých procedúr, medzi ktoré patrí aj zaistenie intravenózneho vstupu. Ukazuje sa, že podanie fentanylu intranazálne môže predstavovať alternatívnu farmakoterapiu procedurálnej bolesti najmä u predčasne narodených novorodencov bez zaisteného intravenózneho vstupu. Najčastejšie používaná dávka pre jednorazové podanie je 1,5 μg/kg fentanylu intranazálne [7, 17].

VYŠETRENIE LIKVORU

Mikrobiologické vyšetrenie likvoru predstavuje zlatý štandard diagnostiky meningitídy. Často však býva oneskorené, s nízkou senzitivitou a špecificitou. Dôvodom môže byť kontaminácia alebo nezachytenie pôvodcu z dôvodu podania antibiotík pred lumbálnou punkciou, prípadne v dôsledku peripartálnej antibiotickej profylaxie. V porovnaní s kultivačným vyšetrením sa zdá byť účinnejšie stanovenie patogénov metódou PCR (polymerase chain reaction). Toto vyšetrenie umožňuje stanoviť patogén s vyššou úspešnosťou aj po začatí antibiotickej liečby alebo v prípade negatívnej kultivácie. Zároveň umožňuje aj diagnostiku vírusovej etiológie meningitíd (multiplex PCR). PCR detekcia je však finančne náročná a ťažšie dostupná. Jej nevýhodou oproti kultivačnému vyšetreniu je nemožnosť testovania citlivosti na antibiotiká. Pre identifikáciu patogéna je možné použiť aj mikroskopické vyšetrenie likvoru [19, 20].

Problémom býva aj správna interpretácia biochemického vyšetrenia likvoru najmä u predčasne narodených detí. Za patomechanizmus je často považovaná fyziologicky vyššia permeabilita hematoencefalickej bariéry, čo vedie k vyššiemu zastúpeniu bielkovín [2].. Experimentálne práce ale ukazujú, že tesné spojenia v hematoencefalickej bariére sú dobre vyvinuté aj u predčasne narodených detí a proteíny sa z krvi do likvoru dostávajú aktívnym transportom transcelulárne. Za normálne hodnoty je možné považovať koncentráciu bielkovín v likvore < 1,5 g/l u predčasne narodených a < 1,0 g/l u donosených novorodencov. V literatúre sa uvádza, že proteinorachia môže byť významne ovplyvnená aj prítomnosťou malého množstva krvi a bilirubínu v likvore. Odhaduje sa, že už množstvo 1 erytrocytu/ml v likvore spôsobí eleváciu proteinorachie o 0,019 g/l [23].

Podľa niektorých autorov majú predčasne narodení novorodenci v likvore aj vyššie zastúpenie glukózy. V iných prácach tento rozdiel nebol pozorovaný a za normálnu koncentráciu glukózy sa považujú hodnoty v rozmedzí 1,7 – 2,0 mmol/l. Je však známe, že glykorachia nie je stabilným parametrom a koncentrácia glukózy v likvore môže byť ovplyvnená glykémiou [2, 20, 23].

Významné rozdiely vo vzťahu ku gestačnému veku neboli zistené ani v celkovom počte leukocytov v likvore. Výsledky veľkej štúdie zahŕňajúcej až 9111 novorodencov, ktoré boli publikované v roku 2018 považujú za hodnotu svedčiacu pre bakteriálnu meningitídu 21 leukocytov/μl so 79% senzitivitou a 81% špecificitou. Pozorovaný bol len zvýšený počet neutrofilov u predčasne narodených detí v porovnaní s donosenými [23].

Viaceré práce sa zaoberali aj rozdielom hodnôt jednotlivých parametrov v závislosti od podania antibiotík pred lumbálnou punkciou. Autori jednej štúdie zistili, že proteinorachia bola významne vyššia u novorodencov, u ktorých boli antibiotiká podané pred realizáciou lumbálnej punkcie, pričom zastúpenie leukocytov a glukózy bolo v obidvoch skupinách rovnaké. Iná práca tento výsledok nepotvrdila [23].

U novorodencov s pozitívnou kultiváciou likvoru na GBS bola zistená vyššia koncentrácia leukocytov, proteínov a nižšia koncentrácia glukózy v porovnaní s novorodencami bez meningitídy [13].

Samotné parametre biochemického vyšetrenia likvoru nie sú dostatočne spoľahlivé na vylúčenie meningitídy [23]. Predmetom mnohých výskumov je hľadanie markera, ktorý by vedel spresniť včasnú diagnostiku neonatálnej meningitídy.

Veľa štúdií u detí a dospelých ukázalo, že na diagnostiku bakteriálnej meningitídy je prospešné stanovenie koncentrácie CRP v likvore. Podľa výsledkov viacerých štúdií má toto vyšetrenie pomerne vysokú senzitivitu aj špecificitu a umožňuje odlíšiť aj vírusovú a bakteriálnu infekciu. Koncentrácia CRP v likvore sa mení a zvyčajne je nižšia ako koncentrácia CRP v plazme. Závisí od množstva CRP, ktoré sa dostane do likvoru ultrafiltráciou krvi cez hematoencefalickú bariéru a od množstva, ktoré je vyprodukované zapálenými meningami. Dominantný patomechanizmus pravdepodobne predstavuje únik cez hematoencefalickú bariéru. Prospektívna štúdia z roku 2017 ukázala, že stanovenie koncentrácie CRP v likvore je možné využiť ako rýchlu a jednoduchú metódu aj pri diagnostike meningitídy u novorodencov. Autori danej práce si na potvrdenie bakteriálnej meningitídy zvolili hodnotu CRP v likvore 3,8 mg/l so senzitivitou 96 % a negatívnou prediktívnou hodnotou 91 %. Z uvedeného vyplýva, že vyšetrenie CRP v likvore má vysokú diagnostickú účinnosť a môže sa využiť ako súčasť diagnostiky novorodeneckej meningitídy, ak sú iné testy nejednoznačné [2].

Iné práce sa zaoberali stanovovaním koncentrácie prokalcitonínu v likvore. Už v roku 2001 boli zistené vyššie koncentrácie prokalcitonínu v mozgovomiechovom moku u detí s meningitídou. Reshi et al. v 2017 pozorovali významný rozdiel v koncentráciách prokalcitonínu v likvore u novorodencov bez meningitídy v porovnaní s novorodencami s potvrdenou bakteriálnou meningitídou. Práca publikovaná v roku 2020 ukazuje, že hodnota koncentrácie prokalcitonínu v likvore nad 0,2 μg/l je lepším markerom na diagnostiku meningitídy ako stanovenie sérovej koncentrácie prokalcitonínu. Vysvetlením môže byť aj samotná produkcia prokalcitonínu v CNS. Niektorí autori dokonca uvádzajú, že výška koncentrácie prokalcitonínu v likvore odráža závažnosť infekcie a môže sa teda použiť aj pri manažmente dĺžky antibiotickej liečby [20].

V súčasnosti je však možné konštatovať, že bez ohľadu na biochémiu a celularitu likvoru je pre jednoznačné vylúčenie meningitídy v klinickej praxi potrebné odoslať likvor na kultivačné vyšetrenie a vírusovú molekulárnu diagnostiku [23].

ZÁVER

Meningitída sa u novorodencov vyskytuje často a môže viesť k mnohým závažným akútnym komplikáciám a dlhodobým následkom. Zlatým štandardnom v diagnostike meningitídy je kultivačné vyšetrenie likvoru získaného LP. V klinickej praxi je však LP často odložená alebo nerealizovaná pre obavy z komplikácií alebo pre nedostatočné skúsenosti lekárov. Napriek možným rizikám je LP považovaná za bezpečnú metódu a nie je spojená so zvýšením mortality. V súčasnosti je odporúčané realizovať LP u všetkých novorodencov s pozitívnou hemokultúrou, u novorodencov s klinickými alebo laboratórnymi známkami sepsy a u novorodencov, u ktorých sa klinický stav nezlepšuje napriek začatej antibiotickej liečbe, a to bez ohľadu na gestačný vek. Nevyhnutné je, aby bol novorodenec v čase LP klinicky stabilný. Odloženie LP nesmie ovplyvniť včasné začatie ATB liečby. Opakovanie LP počas liečby je indikované jedine v prípade, ak nedochádza k zlepšeniu klinického stavu po 24 – 72 hodinách od začatia terapie. Rutinné opakovanie LP na konci liečby sa neodporúča. Bolo preukázané, že realizovanie LP v polohe novorodenca v sede je bezpečnejšie, efektívnejšie a komfortnejšie najmä pre predčasne narodených novorodencov a novorodencov s nízkou pôrodnou hmotnosťou. Keďže LP predstavuje bolestivý výkon, je nutné poskytnúť novorodencovi adekvátnu analgézu.

Včasná diagnostika je predpokladom skorého začatia liečby nevyhnutnej na zlepšenie mortality a morbidity.

Konflikt záujmov: žiadny.

Došlo do redakcie: 21. 4. 2023

Adresa pre korešpondenciu:

MUDr. Katarína Maťašová jr.

Neonatologická klinika

Jesseniova LF UK a UNM

Kollárova 2

036 59 Martin, SR

e-mail: matasova.katka@gmail.com